2型糖尿病口服藥物治療

1、2型糖尿病的口服藥物治療,鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 翟 紹 忠,糖尿病的定義,糖尿?。―M）是以血糖增高為主要表現(xiàn)的內(nèi)分泌--代謝性疾病，主要由于胰島素的絕對(duì)不足或相對(duì)不足及/或胰島素的利用障礙所引起的葡萄糖、蛋白質(zhì)、脂肪以及水電解質(zhì)代謝障礙。臨床主要有1型和2型糖尿病，其中90%為2型糖尿病。,糖尿病診斷圖解WHO Dept.of noncommunicable disease Surveillance.

2、 Geneva. 1999，,傳遺背景,,,,,,空腹血糖,75g葡萄糖負(fù)荷后2h血糖,7.8,6.1,7.0,11.1,mmol/L,mmol/L,NGT,IFG,IGT,DM,（靜脈血漿）,,,,,,,,,,胰島素分泌缺陷,2型糖尿病,胰島素抵抗,,,,,2型糖尿病發(fā)病的兩大中心環(huán)節(jié),,,,,,胰島素分泌,胰島素作用,空腹高血糖,餐后高血糖,,胰島素抵抗,NGT IGT 2TDM,2型糖尿病的演

3、變過(guò)程,,大血管病變,微血管病變,遺傳易感性+環(huán)境的誘導(dǎo),,正常人的胰島素分泌特點(diǎn),,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,pmol/min,胰腺胰島素分泌,由胰島素抵抗經(jīng)IGT發(fā)展到糖尿病的過(guò)程,胰島素抵抗 糖代謝正常 大血管病變 高胰島素血癥 （β細(xì)胞代償）

4、糖耐量異常 糖代謝失常 大血管病變 高胰島素血癥 β細(xì)胞輕度缺陷糖尿病早期 糖代謝異常 加微血管病變 β細(xì)胞缺陷 神經(jīng)病變 糖尿病后期 糖代謝異常加重 微血管病變

5、 β細(xì)胞重度衰竭神經(jīng)病變加重,,,,,,,,,,Insulin resistance with normal ?-cells:‘Climbing the curve’,Pathogenesis of type 2 diabetes:‘Falling off the curve’,Bergman RN. Diabetes, 1989;38:1512-1527.,Treatment of type 2 diabetes:‘Get

6、ting back on the curve’,Treatment of insulin resistance:‘Moving down the curve’,,Mitrakou A, et al. N Engl J Med. 1992: 326: 22-29,Insulin response at 2-hr,服糖后2小時(shí)血糖與2小時(shí)胰島素濃度及30分鐘胰島素釋放的關(guān)系,,,,,,,,,,,,,,,,,,AIR低,AIR高,4年IGT

7、累積發(fā)病率,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,,AIR低,AIR高,4年dm累積發(fā)病率,Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001,,AIR預(yù)示NGT→IGT→T2DM 風(fēng)險(xiǎn),2型糖尿病胰島素1相分泌喪失,,胰島素,正常人,IGT/糖尿病,時(shí)間,Adapted from Grodsky GM. Diabetes 1989;38:673–678,1相分泌的生理意義,抑制肝葡萄糖產(chǎn)生直接

8、作用于肝臟，抑制肝糖輸出抑制脂肪分解，限制游離脂酸進(jìn)入肝臟抑制胰高糖素分泌減輕餐后血糖上升減輕后期的高胰島素血癥,Weyer Diabetes Care. 2001. 24:89-94Metabolism, 2000 . 49(7):896-905,Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381,1相分泌抑制肝糖生成,1相分泌減輕后期的高胰島素血癥,血糖變化,Bruce G et al. Dia

9、betes 1988;37:736–744,2型糖尿病B細(xì)胞缺陷,胰島素分泌缺陷胰島素脈沖式分泌的異常高頻脈沖幅度減低，規(guī)律性減退次晝夜脈沖規(guī)律性減退葡萄糖刺激的胰島素分泌模式改變選擇性喪失對(duì)葡萄糖的敏感性病程早期以1相分泌缺失為特征胰島素原不能有效轉(zhuǎn)換為胰島素,International Textbook of Diabetes MellitusJohn Wiley & Sons, Inc,2型糖尿病脈沖幅度降

10、低,,正常人,2型糖尿病,糖尿病患者高頻脈沖紊亂,Schmitz O, et al. Diabetes Metab. 2002;28 (6 Suppl.) : 4S14-4S20,正常人規(guī)律的高頻胰島素脈沖,糖尿病患者脈沖分泌紊亂,對(duì)葡萄糖刺激敏感性的選擇性喪失,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,,,2型糖尿病,-健康對(duì)照,,,,,,IRIµU/ml,60,40,20,0,,,

11、,,,,,,-60,10,0,5,分鐘,精氨酸 2.5g,葡萄糖 20g,,,,,,,,,-60,10,0,5,胰島素原增多,正常人分泌的胰島素原占總胰島素的比例<2%2型糖尿病患者分泌的胰島素原比例高達(dá)5% ~8%,Kahn SE, et al. Diabetes 1997; 46: 1725-32,B細(xì)胞功能障礙的可能原因,B細(xì)胞數(shù)量減少B細(xì)胞功能異常胰淀素沉積高糖毒性脂毒性,International Textbo

12、ok of Diabetes MellitusJohn Wiley & Sons, Inc,2型糖尿病存在原發(fā)性B細(xì)胞缺陷,2型糖尿病患者的胰島顯著少于正常人患者胰島中A細(xì)胞比例顯著增加，B細(xì)胞減少患者的胰島在體外實(shí)驗(yàn)中功能顯著低于正常人的胰島,Deng SP, et al. Diabetes. 2004;53(3): 624-32,改善1相分泌可改善胰島素敏感性,Shiba T. Diab Res Clin Prac,

13、2003; 62: 87-94,改善胰島素抵抗也可恢復(fù)B細(xì)胞功能,手術(shù)前,手術(shù)后12個(gè)月,肥胖２型糖尿病患者減肥手術(shù)前后IVGTT試驗(yàn)胰島素分泌變化,早期2型糖尿病的治療,,,,,糖尿病,正常曲線,胰島素分泌,抵抗,敏感,胰島素敏感性,,恢復(fù)到正常曲線：改善胰島素分泌，糾正胰島素抵抗,糾正2型糖尿病的B細(xì)胞異常,糾正胰島素分泌異常恢復(fù)胰島素1相分泌增加B細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性增加胰島素高頻脈沖幅度，不引起分泌節(jié)律紊亂糾正B細(xì)胞數(shù)

14、量減少避免B細(xì)胞進(jìn)一步凋亡增加B細(xì)胞數(shù)量,口服降糖藥物分類,磺脲類：非磺脲類胰島素促泌劑；雙胍類；葡萄糖苷酶抑制劑；胰島素增敏劑；,↑諾和龍(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲類,胰腺,胰島素分泌受損,葡萄糖,↓葡萄糖苷 酶抑制劑,腸道,高血糖,↑HGP,肝臟,↓葡萄糖攝取,肌肉,↓二甲雙胍±胰島素增敏劑,↑二甲雙胍↑胰島素增敏劑,各類口服降糖藥的作用部位,,胰島素促泌劑,磺脲類

15、 降糖機(jī)制：磺脲類藥物主要是直接刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素，其作用是關(guān)閉胰島B細(xì)胞膜上的鉀通道，促使鈣內(nèi)流，提高細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，從而促進(jìn)胰島素釋放。 磺脲類藥物還可使肝糖原合成增加，分解減少；并通過(guò)對(duì)靶細(xì)胞受體的作用或受體后作用，使周圍組織對(duì)胰島素敏感性增強(qiáng)。,,常用藥物甲苯磺丁脲 D860 ，0.5g/片，腎臟排泄率100%氯磺丙脲 0.2g/片，趨向淘汰格列苯脲 優(yōu)降糖，消渴丸，消糖靈

16、，腎臟排泄率50%格列齊特 達(dá)美康 40mg/片，80mg/片格列吡嗪 美吡達(dá)，利糖妥，瑞安吉，瑞易寧5mg/片，迪沙片，2.5mg/片格列喹酮 糖適平，糖腎平，30mg/片，腎臟排泄率5%格列美脲 亞莫利，阿莫利，迪北，1-2mg/片,,,,,適應(yīng)證 1、經(jīng)過(guò)飲食治療和運(yùn)動(dòng)療法不能很好控的2型糖尿病，特別是體型較消瘦的患者應(yīng)首選。 2、已經(jīng)應(yīng)用胰島素的2 型糖尿

17、病如胰島素用量〈20--30U/d，可考慮換用磺脲類降糖藥。 3、胰島素過(guò)敏或耐藥者。,禁忌證 1、所有1型糖尿病，磺脲類降糖藥的應(yīng)用基礎(chǔ)即起降糖作用有賴于尚存在相當(dāng)數(shù)量的胰島B細(xì)胞（30%以上）。 2、2型糖尿病合并嚴(yán)重感染、急性代謝紊亂、進(jìn)行大手術(shù)前后及其他嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)。 3、糖尿病合并肝腎功能不全以及合并妊娠和分娩。,副作用 磺脲類降糖藥的主要副作用為低血糖反應(yīng)，老年人、用量

18、過(guò)大、飲食不當(dāng)、肝腎功能不全均易發(fā)生。其他副作用：過(guò)敏、粒細(xì)胞、血小板減少等。,,劑量 降糖藥物沒有一定用量。強(qiáng)調(diào)個(gè)體化，特別是初治者，開始用量不要太大，先從小量開始，然后根據(jù)血糖、尿糖的檢測(cè)結(jié)果，逐漸增加劑量，達(dá)到滿意療效為止。但對(duì)血糖特別高者可能療效太慢，可選擇中等劑量。,,藥物選擇 一般原則是首先選用作用比較溫和、降糖作用稍弱的藥物，如果效果不好可換用降糖效果較強(qiáng)的藥物，對(duì)于病情較輕或年齡較大的患者，一

19、般不選降糖作用強(qiáng)、作用時(shí)間長(zhǎng)的藥物。,,藥物互相影響： 增強(qiáng)磺脲類藥物降糖作用的有：水楊酸制劑、磺胺藥、保泰松、氯霉素、胍乙啶、利血平、腎上腺素能拮抗劑等。 降低磺脲類藥物與血漿蛋白的結(jié)合，降低藥物在肝臟的代謝和在腎臟的排泄。,,減弱磺脲類藥物的降糖作用有：噻嗪類利尿劑、利尿酸、糖皮質(zhì)激素、鈣拮抗劑、甲狀腺激素等。 主要原因：抑制胰島素釋放、拮抗胰島素作用或促進(jìn)胰島素在肝臟降解。,第三代

20、磺脲類降糖--格列美脲,作用特點(diǎn) 既具有胰腺內(nèi)作用，刺激胰島素分泌；又具有胰腺外作用，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)GLUT4的合成，增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，刺激胰島素受體后的偶連過(guò)程，降低胰島素抵抗。臨床應(yīng)用 每日1次，每次1-2mg。副作用 低血糖反應(yīng)少，肝腎雙通道排泄，輕度肝腎功能受損不受限制。,傳統(tǒng)SUs的缺點(diǎn),促使Ins分泌的峰值滯后Ins非按需不成比例地釋放易引起遲發(fā)高Ins血癥，導(dǎo)致低血糖、血糖波動(dòng)及體

21、重增加可進(jìn)入β細(xì)胞干擾α、β及δ細(xì)胞的鄰分泌（Paracrine)調(diào)節(jié)可能使β細(xì)胞過(guò)度負(fù)荷引起繼發(fā)失效,非磺尿類胰島素促泌劑,瑞格列奈 諾和龍 0.5mg，1mg，2mg/片那格列奈 唐力,瑞格列奈--諾和龍,作用機(jī)理 快速刺激胰島素釋放，其作用位點(diǎn)在胰島B細(xì)胞膜ATP敏感的鉀通道上，通過(guò)抑制鉀離子內(nèi)流，改變細(xì)胞膜電位，開放鈣通道，使鈣離子內(nèi)流，刺激胰島素釋放。,,,,,,,去極化,,,,K,+,,,,,,關(guān)閉

22、,ATP,ADP,,瑞格列奈結(jié)合位點(diǎn),,磺脲類降糖藥物結(jié)合位點(diǎn),瑞格列奈的結(jié)合位點(diǎn),磺脲類降糖藥物,Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,諾和龍的藥代動(dòng)力學(xué),,起效時(shí)間：0－30分鐘達(dá)峰時(shí)間：1小時(shí)半衰期： 1小時(shí),,,?磺脲類?血糖?諾和龍,瑞格列奈不增加B細(xì)胞凋亡,作用特點(diǎn)： 諾和龍的作用比磺脲類迅速，維持時(shí)間短口服后迅速被吸收，血藥濃度在1小時(shí)達(dá)到高峰，1個(gè)半小時(shí)又降至很低。這樣，

23、患者就可以不用在飯前提前服藥，開始吃飯時(shí)服藥即可，由于作用時(shí)間短，很少發(fā)生下餐前低血糖。,適應(yīng)證 適應(yīng)于經(jīng)飲食治療+運(yùn)動(dòng)療法不能控制血糖的2型糖尿病，特別是在應(yīng)用磺脲類降糖藥時(shí)出現(xiàn)餐后血糖偏高，而下餐前血糖偏低的患者更為合適。 禁忌證 1型糖尿病，2型糖尿病晚期已有胰島B細(xì)胞功能衰竭者。,,副作用： 諾和龍的主要副作用是輕度低血糖，可通過(guò)給碳水化合物緩解，低血糖持續(xù)時(shí)間短。

24、 1、92%經(jīng)糞膽途徑排泄，無(wú)腎毒性。 2、胃腸道反應(yīng)罕見。 3、低血糖反應(yīng)少，且持續(xù)時(shí)間短。 劑量： 0.5mg/片， 0.5mg---1.0mg/次， 3次/日。,雙胍類,作用機(jī)制 雙胍類降糖藥可促進(jìn)肌肉等外周組織攝取葡萄糖，加速葡萄糖的無(wú)氧酵解，抑制葡萄糖異生，延緩葡萄糖在胃腸道吸收，加強(qiáng)胰島素與受

25、體結(jié)合增加胰島素的敏感性。與磺脲類藥物、諾和龍聯(lián)合其降糖作用加強(qiáng)。,常用藥物 苯乙雙胍---降糖靈，25mg/片 二甲雙胍 降糖片，0.25g/片，美迪康，迪化糖錠；格化止，0.5g/片，0.85g/片。適應(yīng)證 主要適應(yīng) 于病情比較輕、肥胖或超重的2型糖尿病，單用胰島素促泌劑未能理想控制的患者可加用雙胍類。如單用雙胍類療效不好，可聯(lián)合磺脲類或諾和龍。1型糖尿病在單獨(dú)使用胰島素的過(guò)程中如血

26、糖波動(dòng)過(guò)大，可加用雙胍類降糖藥物，促使血糖穩(wěn)定，減少胰島素用量。,禁忌證 不能單獨(dú)應(yīng)用于1型DM，DM合并急性并發(fā)癥和各種慢性并發(fā)癥，急性感染、應(yīng)激、妊娠、分娩等。對(duì)于肝腎功能不全及老年患者更應(yīng)謹(jǐn)慎。副作用 最常見的副作用為胃腸道反應(yīng)，降糖靈較二甲雙胍嚴(yán)重。其他副作用：皮膚過(guò)敏，紅斑、皮疹等；乳酸性酸中毒，由于雙胍類降糖藥能加速無(wú)氧糖酵解，乳酸產(chǎn)生增加，所以在肝腎功能不全、低血容量休克、心力衰竭等缺氧

27、情況下，可誘發(fā)乳酸性酸中毒，但很少見。,,劑量 雙胍類降糖藥一般不出現(xiàn)低血糖，個(gè)別人也用于減肥。所以劑量掌握不象磺脲類降糖藥那樣嚴(yán)格?？筛鶕?jù)降糖效果及個(gè)人耐受情況， 苯乙雙 胍 ，75mg--150mg /日，二 甲 雙 胍，0.75g--1.5g/日，格 化 止， 1.0g--1.70g/日。,葡萄糖苷酶抑制劑,作用機(jī)理 淀粉-----多糖-------寡糖、雙糖，然后和小腸黏膜細(xì)胞刷狀緣上的

28、葡萄糖苷酶結(jié)合-----單糖----吸收 葡萄糖苷酶抑制劑為寡糖的類似體，和葡萄糖苷酶結(jié)合而影響了寡糖、雙糖的結(jié)合，延緩糖類吸收。,α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理,,阿卡波糖-----拜糖平，拜唐蘋 50mg/片 伏格列波糖-----倍欣 0.2mg/片用藥劑量 拜糖平 50mg---100mg/次，3次/日 倍欣 0.2mg---0.4mg/

29、次， 3次/日,,適應(yīng)證 有餐后高血糖的糖尿病人，對(duì)輕型、早期患者可單獨(dú)應(yīng)用，其余患者可和磺脲類、諾和龍、雙胍類及胰島素聯(lián)合應(yīng)用，也可以IGT的干預(yù)治療和2型糖尿病早期出現(xiàn)低血糖的治療。禁忌證 潰瘍病，不全性腸梗阻，妊娠、哺乳期婦女。,副作用 主要是消化道反應(yīng)，由于葡萄糖苷酶抑制劑延緩了碳水化合物的吸收，部分未被吸收的糖分排入結(jié)腸，在細(xì)菌的作用下分解產(chǎn)氣，導(dǎo)致腹脹，個(gè)別人出現(xiàn)腹痛、腹

30、瀉，一般在1--2周后自行緩解。因隨著雙糖、寡糖排入小腸下段 ，可激活小腸下段葡萄糖苷酶，使這部分糖分在小腸下段吸收。葡萄糖苷酶抑制劑單獨(dú)應(yīng)用不會(huì)出現(xiàn)低血糖，如和其他藥物引起低血糖者，進(jìn)食碳水化合物不能緩解，應(yīng)口服葡萄糖。,胰島素增敏劑- 噻唑烷二酮類thiazolidinedione(TZD),環(huán)格列酮 (ciglitazone)匹格列酮 (pioglitazone)曲格列酮 (troglitazone)羅格列酮 (rosigl

31、itazone),胰島素增敏劑----噻唑二酮類,作用機(jī)制 噻唑二酮類藥物能增強(qiáng)肌肉組織和脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取和氧化，增加糖原和脂肪的合成，減少肝糖原分解和肝糖的輸出，從二降低血糖。此類藥物可降低機(jī)體對(duì)胰島素的抵抗，增加胰島素的敏感性。,適應(yīng)證 有胰島素抵抗的2型糖尿病，可單獨(dú)應(yīng)用，也可以和磺脲類、諾和龍、胰島素及雙胍類藥物聯(lián)合應(yīng)用。劑量 羅格列酮，4---8mg/d。副作用

32、 頭痛、乏力、腹瀉； 與磺脲類、胰島素合用可出現(xiàn)低血糖； 體重增加； 貧血及紅細(xì)胞減少。,口 服 降 糖 藥 物 失 效 的 發(fā) 現(xiàn) ：,1. 典 型 及 非 典 型 糖 尿 病 癥 狀 的 再 次 出 現(xiàn) 2.HbA1c 水 平 的 變 化 3.患 者 目 前 口 服

33、降 糖 藥 物 的 劑 量 逐漸增加,應(yīng)用指征,口服降糖藥原發(fā)失效（無(wú)效）,指發(fā)生在開始治療的第一個(gè)月內(nèi)糖尿病未能得到控制由于殘存 的 ? 細(xì)胞在OHA作用下仍不能產(chǎn)生足夠的胰島素,應(yīng)用指征,口服降糖藥繼發(fā)失效,指開始治療控制有效一年以上，以后發(fā)生控制失效達(dá)3個(gè)月以上原因：- 肝葡萄糖輸出 ( 26.1% )胰島素抵抗 ( 17.3% ) ? 細(xì)胞功能惡化 ( 12.6% ) 原因不明 ( 44% ),應(yīng)用指征,口服降糖

34、藥失效標(biāo)準(zhǔn),目前普遍接受的失效標(biāo)準(zhǔn)是：FBG > 10 mmol/LHbA1c > 9.5 %,應(yīng)用指征,口 服 降 糖 藥 物 失 效 -糖 尿 病 進(jìn) 展 的 結(jié) 果,每 年 大 約 有 10% 的 2 型 糖 尿 病 患 者 出 現(xiàn) 繼 發(fā) 失 效糖 尿 病 病 程 為 5 年 時(shí) ， 50% 2 型 糖 尿 病 需 用 胰 島 素糖 尿 病 病 程 為 15 年 時(shí) ， 70% 2 型 糖 尿 病 需

35、 用 胰 島 素 ? -細(xì) 胞 功 能 衰 竭 后 ， 任 何 口 服 降 糖 藥 物 均 無(wú) 法 維 持 血 糖 控 制,治療展望——GLP-1,促胰島素釋放，呈葡萄糖依賴性促胰島素生物合成，增加儲(chǔ)備增加胰島β細(xì)胞數(shù)量抑制胰高糖素抑制食欲延緩胃內(nèi)容物排空,GLP-1對(duì)胰島素分泌的作用,刺激胰島素分泌增加胰島素基礎(chǔ)和脈沖分泌不引起高頻脈沖節(jié)律紊亂,GLP-1增加T2DM胰島素分泌,.Juhl et al. Diab

36、etologia 2000,GLP-1在離體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對(duì)B細(xì)胞胞數(shù)量的調(diào)節(jié),新生B細(xì)胞,細(xì)胞死亡,,,,胰島B細(xì)胞,復(fù)制,,NovoNordisk Lab,GLP-1 刺激胰腺導(dǎo)管細(xì)胞轉(zhuǎn)化為新生B細(xì)胞,NovoNordisk Lab,GLP-1 刺激B細(xì)胞增殖,-GLP-1 +GLP-1,GLP-1 (ng/ml) 0 1 3