乳腺癌診治新進(jìn)展

1、乳腺癌診治新進(jìn)展,復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科邵志敏,乳腺癌的發(fā)病率,美國19801987 84.8/10萬112.4/10萬 32.5%上海1981199018.8/10萬28.5/10萬 51.6%天津1981-19821988-199218.2/10萬24.94/10萬 37%,,,,病期比較,NCDB1972年DCIS

2、1.9%1985年DCIS12.4%SEER 腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率 相對(duì)5年生存率1972年42.0%75%1989年27.8%86%,我院各時(shí)期乳腺癌病期的構(gòu)成比,我院 DCIS及早浸癌與浸潤性癌的構(gòu)成比,DCIS及早浸癌發(fā)現(xiàn)方法的構(gòu)成比,乳腺癌高危婦女的評(píng)估和預(yù)防,,乳腺癌的危險(xiǎn)因素,年齡家族史：BRCA1、BRCA2、p53等良性乳房疾病：非增生性疾病不增加

3、發(fā)病率不典型增生增加發(fā)病率 4.0-5.0倍,乳腺癌的危險(xiǎn)因素,,年齡段女性乳腺癌的發(fā)病率和死亡率,年齡（歲）乳腺癌發(fā)病率（％）乳腺癌死亡率（％）20-400.490.0935-552.530.5650-704.671.0465-855.481.01-10010.21.5365-1106.531.53,,,,乳腺癌的危險(xiǎn)因素,,,危險(xiǎn)因數(shù)相

4、對(duì)危險(xiǎn)性直系親屬患乳腺癌 1.2-3.0絕經(jīng)前3.1絕經(jīng)后和雙側(cè)8.5-9.0絕經(jīng)后1.5絕經(jīng)后雙側(cè)4.0-5.4初潮年齡55歲1.5-2.0初產(chǎn)年齡25-29歲1.5初產(chǎn)年齡>30歲1.9初產(chǎn)年齡<30歲2.0-3.0未生育3.0乳腺增生性疾病1.9乳腺不典型增生4.4小葉原位癌

5、6.9-12.0,,,,評(píng)價(jià)家族史對(duì)乳腺癌的危險(xiǎn)性，應(yīng)區(qū)分乳腺癌的遺傳素質(zhì)和單純的家族高發(fā)病率,,乳腺癌高危婦女的評(píng)估和預(yù)防,遺傳性乳腺癌,由一種或多種基因突變所致5－10％Li-FraumeniSyndrom目前所知基因：BRCA1、BRCA2、p53,單純家族史,沒有基因的變化絕大多數(shù)有家族史的婦女并不存在遺傳素質(zhì),乳腺癌的遺傳基因,BRCA1,45%的遺傳性乳腺癌和80％同時(shí)有乳腺癌和卵巢癌的患者有BRCA1基因的突變

6、。如BRCA1有突變，50歲時(shí)發(fā)生乳腺癌的機(jī)率為50％，65歲可達(dá)80％。卵巢癌的發(fā)病率也增加。,BRCA2,和BRCA1相似，但和卵巢癌關(guān)系不大。,BRCA1和BRCA2基因突變攜帶者患腫瘤的危險(xiǎn)性,,,腫瘤類型BRCA1突變BRCA2突變一般人群乳腺癌55％－85％37％－85％12.5％對(duì)側(cè)乳腺癌>65%>65%0.5-1%/yr卵巢癌15-60%15%-27%1.4

7、%乳腺癌后的>30-55%明顯升高2％-3%乳腺癌直腸癌可能增加可能增加6％前列腺癌可能增加可能增加10％男性乳腺癌無報(bào)告6％極少胰腺癌不增加相關(guān)極少,,,,乳腺癌的遺傳素質(zhì),父系或母系中有多個(gè)親屬患乳腺癌同時(shí)有乳腺癌和卵巢癌家族史有雙側(cè)和/或早期乳腺癌的家族史,乳腺癌危險(xiǎn)性的評(píng)估,如有乳腺癌遺傳素質(zhì)，應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行家譜分析，評(píng)估乳腺癌的危險(xiǎn)性BRCA1、BRCA2基

8、因檢測BRCA1有突變者，應(yīng)注意卵巢癌的可能,乳腺癌危險(xiǎn)性與良性疾病的組織類型有關(guān),非增生性病變：不增加危險(xiǎn)性腺病、纖維變性、微小或巨大囊性病、導(dǎo)管擴(kuò)張乳腺炎、鱗狀化生、纖維腺瘤、輕度增生單純增生性病變：增加1.5-2.0倍危險(xiǎn)性中度增生、乳頭狀瘤不典型增生：增加4.0-5.0倍危險(xiǎn)性小葉或?qū)Ч懿坏湫驮錾?小葉原位癌是乳腺癌的危險(xiǎn)因素，而非浸潤性的早期,作者患者發(fā)生浸潤性癌隨訪相對(duì)危險(xiǎn)性(%)

9、（年）Haagensen2871816.36.9Rosen9934.5249.0Wheeler3212..517.5-Andersen4726.41512.0Page4423189Sslvadori806.3510.3Otteson6911.6511.0,,,,多因素分析模型認(rèn)識(shí)和評(píng)估婦女患乳腺癌的危險(xiǎn)性,年齡初潮年齡初產(chǎn)

10、年齡直系親屬患乳腺癌人數(shù)既往乳腺活檢,Gail模型,預(yù)防性乳腺切除術(shù),預(yù)防性手術(shù)并不能完全預(yù)防乳腺癌的發(fā)生原因不能100％地切除乳腺組織動(dòng)物實(shí)驗(yàn)不支持放松了警惕,皮下乳腺切除術(shù)單純?nèi)橄偾谐g(shù),,預(yù)防性乳腺切除后的乳腺癌發(fā)生和死亡率,,,乳腺癌（發(fā)生和死亡）期望值實(shí)際值降低(%)所有乳腺癌30.0390.0預(yù)防性乳腺切除37.4392.0后的乳腺癌預(yù)防性乳腺切除10.5

11、280.9后的死亡率,,,,,,其他預(yù)防性措施,嚴(yán)密監(jiān)測：BSE、CBEBSE：有助于發(fā)現(xiàn)小的或LN陰性的乳腺癌CBE：50－70歲婦女中有意義，可降低30％的死亡率藥物預(yù)防：Tamoxifen,,,,乳腺癌的化學(xué)干預(yù)試驗(yàn)（BCPT. NSABP P-1. 1992.6-1997.9）,對(duì)象：高危人群，指 5年內(nèi)發(fā)生乳腺癌危險(xiǎn)性超過 1.66%方法：三苯氧胺 20mg/d結(jié)果： 用藥組（6131例） 對(duì)照

12、組（6101例）浸潤性癌8917549％DCIS356950％子宮內(nèi)膜癌3615140％,,,,乳腺癌的化學(xué)干預(yù)試驗(yàn)More Trial,方法：Rolaxifene 60mg/d結(jié)果： 用藥組（5129例） 對(duì)照組（2576例）浸潤性癌0.9/1000/yr.3.6/1000/yr.49％,,高危乳腺癌的預(yù)防措施,預(yù)防性乳腺切除；嚴(yán)密監(jiān)控，每年一次乳腺

13、攝片；預(yù)防性藥物干預(yù)的臨床試驗(yàn)；個(gè)體化預(yù)防策略,各種預(yù)防性措施的優(yōu)缺點(diǎn),方法 優(yōu)點(diǎn) 缺點(diǎn)臨床監(jiān)控保留乳房不能一級(jí)預(yù)防無需特殊處理有效率？病人的依從性預(yù)防性明顯降低發(fā)病率失去乳房，不患乳腺切除乳腺癌者亦需切除化學(xué)干預(yù)保留乳房，降低發(fā)病率副反應(yīng)，減少發(fā)病危險(xiǎn)時(shí)間不詳，不患乳腺癌者亦需服用,乳腺癌高危婦女的預(yù)防策略,,,

14、美國腫瘤外科協(xié)會(huì)制定的預(yù)防性乳腺切除術(shù)的指征,,,無既往乳腺癌病史不典型增生家族中有絕經(jīng)前患雙側(cè)乳腺癌的患者不典型增生和/或絕經(jīng)前雙側(cè)乳腺癌的家族史伴致密、潔節(jié)狀乳房既往患對(duì)側(cè)乳腺癌的婦女彌散的微小鈣化狀小葉原位癌評(píng)估有困難的大乳房小葉原位癌后發(fā)生的單純?nèi)橄侔┐嬖诹硪恍┪ｋU(xiǎn)因素如不典型增生、直系親屬的乳腺癌家族史，年齡<40歲,,,乳腺癌的保乳手術(shù),乳腺癌的治療史,全乳切除術(shù) Volkman. 1863腋

15、淋巴結(jié)切除 Moore. 1866,根治術(shù) Meyer. 1891 Halsted. 1894,擴(kuò)大根治術(shù) Margottini. 1949 Urban. 1951,改良根治術(shù) Patey. 1949Auchincloss. 1951,保乳手術(shù) Veronesi. 1973 Atkin & Hayward. 1977

16、,前哨淋巴結(jié)活檢 David Krag. 1992,,,,,,手術(shù)方式,腫瘤廣泛切除＋ 腋淋巴結(jié)清掃切口的選擇,,,,,,,,Veonesi U. Cancer, 1981, 47: 170.,保乳手術(shù)的理論基礎(chǔ),乳腺癌手術(shù)治療概念的改變?nèi)橄侔┑脑缙诎l(fā)現(xiàn)放射治療的進(jìn)展化學(xué)治療的進(jìn)展,手術(shù)治療概念的改變,60年代以來對(duì)傳統(tǒng)根治術(shù)的挑戰(zhàn)手術(shù)治療原發(fā)灶及區(qū)域淋巴結(jié)死亡原因：腫瘤的血道播散手術(shù)前已存在的亞臨床型轉(zhuǎn)移，目前

17、的檢測手段難以檢出,保乳手術(shù)的方法,原發(fā)灶的切除（腫瘤廣泛切除、1/4乳腺切除等）腋淋巴結(jié)的清除術(shù)后放射治療（乳腺及鎖骨上淋巴結(jié)）術(shù)后化學(xué)治療,保乳手術(shù)的療效,,,,,,保留乳房的治療,腫瘤小于 3cm，單發(fā)腫瘤的保乳治療與根治性手術(shù)療效相似；術(shù)后放療能降低局部復(fù)發(fā)率；腋淋巴結(jié)的處理是保乳手術(shù)的組成部分,保乳手術(shù)指征,臨床一、二期（<4cm）乳腺癌周圍性病灶非多中心性非妊娠哺乳期腋淋巴結(jié)無明顯腫大無放射治療禁忌

18、癥,保乳手術(shù)局部復(fù)發(fā)因素,手術(shù)切除范圍不夠放療與否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性EIC或多中心病灶年齡家族史,上醫(yī)大腫瘤醫(yī)院病例的臨床與病理資料,例 數(shù)（ 百 分 比） 總 例 數(shù)78 年 齡≤49 69（88.5%）≥509（11.5%）腫 瘤 大 小T138（48.7%）T216（20.5%）Tx（ 已 切 除）20（25.6%）T04（5.2%）腫 瘤

19、 部 位外 側(cè) 及 外 上36（46.2%）其 它42（53.8%）淋 巴 結(jié) 狀 態(tài)無 轉(zhuǎn) 移60（76.9%） 轉(zhuǎn) 移 數(shù) 1-3 個(gè)5（6.4%） 轉(zhuǎn) 移 數(shù)≥4 個(gè)3（3.9%） 未 清 掃10（12.8%） 病 理 組 織 類 型DCIS13（16.7%）非 特 殊 型 浸 潤 性 癌56（71.8%） 特 殊 型 浸 潤 性 癌9

20、（11.5%）,,,,結(jié)果,1995.10－2000.2中位隨訪期 22個(gè)月局部、區(qū)域復(fù)發(fā)：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：一例死亡：無,前哨淋巴結(jié)活檢,腋淋巴結(jié)清除的目的,提示預(yù)后術(shù)后輔助治療的指標(biāo)區(qū)域淋巴結(jié)的清除,腋淋巴結(jié)清除的后遺癥,上肢水腫神經(jīng)損傷使功能受障礙感染積液,上肢水腫,對(duì)腋淋巴結(jié)清除的重新評(píng)價(jià),應(yīng)用鉬靶片普查后發(fā)現(xiàn)早期病人增多術(shù)后廣泛應(yīng)用輔助化療腋淋巴結(jié)清除的后遺癥,前哨淋巴結(jié),第一個(gè)接受乳房淋巴回流的淋巴結(jié)可以說

21、明區(qū)域淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移前哨淋巴結(jié)（－），區(qū)域淋巴結(jié)亦常陰性,乳腺癌的淋巴引流,,,乳腺癌腋淋巴結(jié)的跳躍性轉(zhuǎn)移,,,,前哨淋巴結(jié)活檢成功率 72-100%我院 87%假陰性率 0-5.5%我院 9%正確率 94-100%我院 100%,前哨淋巴結(jié)的臨床應(yīng)用指征,T1-2腋淋巴結(jié)臨床無明顯腫大保乳

22、手術(shù)中的應(yīng)用,前哨淋巴結(jié)活檢后的局部復(fù)發(fā),Giuliano 67例 平均隨訪 39月（24-51月） 復(fù)發(fā)率 0乳房切除術(shù)后腋窩復(fù)發(fā)Manchester Trial 359例5yr.33%10yr.37%NSABP B-0410yr.18%,前哨淋巴結(jié)活檢存在的問題,是否可以代替腋淋巴結(jié)清除術(shù)前哨淋巴結(jié)活檢失敗原因外科經(jīng)驗(yàn)示蹤

23、劑類型原發(fā)灶位置、大小病人年齡冰凍切片診斷的正確率,乳腺原位癌,乳腺原位癌,小葉原位癌（LCIS）導(dǎo)管原位癌（DCIS）,小葉原位癌（LCIS）,定義：小葉內(nèi)充滿異常形態(tài)的細(xì)胞特點(diǎn)：多中心性、多發(fā)性、雙側(cè)性分布：80－90％絕經(jīng)前患者,LCIS與浸潤性癌的關(guān)系,是一種癌前期病變浸潤性癌所高危因素（30年12％－27％〕如合并其他高危因素，則發(fā)展成浸潤性癌的機(jī)會(huì)大為增加Haagensen研究,Haagensen研究,2

24、11例LCIS,局部切除,32年隨訪,36例（17％）浸潤性癌正常人群患乳腺癌的7.2倍,,,,小葉原位癌是乳腺癌的危險(xiǎn)因素，而非浸潤性的早期,作者患者發(fā)生浸潤性癌隨訪相對(duì)危險(xiǎn)性(%)（年）Haagensen2871816.36.9Rosen9934.5249.0Wheeler3212..517.5-Andersen4726.41512.0Page

25、4423189Sslvadori806.3510.3Otteson6911.6511.0,,,,LCIS的生物學(xué)特性,細(xì)胞增殖率低雌激素受體陽性c-erb-b2(HER-2/neu)陽性極少p53基因突變極少,LCIS的治療,雙側(cè)單純?nèi)榉壳谐⒉荒?00％消除乳腺癌的危險(xiǎn)性密切隨訪Tamoxifen（降低55％的危險(xiǎn)性）不需輔助治療（放療或化療）,導(dǎo)管原位癌（DCIS）,定義

26、：發(fā)生在乳腺導(dǎo)管的一種非浸潤性癌發(fā)病率：近年來大量增加西方國家10－20％，我國2－5％特點(diǎn)：不僅僅是乳腺癌的高危因素，其本身很可能發(fā)展為浸潤性癌,DCIS的多中心性,絕大多數(shù)DCIS不是多中心性病變，而是圍繞主要病變的播撒性病變。Holland研究,乳腺導(dǎo)管標(biāo)記81例DCIS，80例是在同一乳腺導(dǎo)管系統(tǒng),DCIS和LN轉(zhuǎn)移,1％DCIS有腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫塊大小相關(guān)5.5cm,48%有微小浸潤轉(zhuǎn)移和DCIS的微小浸潤

27、有關(guān)（3－20％）,DCIS的治療,全乳切除(98%治愈率）腫塊廣泛切除廣泛切除＋放療廣泛切除＋放療＋TAM,DCIS單純?nèi)榉壳谐委熃Y(jié)果,,病人數(shù)隨訪復(fù)發(fā)VonRueden45--0Sunshine7010.03Schut525.51Sliverstein2286.72Kinne8211.51Cataliotti12910.

28、42Ward12310.01,,,,DCIS局部切除的治療結(jié)果,,病人數(shù)隨訪復(fù)發(fā)率浸潤癌復(fù)發(fā)率(月)(%)(%)Arnesson1698025(14.8)36Carpenter28385(18)20Lagios7912415(19.2)56Schwartz1915528(14.4)18Sliverstein1304518(14)33

29、Fisher39090109(27.9)53,,,,DCIS局部切除加放療的治療結(jié)果,,病人數(shù)隨訪復(fù)發(fā)率浸潤癌復(fù)發(fā)率(%)(%)Hiramatsu766.27(9)57McCormick54310(18)30Ray5655(9)20Sliverstein1857.530(15)53Cataliotti836.66(7.2)100Fish

30、er3997.551(12)44,,,,放療在DCIS治療的作用,減少腫瘤的局部復(fù)發(fā),NSABP－B17818例DCIS局部復(fù)發(fā)局部切除16％廣切＋放療6％,用于治療方案選擇的預(yù)后因素,腫瘤細(xì)胞的分級(jí)組織學(xué)形態(tài)（comedo型）年齡家族史,TAM在DCIS治療的作用,NSABP－B241804例 DCIS對(duì)照組n=899TAMn=899年發(fā)病率年發(fā)病率RRP復(fù)發(fā)浸

31、潤BC0.90.50.560.03復(fù)發(fā)性非浸潤BC1.10.820.80.43所有BC2.931.830.630.009,,,Van Nuys預(yù)后指標(biāo)（VNPI）,1 2 3腫瘤大小(mm)40切緣(mm)>101-9<1病理分級(jí)分化高分化好分化差無壞死有壞死有壞死,Van Nuy’s 指標(biāo)與臨床治療,VNPI 3-4切

32、緣 1cm腋淋巴結(jié)清除(×) 輔助放療(×)VNPI 5,6或7切緣能達(dá) 1cm腋淋巴結(jié)清除(×) 輔助放療(√)VNPI 8-9乳房切除±重建腋淋巴結(jié)清除(×或 SNB) 輔助放療(×),DCIS治療小結(jié),DCIS是一種惡性程度差異較大的腫瘤，全乳切除轉(zhuǎn)移率達(dá)98－99％局限性DCIS可考慮保乳手術(shù)＋放療DCIS不需行常規(guī)腋淋巴結(jié)清掃，但在腫瘤較大、分

33、級(jí)差的DCIS需行LN清掃DCIS保乳手術(shù)的患者應(yīng)考慮服用TAM，可降低同側(cè)和對(duì)側(cè)乳腺癌的危險(xiǎn)性,乳腺癌的新輔助化療,新輔助化療實(shí)驗(yàn)室研究和兩個(gè)細(xì)胞學(xué)說,原發(fā)灶切除后亞臨床病灶的加速增殖Goldie-Coldman假說：耐藥細(xì)胞量隨腫瘤細(xì)胞增多而增多,新輔助化療的優(yōu)點(diǎn),腫瘤縮小、降期，提高切除率，增加保乳手術(shù)的可能性；治療微小轉(zhuǎn)移灶，減少局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；體內(nèi)檢測腫瘤對(duì)化療的敏感性。,新輔助化療的療效,原發(fā)灶縮小約 70%

34、 (51%-90%)組織學(xué)檢查無腫瘤殘留 <10%10%應(yīng)用期間有進(jìn)展,新輔助化療的療效,LABC 5年生存率：單純局部治療 10%-20% 新輔助化療后 30%-60% 10年生存率：35%-40% (ⅢA 50%-65%, ⅢB 25%-30%)可手術(shù)乳腺癌：降期，但生存率提高不明顯。,新輔助化療的缺點(diǎn),延遲手術(shù)影響

35、分期影響預(yù)后指標(biāo)的檢測影響生存率的統(tǒng)計(jì),新輔助化療的一些問題,如何預(yù)測新輔助化療的療效新輔助化療能否較術(shù)后化療延長無瘤生存率及總生存率新輔助化療后能否更多應(yīng)用保乳手術(shù)，減少復(fù)發(fā)率臨床 CR時(shí)，手術(shù)切除范圍,新輔助化療與術(shù)后化療的關(guān)系,原發(fā)灶切除體內(nèi)腫瘤負(fù)荷減少殘留瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性改變增加對(duì)化療的敏感性,二者結(jié)合提高生存率需更多臨床隨機(jī)試驗(yàn),,,,新輔助化療對(duì)手術(shù)在乳腺癌治療中地位的挑戰(zhàn),對(duì)手術(shù)療效的重新評(píng)價(jià)

36、新輔助治療增加保守手術(shù)的可能性手術(shù)成為高危病人輔助治療的方法,乳腺癌的臨床預(yù)后指標(biāo),腫瘤大小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否核分級(jí)年齡激素受體測定病理類型,乳腺癌預(yù)后指標(biāo),細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)：TLI, DI, S-PF, Ki67, PCNA癌基因：Her-2/neu, EGFR, MDM2抑癌基因：p53, WAF1/CIP1抗轉(zhuǎn)移基因：nm-23, p27其它：Cath-D, hsp, pS2, Angiogenesis,

37、 Apoptotic Index, bcl-2, bax,淋巴結(jié) (-)病例的危險(xiǎn)性指標(biāo),復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性參數(shù)低中高腫瘤大小(cm)2分級(jí)11-22-3ER++－年齡>35－<35,,,,,臨床可應(yīng)用的乳腺癌預(yù)后、預(yù)測指標(biāo)推薦表,,,,乳腺癌預(yù)后指標(biāo)的相對(duì)強(qiáng)度,,,,乳腺癌療效預(yù)測指標(biāo)的相對(duì)強(qiáng)度,,,,Her-2/neu與乳腺癌的生物治療,H

38、er-2/neu在乳腺癌預(yù)后中的意義,Her-2/neu與鼠原癌基因 C-erbB2同源位于染色體 17q21編碼 185KD，跨膜受體糖蛋白p185Her-2乳腺癌中過度表達(dá) 25%-30%陽性表達(dá)常伴 ER(-)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多，分化差，預(yù)后差。,Her-2/neu過度表達(dá)與藥物治療,CMF方案療效差對(duì)蒽環(huán)類藥物敏感對(duì)紫杉醇類藥物敏感對(duì)三苯氧胺不敏感,Herceptin,抗 p185Her-2單抗 4D3能抑制 p18

39、5Her-2高表達(dá)乳腺癌的生長其免疫原性可產(chǎn)生人抗鼠抗體 HAMA使 4D3失效4D3基因簇插入人體免疫球蛋白 IgG I，同型免疫蛋白 Trastuzumab(Herceptin),Her-2 Status,展望,乳腺癌的預(yù)防,消除高危發(fā)病因素化學(xué)干預(yù)試驗(yàn),乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn),高危人群的監(jiān)測早期診斷方式的研究,治療,手術(shù)方式：控制局部腫瘤，提高生活質(zhì)量輔助治療指征及方式腫瘤生物特性中信號(hào)蛋白作為治療的靶點(diǎn)個(gè)體化的治療,生物