失巢凋亡與中醫(yī)藥抗腫瘤研究進(jìn)展

1、期刊文獻(xiàn)失巢凋亡與中醫(yī)藥抗腫瘤研究進(jìn)展?沈克平，劉威，胡兵（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤五科，200032)摘要摘要：失巢凋亡是細(xì)胞脫離胞外基質(zhì)或與胞外基質(zhì)不結(jié)合而發(fā)生的一種凋亡。失巢凋亡耐受是轉(zhuǎn)移細(xì)胞的基本特性，可使腫瘤細(xì)胞在脫離與基質(zhì)粘附狀態(tài)時(shí)仍能存活。細(xì)胞失巢凋亡主要有死亡受體途徑及線粒體途徑。參與失巢凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要有磷脂酰肌醇3激酶AKT（PI3kAKT）通路和絲裂原活化蛋白激酶（MPAK）通路。近期發(fā)現(xiàn)癌基因TrkB

2、、抑癌基因PTEN也參與失巢凋亡調(diào)控。目前研究發(fā)現(xiàn)部分中藥抗腫瘤的作用機(jī)制之一是抑制腫瘤細(xì)胞錨著不依賴性增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞失巢凋亡。關(guān)鍵詞關(guān)鍵詞：失巢凋亡；腫瘤轉(zhuǎn)移；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；中醫(yī)藥基金資助：國家自然科學(xué)基金（30873258），上海市浦東新區(qū)中醫(yī)領(lǐng)軍型人才項(xiàng)目（PWZ200820104）AnoikisanticancereffectsofChineseherbsShenkepingLiuweiHubing5thDepartmentof

3、OncologyLonghuaHospitalShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicineAbstract:Anoikisisafmofapoptosisinducedbydetachmentofadherentcellsfromtheextracellularmatrixinappropriatecellmatrixinteractions.Resistancetoanoikisisah

4、allmarkofmetastaticcancercellswhichleadstocancercellsevadinganoikistherebysurviveafterdetachmentfromtheirprimarysitemetastasizingtodistantgans.Bothdeathreceptmediatedextrinsicpathwaymitochondrialmediatedintrinsicpathwayc

5、ontributetoanoikis.Phosphatidylinositol3kinase(PI3K)Aktsignalpathwaymitogenactivatedproteinkinase(MAPK)signalaremajregulatofanoikis.InadditiononcogeneTrkBtumsuppressgenePTENmayalsocontributetoanoikisregulation.Somestudie

6、ssuggestedsomeanticancerChineseherbscomponentsmayinhibitanchingindependentcancercellgrowthinducesanoikis.Keywds:AnoikismetastasissignaltransductionChineseherbProjectsupptedbytheNationalNaturalScienceFoundationofChina(308

7、73258)TCMLeadingTalentsProjectofShanghaiPudongNewArea(PWZ200820104)?通訊作者簡介：沈克平，男，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事消化道腫瘤研究。地址：上海市宛平南路725號(hào)，龍華醫(yī)院腫瘤五科郵編200032電話：02158835753153Email：shen0313@期刊文獻(xiàn)2.失巢凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)失巢凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)腫瘤細(xì)胞失巢凋亡受磷脂酰肌醇3激酶AKT(phosphatid

8、ylinositol3kinases，PI3KAKT)、絲裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase，MAPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控。2.1PI3K／AKT信號(hào)通路PI3K是一個(gè)復(fù)雜的大家族，根據(jù)其結(jié)構(gòu)可分為3類：I、Ⅱ、Ⅲ型，Ι型PI3K又分為IA和IB兩個(gè)亞型，PI3K上游受受體酪氨酸激酶和Ras蛋白等調(diào)控[12]，PI3K可將PI(4)P和PI(45)P磷酸化生成PI(34)P2和PI(345)P3

9、，并依賴它們向下游傳遞信號(hào)，PKB是PI3K通路下游主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子；PKB是一種絲蘇氨酸蛋白激酶，與PKA、PKC同源，由病毒癌基因vakt對(duì)應(yīng)的原癌基因cakt編碼，亦稱Akt；激活的PKB能使促凋亡蛋白BAD和caspase9磷酸化而失活，有抗失巢凋亡作用[13]。胰島素和胰島素樣生長因子1（insulinlikegrowthfact1，IGF1）是AKt的主要激活劑，IGFs能夠保護(hù)血清饑餓鼠成纖維肝細(xì)胞和人乳腺癌細(xì)胞MDA43

10、6A免于失巢凋亡[14]。2.2MAPK信號(hào)通路絲裂原活化的蛋白激酶(MAPK)是一組可被多種信號(hào)激活的絲／蘇氨酸激酶，MAPK家族包括p38MAPK、ERK5、ERK以及JNK4個(gè)亞族，可參與細(xì)胞的多種生物活性，如調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期等。p38MAPK、JNK、ERK三條通路與腫瘤細(xì)胞凋亡關(guān)系密切。在腫瘤細(xì)胞中，活化的p38可增強(qiáng)cmyc表達(dá)、磷酸化p53、參與Fas／Fasl及線粒體途徑介導(dǎo)的凋亡[15]。JNK

11、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與多種凋亡反應(yīng)，研究表明JNK通路介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制是通過磷酸化Bcl2和BclxL，促進(jìn)線粒體釋放細(xì)胞色素C，激活Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[16]。ERK通路是目前研究的最為透徹的MAPK通路，其激酶可被依賴于高濃度鈣離子的Ras激活，而其靶基因就包括cmyc等，ERK誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制還包括：下調(diào)Bc12、上調(diào)Bax，作用于Caspase家族等[17]。3.腫瘤相關(guān)基因與失巢凋亡腫瘤相關(guān)基因與失巢凋

12、亡抑癌基因PTEN是最近發(fā)現(xiàn)的一個(gè)具有雙重特異性磷酸酶活性的抑癌基因，其編碼蛋白可參與整合蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，表達(dá)增加可使PIP3脫磷酸失活，從而抑制PIP3AKT／PKB細(xì)胞生存信號(hào)途徑，也可依賴其磷酸酶活性抑制FAK的磷酸化使細(xì)胞凋亡。研究了多種腫瘤細(xì)胞如乳腺癌、膀胱癌等發(fā)現(xiàn)[1819]，PTEN表達(dá)下降或缺失可使細(xì)胞AKT／PKB磷酸化水平保持在較高水平且能改變癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，磷酸化的PKB能使促凋亡蛋白(BAD)和