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文檔簡介
1、嬰兒痙攣的藥物及預(yù)后分析,嬰兒痙攣互助群 308785867珠海小雨點媽媽-臨床藥師,嬰兒痙攣癥,嬰兒痙攣癥又稱West綜合征,由英國醫(yī)生West于1841年首次描述,是嬰兒期間特有的癲癇綜合征。診斷主要特點: 1.痙攣發(fā)作 2.腦電圖高峰失率 3.伴隨智力運動發(fā)育落后或停滯,發(fā)病年齡特點,多于嬰兒襁褓時期發(fā)病,90%1歲以下。一般發(fā)病年齡4-8個月是發(fā)病高峰,2個月及以下越早發(fā)病預(yù)后較差。發(fā)病晚,控制及時
2、預(yù)后好。嬰兒痙攣發(fā)病概率約1/2000-1/3000. 如今發(fā)病率越來越高,2010-2014年中國每年大約有幾萬個孩子發(fā)病,不斷呈上升趨勢。,發(fā)病原因(80%嬰兒痙攣有病因可尋,稱為癥狀性,無病因又稱隱源性或特發(fā)性),1.圍生期腦損傷2.腦發(fā)育畸形3.結(jié)節(jié)性硬化4.遺傳代謝病(苯丙酮尿癥、vitB6依賴癥等)5.缺氧6.遺傳(特發(fā)性)7.其他因素,藥物治療,最新研究表明:嬰兒痙攣藥物有以下幾種: ACTH (促皮質(zhì)腎
3、上腺素)和糖皮質(zhì)激素 喜保寧(氨己烯酸) 妥泰(托吡酯) 德巴金(丙戊酸鈉) 唑尼沙胺 拉莫三嗪 氯硝西泮和硝西泮大劑量的vitB6大劑量的人免疫球蛋白生酮療法,ACTH (促皮質(zhì)腎上腺素),,ACTH作用機制,1.刺激腎上腺素皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素。誘導(dǎo)髓鞘和樹突形成,增加糖含量,促進腦成熟,降低嬰兒痙攣的易損期。2.作為神經(jīng)調(diào)節(jié)因子,刺激神經(jīng)生長因子合成3.通過負反饋作用阻斷CRH的分泌而發(fā)揮了抗痙攣作用4.直接
4、作用與GABA受體和苯二氮卓受體,ACTH副作用,高血壓、感染、電解質(zhì)紊亂、腎上腺素皮質(zhì)功能減退、骨質(zhì)疏松、消化性潰瘍、腦萎縮、蛋白質(zhì)合成障礙導(dǎo)致低蛋白等等。預(yù)防措施:電解質(zhì)紊亂(補充枸櫞酸鉀)消化性潰瘍(口服胃黏膜保護藥復(fù)發(fā)氫氧化鋁)骨質(zhì)疏松(口服鈣、曬太陽或補充維生素D3)蛋白合成障礙(補充食物蛋白質(zhì),或蛋白粉)小劑量給予,緩慢減量,激素后給予強的松過渡加強護理,激素不能用于發(fā)燒,感染病人,如果發(fā)燒需要停用激素,激素會
5、導(dǎo)致發(fā)燒病人大量出汗,導(dǎo)致水電質(zhì)紊亂和虛脫,特別是嬰幼兒。,ACTH治療,北大婦兒一般采用28天靜脈滴注,301一般是14天靜脈滴注(ACTH+硫酸鎂),廣東三九采用低劑量體重法靜脈滴注,深兒采用肌肉注射,其他各地醫(yī)院一般采用靜脈滴注14天。中國:ACTH 20U/天,靜脈14天,(如控制,改用潑尼松2mg/kg/天,連用2周開始減量,潑尼松一般在2個月減完。)(如果未能控制,激素加量至25-40U/天,激素一般使用4周,隨后改服潑尼
6、松,如前一樣用法)??刂坡时J毓浪阍?4%。日本: ACTH 0.2-0.59U/kg/天,用1-4周逐漸停用,控制率54.8%。總的來說:中國和美國把ACTH作為首選藥,相對其他治療方案,激素起效快,控制率相對高,但是復(fù)發(fā)率高30%以上,小劑量效果與大劑量效果沒有明顯差異。,糖皮質(zhì)激素(強的松),口服強的松40-60mg/d,在2周內(nèi)控制率約60%。假如強的松+妥泰聯(lián)合治療,2周內(nèi)緩解率百分百約是70%。副作用:相對ACTH
7、副作用小一些,口服方便,大劑量強的松和acth一樣效果,價格便宜,還是值得推行,喜保寧(氨己烯酸),歐洲國家作為一線藥物,中國和美國無上市。大陸一般在香港和臺灣可以購買。,氨己烯酸藥物機制,通過不可逆性抑制γ-氨基丁酸(GABA)轉(zhuǎn)移酶而增加抑制性神經(jīng)介質(zhì)GABA在腦中的濃度。研究表明,給予本品后,嚙齒類動物腦中及人的腦脊液中GABA的濃度升高,且升高的程度與劑量相關(guān)。,氨己烯酸副作用,嗜睡、頭暈、頭痛、疲倦。體重增加、易激惹。神經(jīng)質(zhì)
8、、偶見失眠、惡心、嘔吐、共濟失調(diào)、抑郁、行為異常、精神紊亂、攻擊性、焦慮等。新近的研究表明,服用2年以上的患者,有40%發(fā)生視野缺損,因此服用本品每6個月應(yīng)做1次視野檢查。 據(jù)說降低光線暴露和補充牛磺酸來減少視野缺損發(fā)生率,氨己烯酸臨床應(yīng)用,隱源性效果大于癥狀性,對結(jié)節(jié)性硬化較好(有效率達90%以上)。首劑量40-100mg/kg/d,若10-14天未控制,加到150mg/kg/d,仍有發(fā)作,加ACTH 3-6U/kg/d,
9、2周仍發(fā)作,A加到6-12U/kg/d,或者加上德巴金,喜用到A起效后6個月-2年。大劑量:100-148mg/kg/d(控制率高)小劑量:18-36mg/kg/d (控制率低),妥泰(托吡酯),1.提高γ-氨基丁酸 (GABA),啟動GABA受體的頻率,從而加強GABA誘導(dǎo)氯離子內(nèi)流的能力:表明托吡酯可增強抑制性神經(jīng)遞質(zhì)作用。2. 阻滯Na離子通道;3.碳酸酐酶抑制作用,妥泰副作用,副作用:1.常見:閉汗、共濟失調(diào)、注意力受
10、損、意識模糊、頭暈、疲勞、感覺異常、嗜睡和思維異常。2.不常見:焦慮、遺忘、食欲不振、失語、憂郁、復(fù)視、情緒不穩(wěn)、惡心、眼球震顫、言語表達障礙、味覺倒錯、視覺異常和體重減輕。罕見腎石癥的報道。 不出汗引起低燒可以采取減少衣服,開空調(diào),多喝水即可降低體溫,一般體溫不超過38度。,妥泰臨床應(yīng)用,起始量為1/4片,每4-7天加1/4片,直到加到體重最大耐受量(一般5-8mg/kg/d,其實妥泰有很好的耐受性,國外劑量高達27mg/kg/d
11、)。國內(nèi)采取低劑量緩慢法單藥妥治療,有效率達到50-60%,說明妥作為首選妥泰對隱源性(有效率55%),癥狀性(17.6%)可以看出隱效果較好。,德巴金(丙戊酸鈉),競爭性抑制γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)移酶,使其代謝減少而提高腦內(nèi)γ-氨基丁酸的含量有關(guān)。對各種不同因素引起的驚厥均不同程度的對抗作用。,德巴金不良反應(yīng),1.胃腸系統(tǒng)異常:(惡心、上腹痛、腹瀉)一些病人常常發(fā)生于治療開始階段。這些異常通常在繼續(xù)服藥幾天后消失。 2.血液和淋巴系統(tǒng)異常
12、:血小板減少癥發(fā)生。 3.一般異常:體重增加。4.肝損害(發(fā)生率1/100),德巴金臨床應(yīng)用,德巴金口服用藥實際用法劑量 最初每日劑量通常為10-15 mg/Kg,然后劑量高速到最佳劑量,一般劑量為20-30 mg/Kg,但是,當(dāng)用此劑量范圍不能控制發(fā)作時,可進一步增加劑量至足夠,如果病人每日用量超過50 mg/Kg應(yīng)對病人仔細監(jiān)測。 兒童,通常劑量為每日30 mg/Kg。,唑尼沙胺,1989年日本研發(fā),作為日本嬰兒痙攣首
13、選藥物,唑尼沙胺對隱源性效果佳于癥狀性。,唑尼沙胺不良反應(yīng),本品副作用主要為困倦、食欲不振、乏力、運動失調(diào)、白細胞降低,AST、ALT等值升高,偶見過敏反應(yīng)、復(fù)視、視覺異常。均為一過性的。 總體說唑尼沙胺安全性和耐受性還是比較好。,唑尼沙胺臨床應(yīng)用,國內(nèi)治療嬰兒痙攣初始劑量為2-4mg/kg/d,分2次口服,每四天增加2-4mg/kg/d,直到嬰兒痙攣停止或者達到最大量10-20mg/kg/d(一般為12mg/kg/d),有效率為20-
14、38%。有國外學(xué)者用初始量2-8mg/kg/d,分2次口服,每四天增加2-5mg/kg/d,直到嬰兒痙攣停止或者達到最大量30mg/kg/d,控制率為42%。,拉莫三嗪,通過阻滯Na通道,穩(wěn)定神經(jīng)細胞膜,抑制腦內(nèi)興奮氨基酸的釋放而起作用。,拉莫三嗪的不良反應(yīng),括頭痛、疲倦、皮疹、惡心、頭暈、嗜睡和失眠。在臨床雙盲、添加試驗中,服用拉莫三嗪的病人中皮疹的發(fā)生率高達10%,服用安慰劑的病人為5%。2%的病人因皮疹導(dǎo)致停止拉莫三嗪的治療。這
15、種皮疹在外觀上一般是斑丘疹,通常在治療開始的前8周出現(xiàn),停用拉莫三嗪后消失。罕見的、嚴重的皮疹,包括Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解(Lyell綜合征)已經(jīng)有報道,后者會引發(fā)高死亡率。,臨床應(yīng)用,治療嬰兒痙攣初始劑量為2mg/kg/d,分2次口服,兩周后增加5mg/kg/d,2周效果不佳可以繼續(xù)緩慢加量,維持量10-15mg/kg/d。有報道在維生素B6 20-50mg/kg/d治療基礎(chǔ)上,加上ACTH 0.
16、4-0.6U/kg/天,療程2個月,與拉莫三嗪合用,拉莫三嗪起始量為0.2mg/kg/d,分2次口服,兩周后增加0.5mg/kg/d,第5周1mg/kg/d,維持量5-10mg/kg/d,用此治療3個月時,控制率達88%,后6-20個月中復(fù)發(fā)率9.1%。,氯硝西泮和硝西泮,兩者均屬于苯二氮卓類,有嚴重的副作用及耐藥性,雖然對小嬰兒嬰兒痙攣有一定療效(控制率25%),但是副作用相當(dāng)大。,氯硝西泮和硝西泮應(yīng)用和副作用,一般氯硝西泮和硝西泮作
17、為添加藥物用于嬰兒痙攣,起始量0.5-3.5mg/kg/d,平均劑量1.5mg/kg/d,有效率僅為25%。不良反應(yīng):肌無力,分泌物增多,嗜睡、共濟失調(diào)等。(關(guān)于痰多問題一直是家長困擾的問題,一定記得多拍背,多喝水,香港的猴棗散對化痰效果挺好),開普蘭(左乙拉西坦),,左乙拉西坦是一種吡咯烷酮衍生物,其化學(xué)結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有的抗癲癇藥物無相關(guān)性。左乙拉西坦抗癲癇作用的確切機制尚不清楚。,左乙拉西坦副作用,兒童最常見的不良反應(yīng)有嗜睡、敵意、
18、神經(jīng)質(zhì)、情緒不穩(wěn)、易激動、食欲減退、乏力和頭痛 。但在所有癲癇藥中,左乙拉西坦副作用最輕。當(dāng)病人同時服用托吡酯時,食欲減退的危險性增加。,左乙拉西坦臨床應(yīng)用,國內(nèi)有多個研究中心發(fā)現(xiàn),左乙拉西坦對嬰兒痙攣有效,但是控制率沒國外報道的高,起效劑量和控制劑量較國外報道的低(國外平均是15mg/kg/d),且存在較大的個體差異性,在中國應(yīng)用提出治療可以從低劑量開始,以控制發(fā)作為目標。,大劑量的vitB6,大劑量vitB6 20-30mg/kg
19、/d,依照治療效果和耐受情況40-50mg/kg/d,13.3%癥狀性嬰兒痙攣得到完全控制。多作為日本嬰兒痙攣的一線治療方案。也有學(xué)者采用100mg/kg/d分3次口服,6天內(nèi)加到300mg/kg/d,有效率為29.4%。,生酮療法,生酮飲食是一個高脂、低碳水化合物和適當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)的飲食,它模擬了人體饑餓的狀態(tài)。脂肪代謝產(chǎn)生的酮體作為另一種身體能量的供給源可以產(chǎn)生對腦部的抗驚厥作用。其具體的抗驚厥機制還不清楚。一般認為可能有以下幾方面:
20、1. 改變腦的能量代謝方式。2. 改變細胞特性,降低興奮性和,緩沖癲癇樣放電。3. 改變神經(jīng)遞質(zhì), 突觸傳遞, 神經(jīng)調(diào)質(zhì)的功能。4. 改變腦的細胞外環(huán)境, 降低興奮性和同步性。,生酮住院,首先通過全身檢查包括:血象,遺傳代謝、B超、心電圖,尿常規(guī)、大便常規(guī)、腦電等等。一般住院4-7天,第一天檢查,第1天傍晚開始禁食到第2天上午(一般18小時左右),隔6個小時查一次血酮血糖,低血糖可以進食20-30橙子汁。等到血糖血酮達標
21、即可進食全量的1/3,第3天進食2/3,第4天進食全量。生酮奶一般根據(jù)孩子體重給予70-80大卡/kg,當(dāng)然胖的選用更低的熱卡約60大卡。如果之后無任何特殊情況,再一次檢查血象等即可出院。,生酮療法效果,生酮飲食的控制率約37%,治療6個月,約64%的孩子發(fā)作減少,同時腦電有了一定的改善。最新論文數(shù)據(jù):通過促皮質(zhì)素(ACTH)與生酮飲食(KD)治療新發(fā)嬰兒痙攣癥(IS)的隨機對照研究,比較二者的療效、安全性、耐受性, 將不同時間收治的
22、30例IS新發(fā)病例隨機分為2組,每組15例。 結(jié)果治療2周,ACTH組有效率為71.4%(10/14例),生酮33.3%(5/15 例),ACTH組優(yōu)于KD組,ACTH治療有效病例起效時間為(6.00±4.10)d,而KD治療有效病例起效時間為(9.31±3.59)d,ACTH組起效快于KD組。 但治療3、6、12個月,ACTH組無發(fā)作比例分別為50.0%、35.7%、28.6%; K
23、D組無發(fā)作比例分別為85.7%、81.8%、75.0%。KD組均優(yōu)于ACTH組。同時腦電圖的高峰節(jié)律紊亂背景的改善情況與發(fā)作控制情況基本平行。ACTH治療嬰兒痙攣起效較KD快,近期療效優(yōu)于KD治療,但其停藥后復(fù)發(fā)率逐漸增高,遠期療效不及KD治療,所以生酮療法可考慮作為嬰兒痙攣的很好的治療方案。,人免疫球蛋白,大劑量免疫球蛋白對治療嬰兒痙攣有一定輔助效果,根據(jù)體重給藥。,苯巴比妥,為長效巴比妥類,有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥等不同的作用。并可抗癲
24、癇。作用機制可能是由于阻斷腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng),使大腦皮層轉(zhuǎn)入抑制,而達治療目的。一般作為嬰兒痙攣二線用藥,苯巴比妥一般用于強直大發(fā)作,因為其不良反應(yīng)較多嚴重,現(xiàn)退居二線。,,,,,,苯巴比妥,屬于肝藥酶誘導(dǎo)劑,會加速其他經(jīng)過肝藥酶代謝的藥物的排泄。因此與雙香豆素、氫化可的松、地塞米松、睪丸酮、雌激素、孕激素、口服避孕藥、氯丙嗪、氯霉素、脫氧土霉素、灰黃霉素、地高辛、洋地黃毒甙及苯妥英鈉等藥合用時代謝加速,療效降低。,,,,,,苯
25、巴比妥臨床應(yīng)用,1.用苯巴比妥治療,可能需要10-30天才能達到最大抗癲癇效果。按體重計算藥量,兒童需要大些才能達到有效血藥濃度。 2、長期服用苯巴比妥可產(chǎn)生耐藥性,并且容易形成依賴性,此時突然停藥可出現(xiàn)撤藥綜合征。如作為抗癲癇藥治療,則突然停藥可促發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)。長期服用本品時不可突然停藥。 3、過敏體質(zhì)者,服用本品后可出現(xiàn)尊麻疹、
26、血管神經(jīng)性水腫、皮疹及哮喘等,甚至可發(fā)生剝脫性皮炎。有過敏史者禁用。 4、妊娠期間服用本品,新生兒可發(fā)生低凝血酶原血癥及出血,可用維生素K治療或預(yù)防。 5、肝、腎功能嚴重障礙、支氣管哮喘、呼吸抑制及對卟啉病患者禁用。 6、靜注速度不應(yīng)超過每分鐘60mg,過快可引起呼吸抑制。
27、; 抗癲癇:口服, 0.015-0.03g/次,一日3次。 癲癇持續(xù)狀態(tài):肌注一次0.1-0.2g或緩慢靜脈注射,一次 0.2-0.3g。,氯巴占,氯巴占是苯二氮卓類的藥物,副作用比氯硝和硝西泮小,偶見輕微的鎮(zhèn)靜、焦躁、肌無力等??捎糜陔y治性癲癇,可單獨應(yīng)用,亦可作為輔助治療用。對復(fù)雜部分性發(fā)作繼發(fā)全身性發(fā)作和 LGs綜合征效果更佳。,氯巴占
28、臨床應(yīng)用,口服:從小劑量開始,每日 0.5- 1mg/kg,逐步加量。如與其它抗癲癇藥合用,則應(yīng)減少本品劑量,每日應(yīng)用 0.1- 0.3mg/kg。約6天達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。與卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、丙戊酸合用時,本品的血濃度降低,而其它藥濃度升高。合用丙戊酸鈉時,N-去甲基代謝產(chǎn)物血濃度降低,而合用卡馬西平、苯妥英鈉時, N-甲基代謝產(chǎn)物濃度升高,因而合用時應(yīng)注意調(diào)整劑量。,嬰兒痙攣預(yù)后,有研究表明,有經(jīng)治療或者未經(jīng)治療的患兒隨
29、著年齡的增長,痙攣的發(fā)作會逐漸的減輕或減少,達5歲時仍有少數(shù)患兒還有痙攣發(fā)作。50-70%的患兒在痙攣消失了出現(xiàn)了其他類型的癲癇發(fā)作,約20-50%轉(zhuǎn)為LGS。有學(xué)者對117例嬰兒痙攣進行了20年追蹤,結(jié)果顯示:25.2%的人痙攣停止,40%仍有發(fā)作,轉(zhuǎn)為LGS是33.3%,平均轉(zhuǎn)化年齡6.6歲,轉(zhuǎn)化年齡與病因和發(fā)病年齡無明顯相關(guān)。,智力與運動的預(yù)后,絕大多數(shù)的患兒在痙攣消失后都遺留了不同程度的智能和運動發(fā)育滯后,有學(xué)者認為嬰兒痙攣的
30、危害并非痙攣發(fā)作本身,而是智能障礙和高病死率,70-90%智能發(fā)育遲滯,大約30-50%合并腦癱,僅53.8%的患兒在3歲前不需要人幫助獨立行走,研究表明,智力落后取決于病因。,精神行為問題,精神發(fā)育好,運動障礙較輕的患兒,隨著年齡的增長,智能和運動障礙可有不同程度的恢復(fù),同時精神異常卻表現(xiàn)日益明顯:表現(xiàn)為孤獨癥、多動、易怒、攻擊或破壞行為、異食癖等。年齡越大,這些表現(xiàn)就越突出。,腦電圖的轉(zhuǎn)歸,嬰兒痙攣發(fā)作間期的腦電特征為高峰節(jié)律紊亂,
31、典型的高峰節(jié)律紊亂表現(xiàn)為各腦區(qū)雜亂的極高波幅慢波與棘波組成的混合波形,兩側(cè)不對稱、不同步。隨著年齡增大,腦電會逐漸變得有節(jié)律化,高峰節(jié)律紊亂可自發(fā)的消失,高峰節(jié)律紊亂一般持續(xù)6-12個月,最長達7年。高峰節(jié)律紊亂持續(xù)時間與發(fā)病年齡相關(guān),發(fā)病年齡小于2個月或在8-12個月高峰節(jié)律紊亂持續(xù)時間短,預(yù)后好。高峰節(jié)律紊亂消失后,通常表現(xiàn)為一側(cè)或雙側(cè)枕區(qū)或顳區(qū)的棘-慢復(fù)合波,到6-9歲其他部位的局灶性放電亦可見到,到成年以后,顳區(qū)慢波和廣泛
32、的慢波比較突出,同時,成年以后發(fā)作形式常表現(xiàn)為強直陣攣發(fā)作和復(fù)雜部分性發(fā)作,失神發(fā)作常見于8-10歲的兒童。,死亡率,關(guān)于嬰兒痙攣的死亡率,各地報道不一,大約在5-30%,有學(xué)者稱,1/3在3歲之前死亡,約61%在10歲之前死亡,最常見死亡原因是感染。另有學(xué)者對105例跟蹤30年,發(fā)現(xiàn)9例死亡,病死率為8.57%,其中7例死亡于激素并發(fā)癥。,感謝您的觀看,再見!,以上內(nèi)容均來自萬方數(shù)據(jù)庫,有疑問請聯(lián)系珠海小雨點媽媽QQ:6062616
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