二甲雙胍抗腫瘤機制研究進展

1、1,二甲雙胍抗腫瘤機制的研究進展,2,主要內(nèi)容,,,,,,,,,,,,,研究背景,抗腫瘤機制,研究的局限性與前景,二甲雙胍,一,二,三,3,1.1 背景介紹,二甲雙胍是臨床治療2型糖尿病的常用藥物之一。近年來，大量研究表明二甲雙胍除具有降糖作用外，還有抑制腫瘤細胞生長的作用，因而可以降低 2 型糖尿病患者惡性腫瘤的發(fā)生率和死亡率。這使得二甲雙胍成為抗腫瘤的研究熱點，但其具體機制卻未得到完全闡明。因此，根據(jù)最新研究成果，本綜述將對二甲雙

2、胍的抗腫瘤機制進行說明。,4,,,二、抗腫瘤機制,5,2.1 通過激活AMPK途徑抗腫瘤,腺苷活化蛋白激酶( adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK)是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶，在進化上高度保守，在能量缺乏時被激活，而在能量過度時被抑制。AMPK由三個亞基組成：催化亞基（α）和兩個調(diào)節(jié)亞基（β和γ）。AMPK α亞基上第172位蘇氨酸殘基磷酸化后形成的p-AMPK是

3、AMPK活化的形式。當細胞在代謝應激下，胞內(nèi)AMP的水平升高或者AMP/ATP的比例上升，AMP通過與γ亞基結合，促進α亞基上第172位蘇氨酸殘基的磷酸化并抑制其解磷酸化，激活α亞基從而激活AMPK。,,6,2.1 通過激活AMPK途徑抗腫瘤,,AMPK的蛋白質(zhì)結構,7,間接激活途徑：,2.1 通過激活AMPK途徑抗腫瘤,8,直接激活途徑：,2.1 通過激活AMPK途徑抗腫瘤,激活后的AMPK ，使其下游的靶蛋白m TOＲ 活性下降，下

4、游靶分子核糖體蛋白S6 激酶( P70S6K) 和真核細胞啟動子 4E 結合蛋白 1 ( 4E －BP1) 等的磷酸化水平，使 mRNA 翻譯受抑，使胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成下降，進而抑制腫瘤細胞多種細胞活動，抑制其生長。,9,眾所周知，細胞分裂分為如下4期，即G1期、S期、G2期、M期。二甲雙胍通過下調(diào)細胞周期蛋白D1（cyclin D1）、細胞周期蛋白依賴性激酶4（cyclin-dependent kinase 4, CDK4）和CDK6的

5、表達，以及降低視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白（retinoblastoma protein, Rb）磷酸化水平，導致腫瘤細胞阻滯于G0期/G1期，從而抑制腫瘤細胞的增殖。,2.2二甲雙胍促使細胞周期停滯,10,Tomic等人的研究表明，二甲雙胍誘導的抑制黑色素瘤細胞現(xiàn)象中，自噬起到了很大的作用。我們 猜想，二甲雙胍能夠誘導腫瘤細胞產(chǎn)生自噬效應，在這個過程中，腫瘤細胞代謝過程發(fā)生變化，壞死較少，并且對周圍釋放的炎性因子減少，導致了微環(huán)境VEGF

6、 等生長因子釋放的減少。從而充當抑癌因子的作用。,2.3二甲雙胍的自噬抗腫瘤機制,11,大量流行病學調(diào)查及實驗室數(shù)據(jù)提示胰島素抵抗、高胰島素血癥及細胞膜上胰島素受體異常都可能導致細胞生長異常，從而發(fā)生腫瘤。 IGFs 是有絲分裂原，與腫瘤的發(fā)生有很大關系。而高胰島素水平會改變 IGF-1軸加速已存在的癌癥病灶進展。 因此，二甲雙胍可以通過降血糖的作用下調(diào)胰島素和 IGF-1的量，從而作用于腫瘤細胞發(fā)揮抗腫瘤作

7、用。,2.4降低循環(huán)中胰島素和IGFs,12,Hadad等在實驗中發(fā)現(xiàn)二甲雙胍加入后僅 2 h，2 種乳腺癌細胞系均出現(xiàn)了 AMPK 和 ACC 磷酸化增多。因此認為， 二甲雙胍引起乳腺癌細胞生長抑制和細胞周期停在G1期的現(xiàn)象可能部分由于 ACC 磷酸化介導。 Bhalla 等在非糖尿病小鼠的肝癌模型研究中觀察到，二甲雙胍能降低小鼠模型中肝內(nèi)脂肪的合成，進一步論證了二甲雙胍在肝內(nèi)脂酸合成的多個環(huán)節(jié)中起重要作用， 如抑制 A

8、CC 活性（磷酸化ACC）、抑制脂肪酸合酶等。,2.5降低循環(huán)中胰島素和IGFs,13,腫瘤干細胞假說認為，腫瘤干細胞是一種腫瘤中極少量存在的具有固有抗藥性和多向分化能力的細胞， 其與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移、復發(fā)及耐藥相關。Shank等的實驗表明二甲雙胍不僅可有效抑制卵巢癌細胞株和患者瘤體細胞體外形成干細胞球的能力，還能限制小鼠皮下 ALDH(+)的卵巢癌干細胞移植瘤的生長。Gou 等特別研究了低濃度二甲雙胍（治療量的患者血漿和組織中藥物

9、濃度）對于胰腺癌細胞及其干細胞（CD133+）的影響，結果顯示低濃度二甲雙胍對CD133+胰腺癌干細胞的增殖存在抑制效應?；诖?，我們認為，二甲雙胍確實存在對腫瘤干細胞的抑制作用，且隨著認識的深入，該抑制作用將成為抗腫瘤治療的新手段，具有重要的研究價值。,2.5殺傷腫瘤干細胞,14,,,三、研究的局限性與前景,15,3.1 研究的局限性,16,盡管目前二甲雙胍抗腫瘤效應仍處于實驗研究及流行病學研究階段，并未進入臨床實驗階段，但隨著人

10、們認識和研究的深入，二甲雙胍巨大的臨床應用價值終會體現(xiàn)，并將有望使其成為新興的廣泛抗腫瘤藥物，為廣大腫瘤患者帶來福音。,3.2前景展望,17,[1] Dowling ＲJ，Goodwin PJ，Stambolic V． Understanding the benefit of metformin use in cancer treatment ［J］． BMC Med，2011，9: 33．[2] Vazquez -Martin A，

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