環(huán)境毒理學之環(huán)境化學致癌物

1、第十二章 環(huán)境化學致癌物,何謂癌癥？,癌癥是醫(yī)學術(shù)語，其為最常見的惡性腫瘤，但也有人將癌癥和惡性腫瘤混合使用。中醫(yī)學中稱巖，為由控制細胞分裂增殖機制失常而引起的疾病。癌細胞除了分裂失控外，還會局部侵入周遭正常組織甚至經(jīng)由體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)或淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到身體其他部分。,,主要的環(huán)境化學致癌物包括多環(huán)芳烴、芳香族氨基、硝基化合物、亞硝胺類化合物、多氯聯(lián)苯、生物烷化劑、氯乙烯、黃曲霉毒素、重金屬、石棉以及植物中的致癌物。,環(huán)境化學致癌物,,,多環(huán)

2、芳烴,環(huán)境無機化學致癌物,環(huán)境生物化學致癌物,芳香族氨基和硝基化合物,,黃曲霉毒素,多氯聯(lián)苯,重金屬,石棉,亞硝胺類化合物,氯乙烯,生物烷化劑,植物中的致癌物,,,,環(huán)境化學致癌物,其他環(huán)境有機化學致癌物,多環(huán)芳烴,多環(huán)芳烴(Polycyclic Aromatic Hydrocarbons PAHs) 是煤，石油，木材，煙草，有機高分子化合物等有機物不完全燃燒時產(chǎn)生的揮發(fā)性碳氫化合物，是重要的環(huán)境和食品污染物。迄今已發(fā)現(xiàn)有200多種PA

3、Hs,其中有相當部分具有致癌性，如苯并α芘，苯并α蒽等。PAHs廣泛分布于環(huán)境中，可以在我們生活的每一個角落發(fā)現(xiàn)，任何有有機物加工，廢棄，燃燒或使用的地方都有可能產(chǎn)生多環(huán)芳烴。,多環(huán)芳烴的性質(zhì)及種類多環(huán)芳烴是指兩個以上的苯環(huán)連在一起的化合物。兩個以上的苯環(huán)連接在一起可以有兩種形式： 1，非稠環(huán)型的， 苯環(huán)與苯環(huán)之間由一個碳原子相連接，如聯(lián)苯、聯(lián)三苯等。 2，稠環(huán)型的，兩個碳原子為兩個苯環(huán)所共有，如萘、

4、蒽等。多環(huán)芳烴的物理性質(zhì)：三環(huán)以上的多環(huán)芳烴大都是無色或淡黃色的結(jié)晶，熔點和沸點較高，蒸汽壓很小。溶液具一定熒光，在光和氧的作用下很快分解變質(zhì)，不僅理化性質(zhì)發(fā)生改變，且致癌力也明顯下降。,多環(huán)芳烴按照化學性質(zhì)可分為四類： 1，苯環(huán)對稱排列的多環(huán)芳烴 3 ，苯環(huán)角狀排列的多環(huán)芳烴 2，苯環(huán)直線排列的多環(huán)芳烴 4，角狀多環(huán)芳烴按化學結(jié)構(gòu)

5、可分為三類：苯環(huán)類、芴及膽蒽類、雜環(huán)類。,吸收 多環(huán)芳烴可以從各種途徑進入體內(nèi)，但主要途徑為經(jīng)呼吸道和皮膚吸收。代謝活化 多環(huán)芳烴是間接致癌物，進入機體后必須先經(jīng)過代謝活化才具有致癌作用。多環(huán)芳烴在體內(nèi)首先經(jīng)混合功能氧化酶催化，形成多環(huán)芳烴環(huán)氧化物。然后再經(jīng)環(huán)氧水化酶催化形成多環(huán)芳烴二氫二醇衍生物，后者可以形成具有親電子性的碳正離子，可與DNA分子鳥嘌呤的N2結(jié)合，使DNA烷基化，使遺傳密碼發(fā)生改變，引起突變，

6、構(gòu)成癌變的基礎。,多環(huán)芳烴的吸收和代謝,,多環(huán)芳烴的致癌作用及其機理多環(huán)芳烴主要可以引起皮膚癌、肺癌和胃癌。關于其致癌作用機理主要有K區(qū)理論和灣區(qū)理論。 K區(qū)理論 一個區(qū)相當于菲的9，10位碳原子上的雙鍵，稱為K區(qū)（亦稱中菲區(qū)）。“K”是癌的德文家“Krebs”的字頭。K區(qū)意為致癌區(qū)，可與細胞的敏感成分（蛋白質(zhì)、核酸等）結(jié)合，故其致癌性高。另一個區(qū)相當于蒽的9，10位碳，稱為L 區(qū)（亦稱中蒽區(qū)）。L區(qū)也可與細胞的敏感成分

7、結(jié)合，但其可阻礙K區(qū)進攻細胞的危險部位而具去活作用。,K區(qū)是發(fā)生致癌反應的關鍵區(qū)域，而L區(qū)是對致癌反應起拮抗作用的區(qū)域。 有致癌作用的多環(huán)芳烴化合物：必須有比較活潑的K區(qū)。L區(qū)，則可能，可能缺乏。 1）具有L區(qū)：L區(qū)必須不太活潑。這樣在接觸機體后，不活潑的L區(qū)對K區(qū)具有保護意義，使多環(huán)芳烴不致在尚未接觸靶組織之前其K區(qū)已經(jīng)發(fā)生反應，或代謝失去活性，而有足夠的機會與靶組織或細胞發(fā)生反應，并有可能誘發(fā)腫瘤。如果L區(qū)過于活潑，則情況相反

8、，在多環(huán)芳烴接觸靶組織之前已發(fā)生反應，則不再具有致癌性。 2）不具有L區(qū)：K區(qū)活潑程度不太高,灣區(qū)理論灣區(qū)理論由Jerina等于七十年代提出。 多環(huán)芳香烴分子的末端環(huán)與分子的其他環(huán)形成的凹形結(jié)構(gòu)為分子的灣區(qū)。形成灣區(qū)的末端環(huán)為灣區(qū)的角環(huán)。灣區(qū)理論認為灣區(qū)的角環(huán)在代謝活化過程中對致癌性能起關鍵作用。代謝活化過程中灣區(qū)的角環(huán)形成的環(huán)氧化物是多環(huán)芳香烴的最終致癌形式，由灣區(qū)的環(huán)氧化物進一步形成灣區(qū)正碳離子。灣區(qū)正碳離子可與細胞內(nèi)大

9、分子結(jié)合，使細胞癌變。,芳香族氨基和硝基化合物苯或其同系物如萘、蒽、聯(lián)苯等芳烴環(huán)上的氫原子被氨基（—NH2）或硝基（—NO2）取代形成芳香族氨基化合物或硝基化合物，其代表物如聯(lián)苯和硝基苯。芳香族氨基化合物芳香族氨基化合物在常溫下大多為固體或液體，揮發(fā)性低，易容于脂肪，簡單的芳香族微溶于水。這類化合物用途很廣，是現(xiàn)代化學工業(yè)、國防工業(yè)、醫(yī)藥工業(yè)等方面不可缺少的原料或化工合成的中間體。主要污染源為燃料、塑料、藥品、農(nóng)藥、離子交換樹脂

10、、橡膠等工業(yè)，以及食用色素、食品抗氧化劑等。毒性作用：形成高鐵血紅蛋白、溶血作用、損害腎和膀胱、致癌作用,芳香族硝基化合物 這類化合物大多屬于沸點高而揮發(fā)性低的液體或固體，易溶于脂肪和有機溶劑。芳香族硝基化合物一般都具有芳香味。含有多個硝基的，爆炸性強，可以作為炸藥。污染源主要是燃料、炸藥、農(nóng)藥、醫(yī)藥、塑料、涂料等化學工業(yè)，以廢水、粉塵和蒸汽等形式污染環(huán)境。毒性作用：形成高鐵血紅蛋白和溶血作用、損害肝、致突變及致癌作用,亞硝胺類

11、化合物亞硝胺是強致癌物，是最重要的化學致癌物之一，是四大食品污染物之一。食物、化妝品、啤酒、香煙中都含有亞硝胺。在熏臘食品中，含有大量的亞硝胺類物質(zhì)，某些消化系統(tǒng)腫瘤，如食管癌的發(fā)病率與膳食中攝入的亞硝胺數(shù)量相關。當熏臘食品與酒共同攝入時，亞硝胺對人體健康的危害就會成倍增加。,亞硝酸鹽廣泛存在于自然界環(huán)境中，尤其是在食物中。因此，亞硝酸鹽每天都會隨著糧食、蔬菜、魚肉、蛋奶進入人體。例如蔬菜中亞硝酸鹽的平均含量大約為4mg/kg，肉類

12、約是3mg/kg，蛋類約為5mg/kg。某些食品里含量更高，比如豆粉平均含量可達10mg/kg，咸菜里的平均含量也在7mg/kg以上。亞硝酸鹽不都是人體“過客”亞硝酸鹽是亞硝胺類化合物的前體物質(zhì)。在自然界里，亞硝酸鹽很容易與胺化合，生成為亞硝胺。在人體胃的酸性環(huán)境里，亞硝酸鹽也可以轉(zhuǎn)化為亞硝胺在人們?nèi)粘Ｉ攀持校^大部分亞硝酸鹽在人體中像“過客”一樣隨尿排出體外，只是在特定條件里才轉(zhuǎn)化成亞硝胺。所謂特定條件，包括酸堿度、微生物和溫度。所

13、以，通常條件下膳食中的亞硝酸鹽不包括酸堿度、微生物和溫度。所以，通常條件下膳食中的亞硝酸在缺少VC的情況下，才能對人體引起危害。此外，假如長期食用亞硝酸鹽含量高的食品，或直接攝入含有亞硝胺食品，極有可能誘發(fā)癌癥。,預防措施●在食品加工中防止微生物污染，對降低食品中亞硝胺含量至關重要?！窦訌妼θ庵破返谋O(jiān)督、監(jiān)測，嚴格控制亞硝酸鹽的使用量?！裆俪曰虿怀愿粢故ｏ埐恕Ｒ驗槭２酥械膩喯跛猁}含量明顯高于新鮮制作的菜?！裆俪曰虿怀韵挑~、咸蛋、

14、咸菜。因為其中也含有較多的亞硝胺化合物?！穸嗍秤靡种苼喯醢沸纬傻氖澄?，如大蒜、茶、富含維生素C的蔬菜水果。,多氯聯(lián)苯（polychlorinated biphenyls,PCBs）是聯(lián)苯經(jīng)過氯化而生成的一種氯代氫化合物，屬鹵代芳香族化合物。理化性質(zhì)PCBs有穩(wěn)定的物理化學性質(zhì)，屬半揮發(fā)或不揮發(fā)物質(zhì)，具有較強的腐蝕性。它是一種無色或淺黃色的油狀物質(zhì)，難溶于水，但是易溶于脂肪和其他有機化合物中。PCBs具有良好的阻燃性，低電導率，良好

15、的抗熱解能力，良好的化學穩(wěn)定性，抗多種氧化劑。難降解性PCBs結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，自然條件下不易降解。研究表明，PCB的半衰期在水中大于2個月，在土壤和沉積物中大于6個月，在人體和動物體內(nèi)則從1年到10年。因此，即使是10年前使用過的PCB，在許多地方依然能夠發(fā)現(xiàn)殘留物,生物毒性1、致癌性：國際癌癥國際癌癥研究中心已將多氯聯(lián)苯列為人體致癌物質(zhì), “致癌性影響”代表了多氯聯(lián)苯存在于人體內(nèi)達到一定濃度后的主要毒性影響。 2、生殖毒性：PC

16、B能使人類精子數(shù)量減少、精子畸型的人數(shù)增加；人類 女性的不孕現(xiàn)象明顯上升；有的動物生育能力減弱。 3、神經(jīng)毒性：PCB能對人體造成腦損傷、抑制腦細胞合成、發(fā)育遲緩、 降低智商。 4、干擾內(nèi)分泌系統(tǒng)：比如使得兒童的行為怪異，使水生動物雌性化,生物蓄積性 由于PCB具有親脂憎水性，可通過生物富集過程在生物體內(nèi)聚集。當PCB被食物鏈底端的生物吸收后，通過食物鏈逐級放大，一級一級傳遞，魚類、猛禽、哺乳動物以及人類等由于處在食物鏈的頂

17、端，所以會大量吸收PCB，引起中毒。,米糠油事件 1968年3月，日本的九州、四國等地區(qū)的幾十萬只雞突然死亡。經(jīng)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)是飼料中毒，但因當時沒有弄清毒物的來源，也就沒有對此進行追究。然而，事情并沒有就此完結(jié)，當年6－10月，有4家門人因患原因不明的皮膚病到九州大學附屬醫(yī)院就診，患者初期癥狀為痤瘡樣皮疹，指甲發(fā)黑，皮膚色素沉著，眼結(jié)膜充血等。此后3個月內(nèi)，又確診了112個家庭325名患者，之后在全國各地仍不斷出現(xiàn)。至1977

18、年，因此病死亡人數(shù)達數(shù)余人，1978年，確診患者累計達1684人。 專家從病癥的家族多發(fā)性了解到食用油的使用情況，懷疑與米糠油有關。經(jīng)過對患者共同食用的米糠油進行追蹤調(diào)查，發(fā)現(xiàn)九州一個食用油廠在生產(chǎn)米糠油時，因管理不善，操作失誤，致使米糠油中混入了在脫臭工藝中使用的熱載體多氯聯(lián)苯，造成食物油污染。由于被污染了的米糠油中的黑油被用做了飼料，還造成數(shù)十萬只家禽的死亡。,環(huán)境無機化學致癌物,一、重金屬 根據(jù)重金屬和腫瘤的關系

19、，大致可分為三類：1，確認致癌物：鎳、鉻、砷、鐵（氧化鐵）等；2，可疑致癌物：鈹、鎘、鈷、鈦、鋅等；3，有促癌作用者：銅、錳等。鎳及其化合物 銀白色硬金屬。元素符號Ni。原子量58.7。相對密度8.9。熔點1455℃。沸點2900℃。不溶于水,可溶于硝酸,稍溶于鹽酸和硫酸。鎳的無機化合物中氧化物和氫氧化物不溶或微溶于水,其鹽類則易溶于水。 接觸鎳的工業(yè)有采礦、冶煉、電鍍、化工、石油提煉,染料及硬幣制造等。

20、 工業(yè)上常見的鎳化合物有一氧化鎳、三氧化二鎳、氫氧化鎳、硫酸鎳、氯化鎳和硝酸鎳等。除毒性最高的羰基鎳可引起急性中毒外，鎳及其水溶性化合物具有致敏性，某些鎳化合物具有潛在致癌性。,鉻及其化合物　鉻是人體必需的微量元素。三價的鉻是對人體有益的元素，而六價鉻是有毒的。在紅細胞內(nèi)，六價鉻在還原為三價鉻的過程中，可抑制谷胱甘肽還原酶的活性，促使血紅蛋白轉(zhuǎn)化為高鐵血紅蛋白，使紅細胞失去攜氧能力，引起缺氧現(xiàn)象。鉻又是一種致敏原，可引起哮喘，鉻

21、化合物對皮膚和黏膜也有直接腐蝕作用。據(jù)研究，三價鉻和六價鉻都具有一定的致癌作用。,砷及其化合物砷（As）本身毒性不大，但其化合物、鹽類和有機化合物都有毒性。尤以三氧化二砷（As2O3）又名砒霜、信石，毒性最強。藥物中含砷的有：新砷凡鈉明（914）、雄黃、雌黃、白砒、亞砷酸鉀、卡巴砷等。少量可治療有關疾病，多次反復使用也可引起中毒。三氧化二砷可經(jīng)呼吸道、皮膚及消化道吸收。進入體內(nèi)的砷，95％迅即與細胞內(nèi)血紅蛋白的珠蛋白結(jié)合，隨血流分布

22、到全身的組織和器官。三價砷易與巰基結(jié)合，可長期蓄積于富含巰基的毛發(fā)及指甲中。砷主要由尿排出，少量由糞便、汗液、乳汁、呼氣中排出；經(jīng)口中毒者，糞中排砷較多。砷亦可通過胎盤損及胎兒。具有一定的致癌作用，如皮膚癌和呼吸道癌。,石棉（英語：Asbestos，又稱石綿），是天然纖維狀的硅質(zhì)礦物的泛稱，是一種被廣泛應用于建材防火板的硅酸鹽類礦物纖維，也是唯一的天然礦物纖維，它具有良好的抗拉強度和良好的隔熱性與防腐蝕性，不易燃燒，故被廣泛應用。石棉

23、纖維被吸入到人體的肺后，經(jīng)過20到40年的潛伏期，很容易誘發(fā)肺癌等肺部疾病。由于石棉纖維能引起石棉肺、胸膜間皮瘤等疾病，許多國家選擇了全面禁止使用這種危險性物質(zhì)，其他一些國家正在審視石棉的危險。因此中國初高中化學實驗室至今仍使用石棉網(wǎng)的現(xiàn)象十分令人擔憂。,環(huán)境生物致癌物,黃曲霉毒素 黃曲毒素（aflatoxin），也稱作黃曲霉素，是一種有強烈生物毒性的化合物，常由黃曲霉及另外幾種霉菌在霉變的谷物中產(chǎn)生，如大米、豆類、花生等，是

24、目前為止最強的致癌物質(zhì)。 其加熱至280℃以上才開始分解，所以一般的加熱不易破壞其結(jié)構(gòu)。黃曲毒素主要有B1、B2、G1與G2等4種，又以B1的毒性最強。食米儲存不當，極容易發(fā)霉變黃，產(chǎn)生黃曲毒素。黃曲毒素與肝癌有密切關系，還會引起組織失血、厭食等癥狀。,致癌機理黃曲霉毒素中以黃曲霉毒素B1致癌作用最強，其致癌機理是：由于其末端呋喃環(huán)上有一個雙鍵，經(jīng)肝或其他器官的微粒體酶作用，雙鍵發(fā)生環(huán)氧化，并導致產(chǎn)生離子，形成親電子的終致癌物