特殊毒性--化學(xué)物的致癌作用

1、化學(xué)因素物理因素生物因素,環(huán)境因素,原癌基因 癌基因,原癌基因點(diǎn)突變 原癌基因擴(kuò)增 染色體易位與基因重排 原癌基因抑制解除 原癌基因缺失,,,化學(xué)物的致癌作用,,,人類單基因遺傳病病種歷年增加趨勢(shì),1966 1968 1971 1975 1978 1983 1986,常染色體顯性

2、 837 793 943 1 215 1 489 1 827 2 201 常染色體隱性 531 629 783 947 1 117 1 298 1 420 X連鎖 119 123 1

3、50 171 205 243 286,合 計(jì) 1 487 1 545 1 876 2 336 2 811 3 368 3 907,,,,,（一）化學(xué)致癌物的分類 化學(xué)致癌作用是指化學(xué)物質(zhì)引起正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成腫瘤的過(guò)程，具有這種作用的化學(xué)物質(zhì)稱為化學(xué)

4、致癌物。 1、按對(duì)人類和動(dòng)物的致癌性： 第一類，對(duì)人類是致癌物，即對(duì)人類致癌性證據(jù)充分。,第二類，對(duì)人類很可能或可能是致癌物： A組：對(duì)人類很可能是致癌物(即對(duì)人類致癌性證據(jù)有限，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分)； B組：對(duì)人類可能是致癌物(即對(duì)人類致癌性證據(jù)有限，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)并不充分；或?qū)θ祟愔掳┬宰C據(jù)不足，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分)。第三類，現(xiàn)有證據(jù)末能對(duì)人類致癌性進(jìn)行分級(jí)評(píng)價(jià)。第四類，對(duì)人類很可能是

5、非致癌物。,2、 按作用方式分類（1）直接致癌物：化學(xué)物本身直接致癌，一般是烷化劑。 （2 ）間接致癌物（前致癌物）：本身不直接致癌，代謝產(chǎn)物致癌。大多數(shù)致癌物為間接致癌物。前致癌物：經(jīng)代謝活化后才具有致癌活性的致癌物近致癌物：活化過(guò)程中接近致癌物的中間產(chǎn)物。終致癌物：經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化最后產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物,3、按作用機(jī)理分類 （1） 遺傳毒性致癌物：主要由親電子的致癌物組成，與DNA產(chǎn)生相互化學(xué)作用； （2）非遺傳毒

6、性致癌物：沒(méi)有與遺傳物質(zhì)相互作用的證據(jù)，從其它生物學(xué)效應(yīng)揭示作為致病性的證據(jù)。這類物質(zhì)中很多能增加DNA合成、有絲分裂和細(xì)胞復(fù)制。,美國(guó)各種因素引起癌癥死亡所占的比例（Doll & Peto，1981),,,,化學(xué)致癌研究的重要?dú)v史事件（1）,,,,化學(xué)致癌研究的重要?dú)v史事件（2）,,,,（二）化學(xué)物致癌作用機(jī)理兩大學(xué)派：①非遺傳外機(jī)制學(xué)派： 認(rèn)為正常細(xì)胞惡性變時(shí)細(xì)胞DNA的一級(jí)結(jié)構(gòu)即基因本身并沒(méi)有發(fā)生改變，而

7、是基因表達(dá)的調(diào)控失常，從而出現(xiàn)了異常的表型(惡性變細(xì)胞)。,致癌作用非遺傳機(jī)制的主要證據(jù),①腫瘤的形成與細(xì)胞的分化和增生有關(guān)②腫瘤的癌性狀態(tài)有時(shí)候是可逆的③致癌作用可由非誘變劑引起④并非所有致癌物都是致突變物⑤致癌作用與DNA甲基化的改變有關(guān)⑥體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化的頻率很高,常見(jiàn)動(dòng)物非遺傳毒性化學(xué)致癌物,,,,,②基因機(jī)理學(xué)派：認(rèn)為正常細(xì)胞惡性變的根本原因在于細(xì)胞遺傳結(jié)構(gòu)在基因或染色體水平上發(fā)生了突變；親電子劑學(xué)說(shuō) 體細(xì)胞突變學(xué)

8、說(shuō)癌基因?qū)W說(shuō)多階段學(xué)說(shuō)(目前得到多數(shù)人公認(rèn)),,,多階段學(xué)說(shuō),1、致癌作用的階段性 a、引發(fā)階段(initiating): 致癌物與某一組織相互作用導(dǎo)致“引發(fā)細(xì)胞’’產(chǎn)生的過(guò)程，也稱為啟動(dòng)階段。能導(dǎo)致“引發(fā)細(xì)胞’’產(chǎn)生的物質(zhì)稱為引發(fā)劑。,b、促長(zhǎng)階段(promoting ):促進(jìn)引發(fā)細(xì)胞的表型在組織水平表達(dá)的過(guò)程。具有促長(zhǎng)作用的化學(xué)物質(zhì)稱為促長(zhǎng)劑或促癌物。 早期是可逆的，晚期是不可逆的

9、 同時(shí)具有引發(fā)作用和促長(zhǎng)作用的化學(xué)物質(zhì)稱為完全致癌物；而僅具有引發(fā)作用的化學(xué)致癌物，則稱為不完全致癌物。,,促癌劑致癌作用的靶器官,,啟動(dòng)劑 促進(jìn)劑 靶器官 亞硝甲基脲 苯巴比妥 肝、甲狀腺 糖精

10、 膀胱 4—乙酰氨基芪 苯巴比妥，DDT 肝 己烯雌酚 乳腺、肝 β—環(huán)糊精 腎 亞硝基二乙胺 苯巴比妥

11、肝、甲狀腺 巴比妥 肝、腎 2—乙酰氨基芴 苯巴比妥 肝 糖精 膀胱 甲基

12、硫脲嘧啶 甲狀腺 丁基羥基苯甲醚 膀胱,,,,,C、進(jìn)展階段(Progressing stage)： 引發(fā)細(xì)胞群進(jìn)一步的表型改變，包括惡性前型轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒孕图?xì)胞等變化的過(guò)程。 不可逆,致癌作用可能的進(jìn)展劑,,,,多階段致癌的形態(tài)學(xué)和生物學(xué)特征,,,,,2、多階段致癌過(guò)程中的遺傳學(xué)和非遺傳學(xué)改變 （

13、1）遺傳學(xué)改變： 多階段致病模型的基本前提之一是多種遺傳和／或非遺傳的改變，涉及多個(gè)獨(dú)立的基因。 引發(fā)作用：機(jī)理對(duì)不同組織或相同組織的不同引發(fā)劑可能不同； 促長(zhǎng)作用：至少涉及選擇性地影響引發(fā)細(xì)胞增殖作用的某些非遺傳因素。 進(jìn)展階段：經(jīng)歷一種或多種額外的可遺傳改變。 致癌過(guò)程中遺傳損傷：?jiǎn)蝹€(gè)堿基對(duì)的置換到大的染色體改變?基因表達(dá)異常，特別是涉及增殖和分化的基因。 目前認(rèn)為，即使不是全部至少也是大部分腫瘤

14、的進(jìn)化中涉及癌基因(oncogene)和抗癌基因(anti—oncogene) 。,（2）細(xì)胞增殖 可能在致病過(guò)程的每一階段起作用。 是DNA加合物轉(zhuǎn)變?yōu)橛谰眯酝蛔冞^(guò)程的一個(gè)必要步驟。還能增強(qiáng)致突變物的效率。,（三）已知主要化學(xué)致癌物1、基因毒性致癌物：a 、DNA烷化劑；b、前致癌劑： 硝基胺、芳香胺、多環(huán)芳香烴、雜環(huán)芳香烴、鹵代烴、肼類c、DNA干擾劑： Ni、Cr、Pb、Co、C

15、d、As，可能干擾DNA的修復(fù)、與DNA聚合酶反應(yīng)，干擾DNA的合成、導(dǎo)致染色體變異。 2、非基因毒性致癌物(促進(jìn)劑）：A、有絲分裂促進(jìn)劑：選擇性促進(jìn)細(xì)胞分裂： 激素、DDT、PCBs、TCDD、糖精等B、細(xì)胞毒物：細(xì)胞致死劑．誘發(fā)再生生長(zhǎng)，突變可能繼發(fā)于細(xì)胞增殖出現(xiàn)，可能引起癌前細(xì)胞優(yōu)先生長(zhǎng)。C、免疫抑制劑,癌基因(oncogene) 能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化及癌變的基因，是化學(xué)致癌物作用的主要靶分子，在細(xì)胞癌變過(guò)