口服緩釋劑

1、口服緩釋制劑系指用藥后能在較長時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物的制劑。緩釋制劑中的藥物按適當(dāng)?shù)乃俣染徛尫?，血藥濃度“峰谷”波?dòng)較小，可避免超過治療血藥濃度范圍的毒副作用，又能較長時(shí)間保持在有效濃度范圍之內(nèi)以維持療效。與普通制劑比較，緩釋制劑可延長治療作用持續(xù)時(shí)間，降低毒副作用，減少用藥次數(shù)，改善用藥的依從性。口服緩釋制劑的特點(diǎn)是通過延緩制劑中藥物的釋放，達(dá)到降低血藥濃度“峰谷”波動(dòng)，延長作用時(shí)間，減少服藥次數(shù)的目的。雖然口服緩釋制劑有其顯著的優(yōu)點(diǎn)，

2、但并不是所有的口服藥物都適合制成緩釋制劑。從治療學(xué)方面，毒性極大、治療窗很窄、血藥濃度與藥效沒有相關(guān)性的藥物不宜制成緩釋制劑。某些濃度依賴型抗生素，原則上不適宜制成緩釋制劑。從藥物理化性質(zhì)和生物藥劑學(xué)性質(zhì)方面，溶解度差、劑量很大、半衰期很短或很長、吸收不規(guī)則或吸收差、體內(nèi)吸收部位受限的藥物制成口服緩釋制劑應(yīng)特別慎重，必需充分考慮制成緩釋制劑后對(duì)釋放、吸收、蓄積效應(yīng)等的改變或影響，應(yīng)在立題前，充分調(diào)研有關(guān)的文獻(xiàn)資料或進(jìn)行必要的前期實(shí)驗(yàn)研究

3、以掌握相關(guān)的信息。例如，一些溶解度很差的藥物可采用固體分散等適當(dāng)方式改善其溶解度后制成緩釋制劑。在體內(nèi)特定部位（如小腸上端）吸收的藥物制成緩釋制劑，宜采用適當(dāng)方式延長制劑在該部位的滯留及釋放藥物的時(shí)間，以保證藥物吸收完全。因此，口服緩釋制劑的研發(fā)立題應(yīng)根據(jù)臨床治療的需要、藥物的理化性質(zhì)及生物藥劑學(xué)性質(zhì)等綜合考慮確定。確定立題后，應(yīng)結(jié)合處方前工作基礎(chǔ)，初步確定擬采用的制劑技術(shù)，并建立初步的釋放度檢查方法，進(jìn)行制劑處方工藝的篩選研究。緩釋制

4、劑釋藥的原理主要有控制溶出、擴(kuò)散、溶蝕，以及溶蝕與擴(kuò)散、溶出相結(jié)合等，也可利用滲透壓或離子交換機(jī)制。應(yīng)根據(jù)藥物本身的特點(diǎn)、輔料的可獲得性、放大生產(chǎn)的可行性等方面綜合考慮選擇適當(dāng)?shù)目刂扑幬镝尫欧椒?。體外釋放度是口服緩釋制劑處方工藝篩選的重要指標(biāo)。在其他基本技術(shù)指標(biāo)（如緩釋片的外觀、硬度，顆粒的可壓性、流動(dòng)性等）符合要求的前提下，通常主要以達(dá)到預(yù)期的體外釋放行為作為臨床前處方工藝篩選的目標(biāo)。需要注意的是，制劑的體外釋放行為與采用的釋放度測(cè)定

5、條件（方法、介質(zhì)、轉(zhuǎn)速等）有密切關(guān)系，在不同的釋放度測(cè)定條件下可能呈現(xiàn)不同的體外釋放行為。因此，緩釋制劑的處方工藝篩選、釋放度測(cè)定方法研究及釋放度目標(biāo)確定之間是相互依托的關(guān)系，研究工作初期建立的釋放度測(cè)定方法需要結(jié)合處方工藝研究中得到的信息進(jìn)行修訂完善。口服緩釋制劑臨床前的動(dòng)物藥動(dòng)學(xué)研究一般僅作為判斷其在體內(nèi)具有緩釋特征的參考，考察緩釋制劑是否存在突釋現(xiàn)象，以保證進(jìn)行臨床試驗(yàn)的安全性?？诜忈屩苿┑脑O(shè)計(jì)目標(biāo)是延緩制劑在體內(nèi)釋放藥物的速度

6、，以保持血藥濃度平穩(wěn)。因此，在完成臨床前研究工作，即處方工藝基本確定、建立臨床樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和進(jìn)行初步穩(wěn)定性考察后，須通過臨床試驗(yàn)證實(shí)制劑的緩釋特征是否符合設(shè)計(jì)要求。若體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果未達(dá)到設(shè)計(jì)目標(biāo)，應(yīng)結(jié)合體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果提供的信息對(duì)制劑的處方工藝等進(jìn)行修改完善，重新進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)。在臨床研究階段如選擇兩種或三種不同釋藥速度的處方同時(shí)進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)，比較其體內(nèi)血藥濃度－時(shí)間曲線，有利于選出具有適宜體內(nèi)釋放速度的處方，同時(shí)也有利于進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)性的研究

7、。可以用多種制劑技術(shù)制備口服緩釋制劑，目前常用的有膜包衣技術(shù)、骨架技術(shù)和滲透泵技術(shù)。（一）膜包衣技術(shù)膜包衣技術(shù)是常用的緩釋制劑制備技術(shù)之一，片劑、顆粒、小丸甚至藥物粉末均可包衣。膜包衣技術(shù)通過包衣膜控制藥物擴(kuò)散到胃腸液的速度，控制和調(diào)節(jié)制劑中藥物的釋放速度。藥物性質(zhì)、包衣材料的種類、衣膜的組成、包衣厚度和包衣工藝等是決定制劑緩釋效果的主要因素。緩釋用包衣材料一般為水不溶性高分子材料，目前比較常用的有滲透型丙烯酸樹脂和乙基纖維素等。除包衣

8、材料外，包衣液處方中一般還包括溶劑（分散介質(zhì)）、增塑劑、致孔劑、抗粘劑、著色劑、穩(wěn)定劑等其他輔料，應(yīng)根據(jù)包衣材料的特點(diǎn)進(jìn)行篩選，以獲得合適的滲透性和機(jī)械性能。（二）骨架技術(shù)骨架技術(shù)是指藥物和一種或多種惰性固體骨架材料通過壓制或融合技術(shù)等制成片狀、小粒或其他形式的制劑，常用的是骨架片。根據(jù)骨架材料的不同，一般分為親水凝膠骨架、生物溶蝕性骨架和不溶性骨架。其中，親水凝膠骨架和生物溶蝕性骨架同屬于溶蝕性骨架。親水凝膠骨架片的特點(diǎn)是骨架材料遇水

9、或胃腸液后膨脹，形成凝膠屏障而控制藥物的釋放，其機(jī)理包括控制藥物通過凝膠層的擴(kuò)散及凝膠的溶蝕。常用的骨架材料為不同規(guī)格的羥丙甲纖維素，其他如卡波姆、海藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等也有使用。生物溶蝕性骨架片的骨架材料為水不溶但可溶蝕的蠟質(zhì)材料、胃溶或腸溶性材料等，藥物釋放是由于骨架材料的逐漸溶蝕。常用的骨架材料有氫化植物油、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、胃溶或腸溶丙烯酸樹脂、腸溶性纖維素等。一般水溶性較大的藥物可以制成溶蝕性骨架片。不溶性骨

10、架片以水不溶性高分子材料為骨架，如乙基纖維素、滲透性丙烯酸樹脂等，胃腸液滲入骨架孔隙后，藥物溶解并通過骨架中存在的極細(xì)孔徑的通道，緩緩向外擴(kuò)散而釋放。在實(shí)際應(yīng)用中，可以聯(lián)合應(yīng)用多種不同溶解或溶蝕性質(zhì)的骨架材料達(dá)到緩釋目的。膜包衣技術(shù)與骨架技術(shù)也可以結(jié)合使用。（三）滲透泵技術(shù)滲透泵技術(shù)是利用滲透壓差為驅(qū)動(dòng)力并結(jié)合半透膜控制藥物釋放的技術(shù)。目前應(yīng)用較多的是滲透泵片。滲透泵片由藥物、滲透壓活性物質(zhì)和推動(dòng)劑等組成，并用半透膜材料進(jìn)行包衣，包衣膜

11、上有釋藥孔。常用的半透膜材料有醋酸纖維素類等。滲透壓活性物質(zhì)常用鹽類、糖類，如氯化鈉、蔗糖等。推動(dòng)劑常為可溶脹物質(zhì)，如聚氧乙烯、羥丙甲纖維素等。服用后，胃腸液通過半透膜進(jìn)入片內(nèi)，藥物溶解后，依靠片劑內(nèi)外的滲透壓差及推動(dòng)劑的作用，通過釋藥孔（激光打孔或微孔）均勻恒速地釋放。（四）其他技術(shù)除以上較為常見的口服緩釋制劑制備技術(shù)外，近年來還出現(xiàn)了基于胃內(nèi)滯留技術(shù)、生物粘附技術(shù)、離子交換技術(shù)等開發(fā)的緩釋制劑。在口服緩釋制劑具體品種的研究過程中，需