型糖尿病及其藥物治療劉金泉

1、2型糖尿病及其藥物治療,天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 劉金泉,概念,糖尿病是由于胰島素分泌缺陷或/和胰島素作用障礙所導(dǎo)致的以慢性高血糖為主要標(biāo)志的一組臨床征候群。長(zhǎng)期發(fā)展可產(chǎn)生嚴(yán)重的大血管和微血管并發(fā)癥導(dǎo)致許多器官出現(xiàn)功能異常甚至衰竭。病情嚴(yán)重或應(yīng)激狀態(tài)時(shí)還可出現(xiàn)急性代謝紊亂如糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷等。,流行情況（一）,全球1994年1.20億1997年1.35億2000年1.75億2010年2.39億2025年3.00

2、億糖尿病患病率呈全球性增加，發(fā)展中國(guó)家尤為明顯。,流行情況（二）,中國(guó)糖尿病患病人數(shù)全球第2位患病率 1980年0.67% 1994年2.51% 15年上升4~5倍 1996年3.21%現(xiàn)有糖尿病患者近1億人,,,分型（一）,Ⅰ.1型糖尿病（B細(xì)胞破壞，常導(dǎo)致胰島素絕對(duì)缺乏）

3、 A.免疫介導(dǎo)：急性型，遲發(fā)型 B.特發(fā)性Ⅱ.2型糖尿?。ㄒ葝u素抵抗為主伴胰島素相對(duì)缺乏， 或胰島素缺乏為主伴胰島素抵抗）Ⅲ.其他特殊類型糖尿病 A.遺傳性β-細(xì)胞功能缺陷 B.遺傳性胰島素作用缺陷 C.胰腺外分泌疾病 死亡內(nèi)分泌疾病

4、 E.藥物和其他化合物 F.污染 G.少見(jiàn)的免疫介導(dǎo)糖尿病 H.伴有糖尿病的其他遺傳綜合征Ⅳ.妊娠糖尿病,分型（二）糖尿病的分類與診斷,病因類型和階段 臨床階段 正常血糖 高血糖

5、 正常糖耐量 糖耐量低減和/或 糖尿病 空腹血糖異常 不需 需胰島素 需要胰島素病因類型

6、 胰島素 控制血糖 生存1型糖尿病 自身免疫 特發(fā)性2型糖尿病* 胰島素抵抗 胰島素分泌減少其他特殊類型*妊娠糖尿病**在少數(shù)情況下，這類型患者（如Vacor中毒，妊娠時(shí)1型糖尿病

7、）可能需要胰島素存活 誰(shuí)糖尿病診斷和分型報(bào)告（1999）,,,,,,,,,,,,,,,,病因與發(fā)病機(jī)理（一）,1型糖尿病遺傳因素 單卵雙生子患病一致性約50% HLA復(fù)合物是決定遺傳易感性最重要的因素環(huán)境因素自身免疫 體液免疫

8、 ICCA, ICSA, IAA, ICA, 閑逛抗體等 細(xì)胞免疫,病因與發(fā)病機(jī)理（二）,2型糖尿病遺傳因素 單卵雙生子患病一致性達(dá)90%以上，聚集多個(gè)易感基因參與，分別作用于胰島素受體、受體后及糖代謝中的不同環(huán)節(jié)。環(huán)境因素 高熱量飲食、靜息的生活方式導(dǎo)致肥胖胰島素抵抗β-細(xì)胞異常,2 型 DM的發(fā)病機(jī)理,糖耐量正常（NGT）

9、 環(huán)境 遺傳 胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷 糖耐量低減（IGT） 餐

10、后高血糖毒性作用 加重 直接 胰島素抵抗 損害終末器官 胰島素分泌缺陷

11、 急性、慢性并發(fā)癥 2 型糖尿病,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2型糖尿病的自然進(jìn)程,國(guó)際糖尿病中心(IDC), Minneapolis, 明尼蘇達(dá)州.,胰島素抵

12、抗（IR）,機(jī)體對(duì)一定量（一定濃度 ）胰島素的生物學(xué)效應(yīng)減低主要指機(jī)體胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和代謝能力減低包括胰島素的敏感性?、反應(yīng)性?組織器官水平的 IR 骨骼肌 脂肪 肝臟 血管內(nèi)皮亞細(xì)胞及分子水平的 IR 受體前（胰島素抗體，分子結(jié)構(gòu)異常，降解加速，拮抗激素） 受體（胰島素受體基因突變5種類型） 受體后（胰島素信號(hào)

13、轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及信號(hào)分子）,胰島素反應(yīng)劑量曲線,IR的病因,基因突變（＜10%）IRCGluT4信號(hào)傳導(dǎo)障礙常見(jiàn)型（＞90%）未定,少動(dòng)飲食（高脂、高熱）吸煙肥胖老齡 妊娠藥物BG↑,IR,遺傳因素,環(huán)境因素,組織器官水平的IR,骨骼肌脂肪肝臟血管內(nèi)皮,糖利用↓脂肪/生酮↑糖異生↑糖分解↑沒(méi)有↓，CT↑,受體前抵抗 — Ins-Ab — Ins分子結(jié)構(gòu)異常 — Ins降解加速

14、 — Ins拮抗激素,亞細(xì)胞及分子水平的IR,圖：4-2胰島素受體基因突變的類型及其與受體功能的關(guān)系。,,,,,,,內(nèi)質(zhì)網(wǎng),體,溶酶體,內(nèi)小體,胞飲，再生，降解,跨膜信號(hào),胰島素結(jié)合,向質(zhì)膜移位,受體合成,突變類型,,,,,,x,x,x,x,x,1,2,3,4,5,,,,,,,,,,,,,,胰島素受體后抵抗,細(xì)胞內(nèi)信號(hào)復(fù)合體組裝,細(xì)胞內(nèi)組件的效能,生物作用,胰島素作用：受體后事件（IRS 下游）,胰島素受體,基因表達(dá),糖原攝取,

15、糖原合成,糖原氧化,蛋白質(zhì)合成,脫氧核糖核酸合成,氨基酸攝取,脂肪酸合成,離子轉(zhuǎn)運(yùn),底物磷酸化,胰島素釋放,抗脂解,抗凋亡,胰島素分泌的生理模式,基礎(chǔ)胰島素分泌每餐食物吸收完畢后 (發(fā)送-吸收性的)夜間胰島素分泌負(fù)荷后胰島素分泌靜脈葡萄糖負(fù)荷后1次靜脈快速推注葡萄糖后高血糖鉗夾試驗(yàn)，將血糖維持在高水平口服葡萄糖負(fù)荷后 (OGTT)混合餐后胰島素分泌,靜注葡萄糖后的“第1相胰島素分泌” 或快速(急性)胰島素反應(yīng) (空

16、氣),受試者空腹?fàn)顟B(tài)，快速 (1分鐘內(nèi))靜注葡萄糖20克或25克連續(xù)采血測(cè)血糖及胰島素糖耐量正常(NGT)者血漿胰島素迅速上升，在數(shù)分鐘內(nèi)達(dá)峰值繼而快速(在10分鐘內(nèi))下降此為“第1相胰島素分泌”或“快速胰島素反應(yīng)”第2相胰島素分泌與血糖水平密切相關(guān)，一次推注葡萄糖后，血糖在急驟上升后迅速下降，故第2相分泌較為低平,快速靜脈推注葡萄糖后胰島素反應(yīng),高葡萄糖鉗夾試驗(yàn)中的胰島素雙相分泌,滴注葡萄糖使血糖維持在基礎(chǔ)血糖＋98mg/d

17、l或更高正常人在10分鐘內(nèi)出現(xiàn)快速胰島素釋放 (空氣)空氣過(guò)后，血胰島素下降在維持高血糖狀態(tài)下，血胰島素維持在一定水平IGT及早期T2DM、空氣明顯減弱或消失，而后期胰島素處于高水平,正常人及IGT/T2DM者滴注葡萄糖時(shí)早期及后期胰島素分泌,OGTT 時(shí)早期胰島素分泌,OGTT中NGT者血清胰島素30分鐘達(dá)峰值，此反映胰島素早期分泌IGT、早期糖尿病、胰島素峰后延表示其早期分泌減弱，而后期(60分鐘以后)胰島素分泌增高 (

18、高血糖刺激所致),早期胰島素分泌的生理意義,抑制肝葡萄糖產(chǎn)生直接作用于肝臟，抑制肝糖輸出抑制脂肪分解，限制游離脂酸進(jìn)入肝臟抑制胰高糖素分泌減輕餐后血糖上升減輕后期的高胰島素血癥,早期胰島素分泌消失的后果,餐后顯著高血糖餐后高甘油三酯血癥餐后血游離脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰島素分泌，導(dǎo)致高胰島素血癥，增加低血糖,,,胰島素抵抗: 2型糖尿病發(fā)病的觸發(fā)因素,胰島素敏感性 胰島素分泌

19、 大血管病變 30% 50% 50% 50% 70 —100% IGT 40% 70% 150% 葡萄糖代謝障礙

20、 10% 100% 100% 葡萄糖代謝正常,2型糖尿病,Groop L.CMolecular的發(fā)病機(jī)理糖尿病1997; 22:131-156$,餐后高血糖加速?細(xì)胞功能衰竭,,適合的從UKPDS 16: 糖尿病1995: 44:1249-1258,?-細(xì)胞功能(%),,,診斷后年數(shù),UKPDS,2型糖尿病胰島素分泌缺陷（一）,對(duì)血糖變化不能做出靈敏分泌反應(yīng)第一時(shí)相反應(yīng)減

21、弱、消失第二時(shí)相分泌延緩 第一階段：相對(duì)不足，分泌量正常或高于正常； 第二階段：絕對(duì)不足，分泌量低于正常， 由部分代償轉(zhuǎn)為失代償狀態(tài)。,,,,,進(jìn)餐,時(shí)間,正常,,2型糖尿病,2型糖尿病患者胰島素分泌第一時(shí)相消失,,,,2型糖尿病胰島素分泌缺陷（二）,血漿胰島素,糖尿病及其他高血糖狀態(tài)的診斷標(biāo)準(zhǔn)（一） （

22、1997）,糖尿?。―M） 1.有糖尿病癥狀和隨機(jī)血糖≥200mg/dl (11.1mmol/L) 2.空腹血糖≥126mg/dl (7.0mmol/L) 3.OGTT時(shí)2h血糖≥200mg/dl (11.1mmol/L) 除非有顯著高血糖伴急性代謝失代償或明顯癥狀， 否則應(yīng)在另1日重復(fù)試驗(yàn)以確認(rèn)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)； 血糖為葡萄糖氧化酶法測(cè)定靜脈血漿葡萄糖；

23、 隨機(jī)是指任何時(shí)候，無(wú)須考慮與進(jìn)餐的關(guān)系； 空腹指無(wú)能量攝入至少8h,糖尿病及其他高血糖狀態(tài)的診斷標(biāo)準(zhǔn)（二）（1997）,糖耐量低減（IGT） 空腹血糖 < 126mg/dl (7.0mmol/L) 140mg/dl (7.8mmol/L) ≤OGTT時(shí)2h 血糖 < 200mg/dl (11.1mmol/L)空腹血糖異常(IFG) 110mg/dl (6.1mmol/L) ≤空腹

24、血糖 <126mg/dl (7.0mmol/L) 餐后2h血糖 <140mg/dl (7.8mmol/L)* 隨機(jī)血糖不能用于診斷 IGT 和 IFG,誰(shuí)血糖指標(biāo)圖示,,,,,,,,,,,,,,空腹血糖 (mg/dl),75g OGTT2小時(shí) 血糖值(mg/dl),126,110,140,200,NGT,IFG,IGT,糖尿病分型診斷,臨床對(duì)首診病例的分型診斷有時(shí)較困難，可先參考以下情況做暫時(shí)性

25、分型，然后根據(jù)治療反應(yīng)重新評(píng)價(jià):免疫標(biāo)記物閑逛抗體、ICA等年齡起病癥狀體重尿酮體陽(yáng)性或DKAC肽水平,治療,缺乏有效的病因治療治療目標(biāo)糾正代謝紊亂，消除臨床癥狀，維持良好的營(yíng)養(yǎng)狀況及正常的生活質(zhì)量與工作能力，保證正常的生長(zhǎng)發(fā)育防止急性代謝紊亂發(fā)生預(yù)防、延緩慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展治療原則：早期，長(zhǎng)期，總和，個(gè)體化治療措施：教育，飲食治療，體育鍛煉，藥物治療，血糖監(jiān)測(cè),預(yù)防,三級(jí)預(yù)防強(qiáng)調(diào)對(duì)2型糖尿病的一級(jí)預(yù)防I

26、GT干預(yù)的重要性發(fā)病率同于或稍高于糖尿病發(fā)展為糖尿病的高危傾向，年轉(zhuǎn)化率： 歐美 3.0% – 7.3%，亞洲 10% - 11%，我國(guó) 7.7% - 8.95%心血管病變、微血管病變的高發(fā)生率IGT干預(yù)的可能性IGT具有潛在的可逆性IGT階段一般歷時(shí)較久有安全、有效的干預(yù)手段,2型糖尿病的口服藥物治療,理想的口服治療糖尿病藥物,良好持久的血糖控制可靈活用于單藥治療、聯(lián)合治療

27、良好的安全性減少胰島素抵抗改善β細(xì)胞功能減少微血管和大血管并發(fā)癥減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程,口服治療糖尿病藥物分類,磺酰脲類—— 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列苯脲，格列齊特 格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲非磺脲類胰島素促分泌劑——瑞格列奈，那格列奈雙胍類—— 苯乙雙胍，二甲雙胍α糖苷酶抑制劑——阿卡波糖，伏格列波糖，米格

28、列醇胰島素增敏劑——噻唑烷二酮類 曲格列酮，羅格列酮，吡格列酮,口服藥物作用部位,口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用,△聯(lián)合治療提出的基礎(chǔ) 單一藥物治療療效逐年減退，長(zhǎng)期效果差 △聯(lián)合治療的目的 改善糖代謝，長(zhǎng)期良好的血糖控制 保護(hù)β細(xì)胞功能，延緩其衰退 減輕胰島素抵抗 延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡,口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用（續(xù)一）,聯(lián)合治療的

29、原則 △掌握指征：?jiǎn)我凰幬锆熜Р粷M意 △聯(lián)合應(yīng)用作用機(jī)理不同的藥物 △發(fā)揚(yáng)不同類型藥物的優(yōu)點(diǎn)或特點(diǎn) △減輕不同類型藥物的不足之處 △提高藥物療效，增加藥物安全性 △一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物，必要時(shí)可用3種藥物 △ 考慮費(fèi)用-效果因素,口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用（續(xù)二）,胰島素促分泌劑 雙胍類（磺酰脲類、非磺酰脲類）

30、 α-糖苷酶抑制劑 噻唑烷二酮類,,,,,,,雙胍類藥物（二甲雙胍）,●臨床應(yīng)用超過(guò)40年，為治療糖尿病最重要藥物●作用機(jī)制尚未完全闡明，包括 增強(qiáng)胰島素敏感性 減少肝糖釋放 減少腸葡萄糖吸收等作用●降糖作用明顯，存在劑量—效應(yīng)關(guān)系 最小有效劑量 0.5g ，最佳劑量 2.0g ，最大劑量 2.5g●常見(jiàn)副

31、作用為消化道癥狀，但劑量>1.0g/日時(shí)不 增加不良反應(yīng)發(fā)生率,雙胍類藥物（續(xù)）（二甲雙胍）,治療劑量?jī)?nèi)二甲雙胍不是乳酸性酸中毒誘發(fā)因素應(yīng)用范圍廣泛，可用于IGT干預(yù)，肥胖、胰島素 明顯高者為首選不增高血胰島素水平，不增加體重，可保護(hù)β細(xì)胞具有調(diào)脂、抗凝作用對(duì)血管并發(fā)癥的益處優(yōu)于SU長(zhǎng)期應(yīng)用療效減弱同于SU,α-糖苷酶抑制劑,作用機(jī)制獨(dú)特：競(jìng)爭(zhēng)性抑制α-糖苷酶（可逆），延緩葡萄糖吸收入血有效降低餐后血糖，

32、聯(lián)合治療中有特殊優(yōu)勢(shì)減輕餐后高胰島素血癥，不增加體重，保護(hù)α細(xì)胞不發(fā)生低血糖胃腸道副作用的產(chǎn)生與消失與藥物作用機(jī)制有關(guān)國(guó)人療效優(yōu)于西方人,噻唑烷二酮類,作用機(jī)理為激活過(guò)氧化酶體增殖因子活化受體γ（PPARγ）PPAR γ屬核受體超家族，在胰島素靶組織表達(dá)，被激活后調(diào)控與胰島素效應(yīng)有關(guān)的各種基因的轉(zhuǎn) 錄和表達(dá)，這些基因的功能涉及葡萄糖的產(chǎn)生、 轉(zhuǎn)運(yùn)和利用及脂肪代謝的調(diào)節(jié)，如加強(qiáng)胰島素受 體底物-2、GLU

33、T-4等的表達(dá)，抑制TNF-α表達(dá)等提高脂肪組織、肌肉組織和肝臟對(duì)胰島素的敏感 性，降低胰島素抵抗，保護(hù)β細(xì)胞,噻唑烷二酮類（續(xù)）,單藥治療可提供長(zhǎng)期良好的血糖控制，聯(lián)合治療效果顯著降低FFA，改善脂相顯著降低血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素不發(fā)生低血糖無(wú)證據(jù)表明可引起肝臟毒性或轉(zhuǎn)氨酶升高，推薦使用前及使用后定期監(jiān)測(cè)肝功可引起輕中度貧血和水腫，可增加體重,傳統(tǒng)的磺酰脲類藥物,臨床應(yīng)用近半個(gè)世紀(jì)，仍為治療2型糖尿病一線藥物種類最

34、多，不同SU的側(cè)鏈不同，與受體的親和力、結(jié)合時(shí)間、清除率、代謝產(chǎn)物活性不同主要作用為促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素，兼有胰外作用（提高靶組織對(duì)胰島素敏感性、刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子活性）降糖作用顯著，原發(fā)無(wú)效者甚少其他有益作用（如抗血小板凝聚，抗氧化應(yīng)激）常見(jiàn)不良反應(yīng)為低血糖老年人慎用格列苯脲，除格列喹酮外不用于腎功不全者,傳統(tǒng)的磺酰脲類藥物（續(xù)）,刺激胰島素分泌的不利影響β細(xì)胞功能： 高胰島素血癥 體重增加

35、 心血管危險(xiǎn)性 ATP-敏感的鉀通道還見(jiàn)于心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞，它可調(diào)節(jié)心肌收縮力、耗氧量及血管阻力、血流量。SU使其關(guān)閉對(duì)心血管有不利影響（降低冠脈血流、延長(zhǎng)心肌復(fù)極時(shí)間，導(dǎo)致心律失常） 缺血預(yù)適應(yīng)不宜用于 IGT 干預(yù)、早期輕度 2 型糖尿病、肥胖者、高胰島素血癥者,

36、第三代磺酰脲類藥物（格列美脲）,所結(jié)合的SU受體部位是65KD亞單位（不是140KD亞單位），結(jié)合快、解離快降糖作用顯著、有效藥物劑量低刺激胰島素分泌作用輕，可延緩β細(xì)胞功能衰竭（在相同控制血糖條件下）促進(jìn)胰島素分泌作用具有葡萄糖依賴性低血糖事件發(fā)生率低對(duì)ATP-敏感的鉀通道的組織選擇性好，心血管系統(tǒng)影響小增加體重不明顯胰外降糖作用明顯，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉組織的GLUT4的活性（數(shù)量）每日服藥一次，依從性好

37、,非磺酰脲類胰島素促分泌劑（諾和龍）,諾和龍（瑞格列奈）為苯甲酸衍生物,是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的RIS與磺脲類在β細(xì)胞膜上的結(jié)合位點(diǎn)不同；不直接刺激β細(xì)胞的胰島素分泌；不進(jìn)入β細(xì)胞，不抑制細(xì)胞的生物合成促進(jìn)胰島素分泌作用具有葡萄糖依賴性起效時(shí)間0.5小時(shí)，達(dá)峰時(shí)間與半衰期均為1小時(shí)重塑胰島素生理分泌模式，為β細(xì)胞“減負(fù)”型的胰島素促分泌劑，可望緩解β細(xì)胞功能衰竭降糖作用、尤其是降低餐后高血糖作用顯著可抑制餐后FFA水平，有利

38、于改善IR,非磺酰脲類胰島素促分泌劑（續(xù)）（諾和龍）,為餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑，餐前10-15分鐘服藥，餐時(shí)釋放胰島素。不進(jìn)餐、不服藥，漏餐、誤餐無(wú)低血糖顧慮，可提供靈活的生活方式低血糖發(fā)生率低，不引起嚴(yán)重低血糖不引起體重增加，可用于肥胖病人無(wú)肝毒性，僅8％經(jīng)腎臟排泄，可用于腎功能不全者可與除磺酰脲以外的任何口服糖尿病治療藥物及胰島素聯(lián)合應(yīng)用迄今尚無(wú)繼發(fā)失效的報(bào)道,諾和龍? 有效模擬生理性胰島素分泌,糖尿病.23: 518-523,

39、2000,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2型糖尿病的胰島素治療,,,,,人胰島素人胰島素與豬牛胰島素氨基酸組成上的區(qū)別,胰島素的主要生理作用,糖代謝——增加葡萄糖攝取和利用增加糖元合成和儲(chǔ)存減少糖異生 脂肪代謝——增加脂肪合成減少脂肪分解降低酮體生成 蛋白代謝——增加蛋白合成減少蛋白分解,胰島素治療對(duì)2型糖尿病患者的積極作用,補(bǔ)充或矯正內(nèi)源性胰島素的不足減少或避免口服降糖藥物的不良反應(yīng)或缺點(diǎn)改善內(nèi)源性胰

40、島素分泌改善胰島素敏感性抑制夜間過(guò)多的肝臟葡萄糖輸出降低葡萄糖對(duì)β-細(xì)胞的毒性作用，延緩糖尿病的進(jìn)程，防治糖尿病并發(fā)癥即刻給患者增加能量和動(dòng)力，改善體力,2型糖尿病胰島素治療適應(yīng)證,飲食、運(yùn)動(dòng)和OHA治療控制不佳（包括OHA原發(fā)失效和繼發(fā)失效）因OHA不良反應(yīng)不能堅(jiān)持服用者發(fā)生急性并發(fā)癥（如DKA、高滲性昏迷等）處于急性應(yīng)激（如嚴(yán)重感染、手術(shù)、外傷等）妊娠期存在嚴(yán)重慢性并發(fā)癥有嚴(yán)重肝腎功能異常、慢性消耗疾病等明顯

41、消瘦難以分型者除早期、輕度、處于高胰島素血癥階段、肥胖的患者外，提倡早期使用胰島素,歷史上第一位接受胰島素注射的患者,14歲的男孩，處于死亡邊緣1922年1月1日接受胰島素注射----注射部位形成膿腫1月23日再次接受Collip提取的胰島素注射----血糖正常，尿糖及尿酮體消失生存到27歲,Leonard Thompson,在前,之后,1922,1型糖尿病-胰島素治療,,胰島素制劑的發(fā)展史（一）,★ 1921年減肥療法FG等

42、4人制備出“胰島素”★ 1922年1月首例臨床使用★ 1923年Eli lilly 公司開(kāi)始生產(chǎn)第一代胰島素制品（RI）★ 1926年亞伯以胰島素結(jié)晶形式制備出結(jié)晶胰島素★ 1935年Scott等用重結(jié)晶法制備出結(jié)晶胰島素——第二代 胰島素★ 1935年Scott等制備出魚(yú)精蛋白鋅胰島素——PZI★ 1946年Novo Nordisk公司制備出低魚(yú)精蛋白鋅胰島素—— NPH★ 1951年Hall

43、ar購(gòu)物商場(chǎng)制備出慢胰島素系列——lente胰島素★ 1972年Novo Nordisk公司研制出第三代單峰胰島素★ 1980年Novo Nordisk公司研制出第四代單組分胰島素,胰島素制劑的發(fā)展史（二）,★ 1978年Homanberg采用酶切技術(shù)將豬胰島素B鏈第30位丙氨酸轉(zhuǎn)換成 蘇氨酸 ★ 同時(shí)，應(yīng)用基因工程/重組脫氧核糖核酸技術(shù)經(jīng)微生物發(fā)酵合成了生物合成人胰島素 ★ 1992年Lilly公司用基因重組技術(shù)將

44、人胰島素B 鏈第28位脯氨酸 （正面的)和第29位賴氨酸（LYS)位置互換，研制出超短效人胰島素類似物——LYSPRO（優(yōu)泌樂(lè)） ★ Novo Nordisk將人胰島素B 鏈第28位脯氨酸（正面的) 替換為天門冬氨酸,研制成新一代超短效人胰島素類似物——ASPART。 Novorapid （ASPART ）是FDA第一個(gè)批準(zhǔn)的胰島素泵用人胰島素類似物，Novorapid（諾和銳）已在中國(guó)上市。 ★ 1993年Novo

45、 Nordisk公司研制出長(zhǎng)效人胰島素類似物,,Joslin糖尿病學(xué)（第14版）,,,胰島素分泌與血糖的關(guān)系,,,,30,20,10,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,Insulin,Glucose,a.m.,p.m.,Breakfast,Lunch,Supper,,,75,50,25,0,,,,,Basal insulin,Basal glucose,Insulin(µU/mL),Glu

46、cose(mg/dL),Time of Day,胰島素的起始治療,1型糖尿病患者2型糖尿病患者生活方式+OAD聯(lián)合治療仍未達(dá)標(biāo)者最大劑量OAD治療后HbA1c仍大于7.0%時(shí)，應(yīng)啟動(dòng)胰島素治療，口服降糖藥可以保留僅使用基礎(chǔ)胰島素治療時(shí)，不必停用胰島素促分泌劑與1型糖尿病鑒別困難的消瘦患者無(wú)明顯誘因的體重下降者,基礎(chǔ)胰島素的使用,包括中效或長(zhǎng)效胰島素口服藥物失效時(shí)OAD+胰島素治療的首選用藥使用方法：繼續(xù)OAD治療，聯(lián)

47、合中效或長(zhǎng)效胰島素睡前注射起始劑量約為0.2 單位/公斤體重根據(jù)空腹血糖水平調(diào)整胰島素用量，通常每3-4天調(diào)整一次，每次調(diào)整1-4個(gè)單位直至空腹血糖達(dá)標(biāo)白天血糖不達(dá)標(biāo)者可改為每天多次注射,預(yù)混胰島素的使用,在飲食、運(yùn)動(dòng)和口服降糖藥治療的基礎(chǔ)上，HbA1c較高的2型糖尿病患者，可以直接使用預(yù)混胰島素作為胰島素的起始治療，但胰島素促泌劑應(yīng)停用1型糖尿病在蜜月期階段，可以短期使用預(yù)混胰島素,預(yù)混胰島素的使用,使用方法：起始的胰島素劑

48、量一般為0.4-0.6 U/kg體重/日，按1：1的比例分配到早餐前和晚餐前；諾和靈30R、諾和靈50R只可每日一次、二次注射；諾和銳30、優(yōu)泌樂(lè)25R、優(yōu)泌樂(lè)50R可每日一、二、三次注射。根據(jù)空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分別調(diào)整早餐前和晚餐前的胰島素用量，每3-5天調(diào)整一次，每次調(diào)整的劑量為1-4單位，直到血糖達(dá)標(biāo),多次胰島素注射治療,在基礎(chǔ)胰島素和口服藥物聯(lián)合治療后餐后血糖控制欠佳者需要進(jìn)餐時(shí)間靈活的患者在預(yù)混胰島素治療

49、的基礎(chǔ)上血糖仍然未達(dá)標(biāo)或反復(fù)出現(xiàn)低血糖者,多次胰島素注射治療,使用方法：根據(jù)空腹血糖和三餐前后血糖的水平分別調(diào)整睡前和三餐前的胰島素用量，每3-5天調(diào)整一次，每次調(diào)整1-4單位，直到血糖達(dá)標(biāo),胰島素治療方案的調(diào)整（一）,主要依據(jù)血糖監(jiān)測(cè) 一般為空腹及三餐后2小時(shí)，必要時(shí)監(jiān)測(cè)其他時(shí)間點(diǎn)監(jiān)測(cè)頻率：1/日~2/周~1/周~1/2周~1/月調(diào)整頻率：酌情2/周~1/周~1/2周~1/月調(diào)整幅度： 每次

50、調(diào)整2~6單位，全日調(diào)整<20單位減量幅度<增量幅度除非全日血糖控制均很差，一般不宜同時(shí)調(diào)整三餐前劑量全日胰島素劑量一次注射或預(yù)混胰島素每次注射不宜超過(guò)40單位,胰島素治療方案的調(diào)整（二）,由動(dòng)物胰島素向人胰島素轉(zhuǎn)換時(shí)， 全日血糖控制均差——?jiǎng)┝坎蛔儯?控制尚可——?jiǎng)┝繙p少15~20%不同品種胰島素的調(diào)整 R , 30R , 50R , N （黎明現(xiàn)象或S

51、omogyi效應(yīng)）PZI與RI混合使用時(shí)，RI劑量>PZI劑量餐后2小時(shí)血糖較高而下次餐前又有低血糖時(shí)， 餐前胰島素注射時(shí)間前提 兩餐之間加餐住院時(shí) / 出院后方案的調(diào)整,將中效胰島素注射從晚餐前推遲到睡前的效果,UKPDS：2型糖尿病單一藥物療效,單用格列苯脲、氯磺丙脲、胰島素、二甲雙胍(肥胖) HbA1c控制在8%以下病例 3年 半數(shù) 6年

52、 35-38% 9年 16-21% 結(jié)論： 單一藥物治療效差，逐年減退。早期聯(lián)合治療 對(duì)強(qiáng)化血糖控制、延緩胰島細(xì)胞功能衰竭至關(guān)重要,與OHA聯(lián)合用藥（一）,除急性并發(fā)癥、妊娠、嚴(yán)重外傷、大手術(shù)等特殊情況外，提倡與OHA聯(lián)合用藥可與任何一種或多種OHA聯(lián)用,葡萄糖苷酶抑制劑,噻唑烷二酮類增敏劑,磺脲類 胰島素 雙胍類,非磺脲類胰島素促泌

53、劑,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,與OHA聯(lián)合用藥（二）,是否與胰島素促泌劑聯(lián)用，要視胰島β-細(xì)胞的功能和引入胰島素治療的目的以胰島素治療為主時(shí)，OHA選擇： 葡萄糖苷酶抑制劑——控制餐后血糖 噻唑烷二酮類——減輕胰島素抵抗 雙胍類——控制空腹血糖 胰島素促泌劑——減少胰島素注射次數(shù)與劑量,胰島素治療的不良反應(yīng),低血糖 癥狀性低血糖——常規(guī)治療者 1次/

54、周，強(qiáng)化治療者2次/周； 嚴(yán)重低血糖 ——10%常規(guī)治療、25%強(qiáng)化治療者至少1次/年,為成人低血糖最常見(jiàn)原因。 在因胰島素治療的糖尿病患者中，醫(yī)源性低血糖是一個(gè)十分嚴(yán)重而又尚未很好解決的問(wèn)題，強(qiáng)化治療尤甚。皮下脂肪營(yíng)養(yǎng)不良胰島素過(guò)敏屈光不正胰島素浮腫體重增加對(duì)大血管并發(fā)癥的不利影響,影響外源胰島素吸收的因素,胰島素制劑（劑型：NPH、預(yù)混胰島素應(yīng)混勻）胰島素注射技術(shù)（捏起皮膚皺褶

55、，45度角度）胰島素注射部位 吸收速率：腹部>上臂外側(cè)>大腿外上1/4>臀部 腹部皮下吸收速率是大腿皮下的兩倍 短效胰島素——腹壁皮下，中、長(zhǎng)效胰島素——大腿皮下/臀部 預(yù)混胰島素——早：腹壁皮下；晚：大腿皮下/臀部局部血流量運(yùn)動(dòng)，溫度，按摩等,胰島素注射器和胰島素泵,一次性注射器胰島素筆 諾和筆（簡(jiǎn)單、方便、準(zhǔn)確、無(wú)痛 ）高壓無(wú)針注射器 高壓驅(qū)動(dòng)下，

56、通過(guò)微孔以微型霧化形式將胰島素藥液噴射至皮下胰島素泵 持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）短效胰島素，模擬生理性胰島素分泌（基礎(chǔ) + 餐時(shí)）,,,,,,,諾和筆 3、4,諾和英 ——電子胰島素給藥器,,胰島素注射器的發(fā)展,20年代一次性注射器,胰島素之后的分離s.cinjection?,皮下的組織,摩爾/l,擴(kuò)散,毛細(xì)管膜,10-3,10-4,10-5,10-8,,,,,適合的從Brange et al.1990铔$,胰島素類似

57、物,1、超長(zhǎng)效胰島素Detemir B鏈29位上增加一個(gè)十四碳烷?；?， 與血漿白蛋白結(jié)合Glargine A鏈21位以甘氨酸取代天門冬氨酸，B鏈30位加上兩個(gè)精氨酸，系六聚體2、超短效胰島素Lyspro B28脯氨酸與B29位賴氨酸互換，呈 單體存在Aspart B28以天

58、門冬氨酸取代脯氨酸，皮NovoRapid 下注射后迅速成為單體,非注射給藥方式胰島素的開(kāi)發(fā),注射本身造成病人心理壓力、生活質(zhì)量的影響，依從性差，醫(yī)生也因動(dòng)員、指導(dǎo)病人注射胰島素的麻煩，而寧愿將此作為作為最后的選擇；胰島素為肽類激素，口服易被蛋白酶水解而失效；主要開(kāi)發(fā)經(jīng)肺吸入或經(jīng)口腔、鼻粘膜吸收的給藥方法；通過(guò)對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)、藥效及安全性、耐受性的研究，證實(shí)血藥濃度與給藥劑量呈線性依賴關(guān)系，起效快、療效確實(shí)、安全、副作用少，

59、但生物利用度較低。對(duì)缺乏一相分泌的2 型糖尿病病人尤為適宜。尚需更多的臨床研究指導(dǎo)臨床應(yīng)用。,AERx? iDMS ”呼吸控制”,,調(diào)整好影響血糖波動(dòng)的因素,,血糖,降糖藥物,運(yùn)動(dòng)、 體力活動(dòng),飲食,工作緊張、勞累,情緒,睡眠,,,,,,,病情監(jiān)測(cè),血糖， 空腹、三餐后2小時(shí)，必要時(shí)加睡前、三餐前及夜間；1次/1日~1月，HbA1c，1次/3月~6月24小時(shí)尿糖定量，1次/1周~1月； 4段尿糖定性，酌情監(jiān)測(cè)

60、尿微量白蛋白排泄率或24小時(shí)尿微量白蛋白定量，1次/1~6月血壓、心率，酌情監(jiān)測(cè)； 體重，1次/1周~1月肝功、腎功、血脂，至少1次/6月眼底、心電圖、胸片，至少1次/年胰島β細(xì)胞功能，酌情,2型糖尿病治療藥物新的進(jìn)展,胃腸激素的研究： GLP-1及其類似物,什么是胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）?,包含31個(gè)氨基酸的多肽在胃腸道L細(xì)胞（及后腦/下丘腦神經(jīng)元）中，由胰高血糖素原剪切而來(lái)由

61、攝取的食物刺激分泌Incretin家族成員 Incretins是一組天然的糖調(diào)節(jié)多肽GIP (葡萄糖依賴的促胰島素分泌多肽）是另一個(gè)成員,血糖逐漸惡化,體重增加,增加低血糖風(fēng)險(xiǎn),β細(xì)胞功能逐漸減退,問(wèn)題,GLP-1,有效降低血糖 增加胰島素分泌及生物合成， 降低胰高血糖素分泌 延緩胃排空速度 增加β細(xì)胞量（動(dòng)物模型）,延緩疾病進(jìn)展 增強(qiáng)β細(xì)胞葡萄糖敏感性 增加β細(xì)胞量（動(dòng)物模型）,體重減輕 延緩胃排空速度 增強(qiáng)飽腹感

62、 減少食物攝入,不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn) 血糖依賴性增加胰島素分泌,,,,,,,Adapted from Vilsbøll et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:220–224.,2型糖尿病患者 (n=6),健康個(gè)體 (n=6),i.v. bolus GLP-1 (15 nmol/l),Intact GLP-1 (pmol/l),Time (min),,,–5,5,15,35,45,0,50

63、0,1000,25,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,t½ = 1.5–2.1 minutes (i.v. bolus 2.5–25.0 nmol/l),,酶切高清除速率 (4–9 l/min),,內(nèi)源性GLP-1由于半衰期極短，臨床應(yīng)用受到限制,,如何使GLP-1的治療成為現(xiàn)實(shí)？,抵抗DPP-IV降解的GLP-1類似物（ GLP-1受體激動(dòng)劑，Incretin擬似物）如 Liraglutide利拉魯