失巢凋亡與中醫(yī)藥抗腫瘤研究進展

1、期刊文獻失巢凋亡與中醫(yī)藥抗腫瘤研究進展?沈克平，劉威，胡兵（上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院腫瘤五科，200032)摘要摘要：失巢凋亡是細胞脫離胞外基質或與胞外基質不結合而發(fā)生的一種凋亡。失巢凋亡耐受是轉移細胞的基本特性，可使腫瘤細胞在脫離與基質粘附狀態(tài)時仍能存活。細胞失巢凋亡主要有死亡受體途徑及線粒體途徑。參與失巢凋亡的信號轉導通路主要有磷脂酰肌醇3激酶AKT（PI3kAKT）通路和絲裂原活化蛋白激酶（MPAK）通路。近期發(fā)現癌基因TrkB

2、、抑癌基因PTEN也參與失巢凋亡調控。目前研究發(fā)現部分中藥抗腫瘤的作用機制之一是抑制腫瘤細胞錨著不依賴性增殖，促進腫瘤細胞失巢凋亡。關鍵詞關鍵詞：失巢凋亡；腫瘤轉移；信號轉導；中醫(yī)藥基金資助：國家自然科學基金（30873258），上海市浦東新區(qū)中醫(yī)領軍型人才項目（PWZ200820104）AnoikisanticancereffectsofChineseherbsShenkepingLiuweiHubing5thDepartmentof

3、OncologyLonghuaHospitalShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicineAbstract:Anoikisisafmofapoptosisinducedbydetachmentofadherentcellsfromtheextracellularmatrixinappropriatecellmatrixinteractions.Resistancetoanoikisisah

4、allmarkofmetastaticcancercellswhichleadstocancercellsevadinganoikistherebysurviveafterdetachmentfromtheirprimarysitemetastasizingtodistantgans.Bothdeathreceptmediatedextrinsicpathwaymitochondrialmediatedintrinsicpathwayc

5、ontributetoanoikis.Phosphatidylinositol3kinase(PI3K)Aktsignalpathwaymitogenactivatedproteinkinase(MAPK)signalaremajregulatofanoikis.InadditiononcogeneTrkBtumsuppressgenePTENmayalsocontributetoanoikisregulation.Somestudie

6、ssuggestedsomeanticancerChineseherbscomponentsmayinhibitanchingindependentcancercellgrowthinducesanoikis.Keywds:AnoikismetastasissignaltransductionChineseherbProjectsupptedbytheNationalNaturalScienceFoundationofChina(308

7、73258)TCMLeadingTalentsProjectofShanghaiPudongNewArea(PWZ200820104)?通訊作者簡介：沈克平，男，主任醫(yī)師，碩士生導師，主要從事消化道腫瘤研究。地址：上海市宛平南路725號，龍華醫(yī)院腫瘤五科郵編200032電話：02158835753153Email：shen0313@期刊文獻2.失巢凋亡信號轉導失巢凋亡信號轉導腫瘤細胞失巢凋亡受磷脂酰肌醇3激酶AKT(phosphatid

8、ylinositol3kinases，PI3KAKT)、絲裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase，MAPK)信號轉導通路的調控。2.1PI3K／AKT信號通路PI3K是一個復雜的大家族，根據其結構可分為3類：I、Ⅱ、Ⅲ型，Ι型PI3K又分為IA和IB兩個亞型，PI3K上游受受體酪氨酸激酶和Ras蛋白等調控[12]，PI3K可將PI(4)P和PI(45)P磷酸化生成PI(34)P2和PI(345)P3

9、，并依賴它們向下游傳遞信號，PKB是PI3K通路下游主要信號轉導分子；PKB是一種絲蘇氨酸蛋白激酶，與PKA、PKC同源，由病毒癌基因vakt對應的原癌基因cakt編碼，亦稱Akt；激活的PKB能使促凋亡蛋白BAD和caspase9磷酸化而失活，有抗失巢凋亡作用[13]。胰島素和胰島素樣生長因子1（insulinlikegrowthfact1，IGF1）是AKt的主要激活劑，IGFs能夠保護血清饑餓鼠成纖維肝細胞和人乳腺癌細胞MDA43

10、6A免于失巢凋亡[14]。2.2MAPK信號通路絲裂原活化的蛋白激酶(MAPK)是一組可被多種信號激活的絲／蘇氨酸激酶，MAPK家族包括p38MAPK、ERK5、ERK以及JNK4個亞族，可參與細胞的多種生物活性，如調節(jié)基因轉錄、誘導細胞凋亡、調節(jié)細胞周期等。p38MAPK、JNK、ERK三條通路與腫瘤細胞凋亡關系密切。在腫瘤細胞中，活化的p38可增強cmyc表達、磷酸化p53、參與Fas／Fasl及線粒體途徑介導的凋亡[15]。JNK

11、信號轉導通路參與多種凋亡反應，研究表明JNK通路介導腫瘤細胞凋亡的機制是通過磷酸化Bcl2和BclxL，促進線粒體釋放細胞色素C，激活Caspase級聯(lián)反應，導致細胞凋亡[16]。ERK通路是目前研究的最為透徹的MAPK通路，其激酶可被依賴于高濃度鈣離子的Ras激活，而其靶基因就包括cmyc等，ERK誘導腫瘤細胞凋亡的機制還包括：下調Bc12、上調Bax，作用于Caspase家族等[17]。3.腫瘤相關基因與失巢凋亡腫瘤相關基因與失巢凋

12、亡抑癌基因PTEN是最近發(fā)現的一個具有雙重特異性磷酸酶活性的抑癌基因，其編碼蛋白可參與整合蛋白介導的信號轉導通路，表達增加可使PIP3脫磷酸失活，從而抑制PIP3AKT／PKB細胞生存信號途徑，也可依賴其磷酸酶活性抑制FAK的磷酸化使細胞凋亡。研究了多種腫瘤細胞如乳腺癌、膀胱癌等發(fā)現[1819]，PTEN表達下降或缺失可使細胞AKT／PKB磷酸化水平保持在較高水平且能改變癌細胞對化療藥物的敏感性，磷酸化的PKB能使促凋亡蛋白(BAD)和