糖尿病腎病診治新進(jìn)展

1、糖尿病腎病診治的新進(jìn)展,,湖南省馬王堆醫(yī)院,秦愛(ài)平,1. 流行病和發(fā)病機(jī)理研究2. 診斷3.危險(xiǎn)因子4. 預(yù)防策略和治療,內(nèi) 容,流行病和發(fā)病機(jī)理,第一部分,糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy) 即糖尿病腎小球硬化癥，涉及腎臟小血管和腎小球病變，造成蛋白尿排泄和濾過(guò)異常。 持續(xù)白蛋白尿 高血壓 進(jìn)行性腎功能減退 心血管并發(fā)癥的致殘率及死亡率高,定 義,據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)

2、分會(huì)(1999) 統(tǒng)計(jì)： 我國(guó)的需要進(jìn)行血液透析患者中糖尿病腎 ?。―N）患者 僅次于腎小球腎炎 ，高據(jù)第二位 （13.5%）,流 行 病 學(xué)(1),在美國(guó)的同類(lèi)型研究中 我們注意到 對(duì)于需要透析治療病人的原始診斷中：,流 行 病 學(xué)(2),糖尿病腎病約占糖尿病的 1/3在 2001年, 41,312 位糖尿病患者因合并終末期腎病開(kāi)始接受治療2001年用于治療腎衰的花費(fèi)是$228 億,,,多個(gè)系統(tǒng)的不同基因多態(tài)性 持續(xù)性

3、高糖腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變細(xì)胞因子，生長(zhǎng)因子，趨炎癥反應(yīng)物質(zhì) 氧化應(yīng)激: Oxidative Stress,糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)理（1）,高血糖,細(xì)胞外液,,血漿和系膜蛋白糖基化,膜選擇性,腎血流量,增生,,,水份(細(xì)胞間液),,,,,,,,,基底膜增厚,,微量白蛋白尿,,超濾過(guò),,,,腎臟超負(fù)荷,,,,,,糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)理,,,,,,,,I 型 (n=16)II 型 (n=16),,,Biesenbach et al.; Ne

4、phrol Dial Transplant (9),1994.,,,,,,糖尿病腎病的進(jìn)展速率基線時(shí)蛋白尿 >500 mg/24 小時(shí)和平均 S Cr 為1.0 mg/dl,,,12,2型糖尿病診斷為蛋白尿發(fā)生終末期腎臟病的狀況,,,終末期腎臟病累計(jì)率(%),診斷為蛋白尿后的年數(shù),Humphrey et al. Ann Int Med 1989;111:788-796.,,診斷,第二部分,臨床診斷需綜合分析，全面評(píng)價(jià)，主

5、要包括：臨床病理免疫病理分析并發(fā)癥,診 斷,晨尿白蛋白/肌酐比值＞30mg/g作為檢測(cè)微量白蛋白尿的篩選方法微量白蛋白尿可以是高血壓的表現(xiàn)30%的Ⅱ型糖尿病腎病病人可沒(méi)有視網(wǎng)膜病變20%糖尿病腎病病人可同時(shí)有原發(fā)性腎小球疾病， 糖尿病病人有白蛋白尿而無(wú)視網(wǎng)膜病變者應(yīng)作腎活檢Ⅱ、Ⅲ期糖尿病腎病伴有紅細(xì)胞管型、白細(xì)胞或白細(xì)胞管型者需除外多發(fā)性骨髓瘤、淀粉樣變、HIV相關(guān)性腎病，亦需腎活檢。,臨床診斷,DM病史數(shù)年（常

6、在6～10年以上）出現(xiàn)持續(xù)性微量白蛋白尿（UAE20～200µg/min或30～300mg/24h） 24小時(shí)白蛋白總量是金指標(biāo)，隨機(jī)尿樣應(yīng)作白蛋白/肌酐比值(ACR)ACR意義相當(dāng)于AER，敏感性90％，特異性84％，閾值：男性 2.5mg/mmol；女性 3.5mg/mmol,早期糖尿病腎病的診斷,T1DM：青春期后出現(xiàn)尿蛋白，合并視網(wǎng)膜病變。80％確診T2DM：出現(xiàn)尿蛋白，合并典型神經(jīng)病變，特別是體位性低血壓，有

7、利診斷 T2DM：伴腎功能減退有下列情況亦有利診斷腎影縮小相對(duì)出現(xiàn)晚高血壓難控制且對(duì)鹽特別敏感貧血出現(xiàn)較早,腎淀粉樣變性:偏振光顯微鏡下剛果紅染色呈紅綠色膜增生性腎炎:有結(jié)節(jié),常見(jiàn)不等量的系膜細(xì)胞插入呈雙軌樣改變肥胖相關(guān)性腎病:無(wú)結(jié)節(jié)性病變輕鏈沉積病:有結(jié)節(jié),血清中存在異常單克隆免疫球蛋白,DN鑒別診斷,DN合并腎臟病變，可能是DN或非糖尿病性腎臟病變(NDRD) NDRD 腎活檢證實(shí) 比例為10～85％，平均2

8、0～30％（ T1DM 5％ ； T2DM 30％ ） 病理種類(lèi)十分廣泛：幾乎包括所有原發(fā)的病理類(lèi)型，在歐洲以MN常見(jiàn)，在亞洲以系膜增殖性腎炎和IgA腎病常見(jiàn)；繼發(fā)性腎病，如狼瘡性腎炎（LN）、乙肝病毒相關(guān)性腎炎、紫癜性腎炎、淀粉樣腎?。≧A）等也可見(jiàn),DN鑒別診斷,NDRD臨床表現(xiàn) 明顯血尿及管型，病史＜10年 突然出現(xiàn)大量蛋白尿，但腎功能良好且DM病情穩(wěn)定者 突然出現(xiàn)腎功能急驟惡化，特別是無(wú)持

9、續(xù)性蛋白尿者 病史＜10年，出現(xiàn)腎臟病變而無(wú)視網(wǎng)膜病變 血清Ⅳ型膠原水平增高不明顯,DN鑒別診斷,2型糖尿病腎活檢指征,病史小于5年無(wú)視網(wǎng)膜或周?chē)窠?jīng)病變,正?；蚪咏?41%（其中59%無(wú)視網(wǎng)膜病變）間質(zhì)病變 33%典型糖尿病腎病 26%,2型糖尿病伴微量白蛋白尿,53例腎活檢結(jié)果（KI，1999，52（S63）：S40）,糖尿病腎病

10、 69%非糖尿病腎病（腎炎） 13%腎小球正常 18%從人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床和實(shí)驗(yàn)資料無(wú)法區(qū)分,2型糖尿病伴蛋白尿、無(wú)視網(wǎng)膜病變,93例腎活檢結(jié)果（KI，2000，58：1919）,典型糖尿病腎病 22%糖尿病腎病合并非糖尿病腎病 28%非糖尿病腎病 49%,2型糖尿病伴蛋白尿或腎病綜合征、無(wú)視網(wǎng)膜病變,76例

11、腎活檢結(jié)果 (Nephrol Dial Transplant 2001,16(S6):S86),糖尿病腎?。⊿cr 148-526umol/L） 28%糖尿病腎病合并非糖尿病腎病 50% （IgA腎病、紫癜腎）非糖尿病腎病 22% （膜性腎病、微小病變各2例）,2型糖尿病伴腎病綜合征,18例腎活檢結(jié)果（資料來(lái)源同上）,基底膜增厚 系膜基質(zhì)增多 足突融

12、合 無(wú)電子致密物沉積,電鏡：早期診斷DN的主要手段,常見(jiàn)IgG、纖維蛋白、白蛋白在腎小球毛細(xì)血管壁上呈線樣沉積，有時(shí)還可見(jiàn)其他免疫球蛋白及補(bǔ)體成分 有無(wú)白蛋白同時(shí)沉積是鑒別要點(diǎn),免疫熒光,危險(xiǎn)因子分析,第三部分,高血壓蛋白尿肥胖HbAIc高脂血癥吸煙基因多態(tài)性,糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素,1型糖尿病主要是舒張壓升高。1型糖尿病10年時(shí)高血壓發(fā)生率5%，20年30%，40年70%。無(wú)糖尿病腎病者幾乎不發(fā)生高血壓。伴蛋白

13、尿者血壓明顯高于無(wú)蛋白尿者，且隨蛋白尿增多而增高。2型糖尿病主要是收縮壓升高。診斷時(shí)40%已有高血壓，且半數(shù)無(wú)白蛋白尿。血壓高與GFR下降速度密切相關(guān)（MDRD研究），血壓越低下降速度越慢。腎自身調(diào)節(jié)血流和壓力的能力受損，全身血壓直接傳遞至腎小球內(nèi)。自主神經(jīng)病變，24h內(nèi)血壓變動(dòng)較大降血壓沒(méi)有最低值（閾值）。血壓與效果之間非“J”曲線。血壓低時(shí)生活質(zhì)量好。,高血壓,血壓控制對(duì)糖尿病及非糖尿病腎病GFR的影響,,,,,,,,,,,

14、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0-2-4-6-8-10-12-14,95 98 101 104 107 110 113 116 119,,,,,,,,,,,,,r,=0.69; P<0.05,130/85,140/90,UntreatedHTN,,,GFR(mL/min/year),,平均動(dòng)脈壓

15、MAP(mm Hg),未治療的高血壓,糖尿病高血壓,高血壓的II型糖尿病病人15.1 M patients,CardioMonitor Data 1999 in 7 countriesUS, UK, France, Germany, Italy, Spain, & Japan,,高血壓病人95.6M patients,,II型糖尿病病人17.7 M patients,,,蛋白尿促進(jìn)腎病進(jìn)展（MDRD、REIN研究）

16、伴蛋白尿者心血管病的死亡率增加40倍（BMJ，1987，294：1651）控制蛋白尿的閾值為0.6g/24h（KI，2001，59：702）降蛋白尿越快越好，REIN研究（Lancet，1999，354：352）,蛋白尿,激活 NFKB RANTES,粘附因子細(xì)胞因子炎癥因子MCP-1,激活ET,血流動(dòng)力學(xué)障礙,缺血,腎臟損害功能減退進(jìn)展加速,其他：轉(zhuǎn)鐵蛋白——氧化應(yīng)激LDL oxLDL—?jiǎng)用}硬化

17、NH3—C5-9b—腎臟間質(zhì)病變,,,,,,,,,,蛋白尿,,,,,肥胖病人伴有繼發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS），其中50%發(fā)展至終末期腎臟?。‥SRD）。服ACEI后6-12月有降蛋白尿作用的逃逸現(xiàn)象，且與體重增加有關(guān)。 Praga對(duì)肥胖者患各種腎病伴蛋白尿進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，其中半數(shù)為2型糖尿病。用低熱量正常蛋白質(zhì)飲食使體重降低基礎(chǔ)值的4.1±3%，尿蛋白減少30%，腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）穩(wěn)定。保持原有飲食習(xí)

18、慣者蛋白尿增加，GFR降低。,肥 胖,1型糖尿病HbAlc中位數(shù)為9.2%　　　HbAlc在下限者，ＧＦＲ下降率為１.５ml/min/yr　　　 在上限者，ＧＦＲ下降率為６.１ml/min/yr２型糖尿病未證實(shí)控制血糖與GFR下降有關(guān)，但有一篇報(bào)告例外(NDT,1997,12:2015)２型糖尿病UKPDS研究顯示，將HbAlc控制在7.0％比7.9％可明顯降低微血管病的危險(xiǎn)性,HbAlc,增加周?chē)茏枇档托呐叛繐p害

19、內(nèi)皮細(xì)胞功能LDL＞130mg/dl開(kāi)始治療，目標(biāo)值＜100mg/dl1型和2型糖尿病單因素分析證實(shí)血膽固醇水平與糖尿病進(jìn)展有關(guān)。多因素分析未能證實(shí)。,高脂血癥,有報(bào)告吸煙促進(jìn)尿蛋白增多和GFR下降,吸 煙,DD型與糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展有關(guān)。D等位基因比其他類(lèi)型嚴(yán)重。10年內(nèi)有95%進(jìn)入ESRD，透析后死亡率高。1型糖尿病DD型用ACEI治療無(wú)效。ID型與1、2型糖尿病并發(fā)腎病的敏感性無(wú)關(guān)，但可預(yù)示腎病的嚴(yán)重性及進(jìn)展糖尿病腎病D

20、D、ID型易患冠心病,ACE基因多態(tài)性,預(yù)防策略和治療三級(jí)預(yù)防飲食治療,第四部分,一級(jí)預(yù)防：治療無(wú)白蛋白尿但具有危險(xiǎn)因素的病人二級(jí)預(yù)防：治療具有發(fā)生糖尿病腎病的高危險(xiǎn)因素—如微量白蛋白尿病人三級(jí)預(yù)防：已有糖尿病腎病防止或延緩發(fā)展至ESRD,預(yù) 防,一級(jí)預(yù)防：控制血壓和血糖,高血壓并糖尿病 心血管病死亡率增加2倍以上高血壓死亡者 10%患有糖尿病糖尿病患者 44%的死因與高血壓有關(guān)

21、糖尿病并發(fā)癥 35-75%與高血壓有關(guān),糖尿病與高血壓,2型糖尿病患者高血壓的患病率,蛋白尿正常 (UAE ? 30 mg/天)微量白蛋白尿(UAE 30-300 mg/天),大量白蛋白尿 (UAE ? 300 mg/天)所有患者,,,,,Tarnow L et al. Diabetes Care 1994;17:1247-1251.,高血壓定義為：血壓 ³140/90 mm Hg；UAE ：尿白蛋白排

22、泄率,UKPDS 38研究（BMJ 1998，317：703）目的：嚴(yán)格控制血壓是否減少糖尿病的合并癥和死亡率資料與方法：1148例高血壓及2型糖尿病病人 嚴(yán)格控制血壓組，BP 144/82±14/7mmHg Captopril 25-100mg/d（n=400）或Atenolol 50-100mg/d（n=358）非嚴(yán)格控制血壓組 BP 154/87 ±16/7mmHg（P＜0.0001）

23、 不用ACEI或β-B（n=390）結(jié)果：嚴(yán)格組6年后UAE≥50mg/L為20.3% 非嚴(yán)格組為28.5%（P=0.0085） 發(fā)生微量白蛋白尿的危險(xiǎn)性降低29%（P=0.009） 發(fā)生蛋白尿的危險(xiǎn)性降低39%（P=0.061） ACEI與β-B無(wú)差別,控制血壓,血壓正常偏高者135/85mmHg比120/80mmHg發(fā)生終末期腎衰危險(xiǎn)性高兩倍

24、血壓超過(guò)130/85mmHg開(kāi)始使用降壓藥 （Joint National Committee, JNC 提出）根據(jù)24h尿蛋白結(jié)果 >1g者 125/75mmHg MABP 92mmHg ≤1g者 130/80mmHg MABP 97mmHg （MDRD提出),控制血壓目標(biāo),目標(biāo)血壓越低，腎功能衰退越慢,Bakris GL. Diabetes Res 1998;

25、39(suppl):S35-42.,對(duì)2型糖尿病腎病超過(guò)3年的研究結(jié)果,DCCT ：強(qiáng)化胰島素治療在初級(jí)預(yù)防中可使微量白蛋白尿發(fā)生率降低34%，但仍有16%的病人發(fā)生微量白蛋白尿，這些病人血糖控制仍不理想（150±30mg/dl），未達(dá)到126mg/dl，也與遺傳因素有關(guān)UKPDS： 嚴(yán)格控制高血糖能使微量白蛋白尿發(fā)生率降低33%，降低2型糖尿病患者DN的發(fā)生,控制血糖,確定強(qiáng)化血糖控制是否會(huì)降低2型糖尿病病人臨床并發(fā)癥

26、的發(fā)生 評(píng)價(jià)各種治療方法對(duì)治療2型糖尿病的相對(duì)效果病人分別接受單純飲食控制或氯磺丙脲、格列本脲(優(yōu)降糖)、胰島素或二甲雙胍(僅肥胖病人)的治療5102名新診斷的無(wú)癥狀2型糖尿病人入選，4209名被隨機(jī)進(jìn)行治療，平均隨訪11年,設(shè)計(jì),英國(guó)前瞻性糖尿病研究 The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS),目的,病人,微白蛋白尿發(fā)生率下降33%臨床蛋白

27、尿發(fā)生率下降56%微血管并發(fā)癥下降35%,英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS),Stratton：HbAc1從5%升到11%的模型分析MI患病率增加2倍微血管患病率增加10倍,UKPDS后續(xù)研究結(jié)果,二甲雙胍 850mg Bid 1073例 對(duì)照組 1082例 平均隨訪2.8年與對(duì)照組相比，發(fā)生DM危險(xiǎn)性下降31%,糖尿病預(yù)防計(jì)劃（DPP),,,,目的 研究血糖

28、控制對(duì)1型糖尿病并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展 的影響設(shè)計(jì) 病人被隨機(jī)分配至傳統(tǒng)治療組或使用胰島素 (多次注射、滴注泵）并進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)的強(qiáng)化 治療組病人 1441例1型糖尿病人,平均隨訪6.5年,糖尿病控制與并發(fā)癥的研究 (DCCT),N Engl J Med.1993; 329:977-986.,,,,,并發(fā)癥 危險(xiǎn)性下降(%) 可信區(qū)間(95%)

29、視網(wǎng)膜病變出現(xiàn) 76 62-85(一級(jí)預(yù)防)視網(wǎng)膜病變進(jìn)展 54 39-66(二級(jí)預(yù)防)尿白蛋白排泄(mg/24hr)?40 39 21-52?300 54 19-745年中臨床腎病* 60

30、 38-74* 除外了開(kāi)始時(shí)就患有臨床期腎病的病人, N＝1441 Hoodwert BJ et al , Cleve Glin J Med, 1994; 61:34-37,DCCT: 強(qiáng)化血糖控制降低了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展,,,,DCCT研究還顯示嚴(yán)格控制血壓使微量白蛋白尿的發(fā)生率降低39%，白蛋白尿的發(fā)生率降低54%。但在一級(jí)預(yù)防中仍有16%，二級(jí)預(yù)防中有26%發(fā)生微量白蛋白尿，且后果

31、在3年后出現(xiàn)，說(shuō)明還需要其他措施。,空腹血糖 FPG <6mmol/L餐后2h血糖PPG<7.8mmol/L糖化血紅蛋白HbA1C<7%，最好達(dá)6.5%或以下,血糖控制的目標(biāo)值,HbA1c的目標(biāo)值（UKPDS結(jié)果）,二級(jí)預(yù)防,伴有白蛋白尿者，選用ACEI或ARB1型糖尿病伴有微量白蛋白尿或白蛋白尿，無(wú)論有無(wú)高血壓，首選ACEI2型糖尿病伴有微量白蛋白尿或白蛋白尿首選ARB對(duì)一類(lèi)藥物不能耐受時(shí)，可換另一類(lèi)藥

32、物,美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)推薦 糖尿病治療標(biāo)準(zhǔn),控制蛋白尿?qū)?2個(gè)臨床研究共698例1型糖尿病伴微量白蛋白尿應(yīng)用ACEI隨訪一年進(jìn)行薈萃分析表明：與安慰劑組相比，進(jìn)展至白蛋白尿的危險(xiǎn)性降低62%。OR0.38（95%CI，0.25-0.57）（Ann Intern Med2001，134：370）。血壓正常的2型糖尿病伴微量白蛋白尿病人應(yīng)用ACEI后僅有12%發(fā)展至白蛋白尿，安慰劑組為

33、42%。治療后2年UAE比安慰劑組低50%，蛋白尿轉(zhuǎn)陰者比安慰劑組大3倍。ACEI的作用持久（8年），且可使GFR維持正常。ACEI+ARB的降壓降蛋白尿效果優(yōu)于單一用藥。,對(duì)血壓高的2型糖尿病伴微量白蛋尿病人，一年內(nèi)ACEI治療效果優(yōu)于長(zhǎng)效雙氫吡啶類(lèi)CCB。4年后二者的效果相同。,ARB通過(guò)非血流動(dòng)力學(xué)途徑延緩腎病進(jìn)展,AⅡ,AT1R,TGF-β1,細(xì)胞外基質(zhì)成份↑mRNA,金屬蛋白酶↓,金屬蛋白酶抑制劑↑,膠原降解↓,膠原沉

34、積,細(xì)胞外基質(zhì)↑,,,,,,,,,,,AⅡ?qū)е履I小球硬化的非血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制,腎單位進(jìn)行性喪失過(guò)程中TGF-β介導(dǎo)的特異性細(xì)胞病理機(jī)制,嚴(yán)格控制血糖在短期內(nèi)未看到明顯效果，但UKPDS研究隨訪15年，以發(fā)生蛋白尿和Scr增加1倍為終點(diǎn)，顯示有明顯效果。,控制血糖,低蛋白飲食低蛋白飲食（＜0.8g/kg/d）可明顯降低尿蛋白的排泄率，延緩腎衰進(jìn)展，OR 0.56（95%CI，0.40-0.77）,三級(jí)預(yù)防,總熱量35 kcal/kg=24

35、50 kcal蛋白質(zhì)0.8g/kg=56g=224卡脂肪60g(540kcal)或非蛋白熱量的30%=74.2g(667.8kcal)糖1686kcal=421.5g或1558.2kcal=389.6g,飲食治療（體重70kg）,降蛋白尿越快越好，用藥開(kāi)始即出現(xiàn)效果者，以后延緩GFR下降的效果也好。,降低蛋白尿,糖尿病病程蛋白尿水平HbAlc血壓總膽固醇性別（女性易緩解）,影響蛋白尿緩解的因素,1型糖尿病患者的高血壓多

36、系潛在的糖尿病腎病所致，通常在出現(xiàn)微量白蛋白尿后開(kāi)始逐漸升高2型糖尿病中約1/3患者在糖尿病診斷之時(shí)已有高血壓，可能與糖尿病腎病、原發(fā)性高血壓、或其他繼發(fā)性因素如腎血管疾患等有關(guān),控制高血壓(1),,1型糖尿病收縮壓＞140mmHg，腎功能下降速度為每年6%收縮壓＜140mmHg，腎功能下降速度為每年1%2型糖尿病收縮壓＞140mmHg，腎功能下降速度為每年13.5%收縮壓＜140mmHg，腎功能下降速度為每年1%,控制高血

37、壓(2),,TC>5.5mmol/L 51% TG>2.0mol/L 41% LDL-C>4.2mmol/L 73% HDL<0.9mmol/l 38%,T2DM血脂異?；疾÷?Ian Hamilton-Craig 澳大利亞,LDL-C 1.15mmol/L（男） >1.40mmol/L（女

38、）TG<1.7mmol/LTC<5.2mmol/L,調(diào)脂治療目標(biāo)（ADA）,降低LDL-C 首選: HMG-CoA 還原酶抑制劑(他汀類(lèi)) 次選: 膽堿結(jié)合樹(shù)脂或非諾貝特提高HDL-C, 降低 TG 考慮選用貝特類(lèi)和/或他汀類(lèi)(煙酸相對(duì)禁忌),藥物治療,ADA. Diabetes Care. 1999;22:S56-S59.,噻嗪類(lèi)利尿劑降壓肯定 發(fā)生低血鉀可抑制胰島素分泌使用過(guò)量有誘發(fā)高滲性非酮癥

39、性昏迷的可能,利尿劑,,抑制胰島素分泌掩蓋低血糖癥狀 延遲低血糖恢復(fù)減少周?chē)M織血流，加重間歇性跛行血脂升高支氣管痙攣      ?使用外源性胰島素時(shí)，對(duì)血糖升高的作用可忽略，但應(yīng)防止低血糖       ?選擇性β1-受體阻滯劑副反應(yīng)輕,β-受體阻滯劑,,可提高胰島素敏感性，對(duì)防治高血糖有利可降低總膽固醇和提高高