神經(jīng)精神狼瘡臨床特征及預(yù)后分析.pdf

1、文章分為以下部分:
　　第一部分 神經(jīng)精神狼瘡臨床預(yù)后分析
　　目的:對北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)精神狼瘡患者進行臨床預(yù)后分析，包括長期生存、中間結(jié)局、亞型預(yù)后及影響因素相關(guān)研究。建立北京協(xié)和醫(yī)院單中心神經(jīng)精神狼瘡預(yù)后研究隊列，為神經(jīng)精神狼瘡多中心、前瞻性隊列建立及長期預(yù)后研究提供框架及基礎(chǔ)，并指導(dǎo)后續(xù)治療及預(yù)后相關(guān)研究。
　　方法:對北京協(xié)和醫(yī)院2012年6月至2016年6月期間風濕免疫科住院的神經(jīng)精神狼瘡(NPSLE)患者進

2、行回顧性分析。根據(jù)入選標準及排除標準篩選出明確診斷并在此次住院病程中出現(xiàn)NPSLE的患者。對NPSLE患者進行人口學(xué)、病史、檢查結(jié)果、治療等數(shù)據(jù)進行錄入，通過門診病歷、住院病歷結(jié)合電話問卷資料進行隨訪，研究終點包括生存情況、神經(jīng)精神癥狀轉(zhuǎn)歸及器官損傷。
　　結(jié)果:188例NPSLE患者，女性∶男性12.4∶1，平均年齡29.8±10.9歲（12-63歲）。NP起病時SLE病程中位數(shù)9月（0-354月），94例(50.3％)患者神經(jīng)

3、精神癥狀發(fā)生于SLE起病1年內(nèi)，69例(36.7％) NPSLE患者同時存在多種神經(jīng)精神癥狀。共265例神經(jīng)精神事件包括16種NPSLE亞型，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累為主，常見的NPSLE亞型為癲癇、急性意識障礙(ACS)、腦血管病變(CVD)、頭痛及精神病(＞10％總NPSLE)。188例NPSLE患者平均SLEDAI-2K評分20.4±9.2分（0-44分），41例(21.8％)患者ACR/SLICC損傷指數(shù)(SDI)評分≥1分。實驗室檢

4、查方面，101例(53.7％)患者抗ds-DNA抗體陽性，78例(41.5％)患者抗rRNP抗體陽性，148例(78.4％)患者補體減低。將NPSLE組患者與non-NPSLE組進行比較，患者性別、年齡無顯著差異。NPSLE組患者除外神經(jīng)癥狀后SLEDAI-2K評分顯著高于non-NPSLE組，提示NPSLE與SLE高活動度相關(guān);NPSLE組SDI評分顯著高于non-NPSLE組。NPSLE組患者抗rRNP抗體陽性率高于non-NPSL

5、E組。188例NPSLE患者中，141例(75.0％)患者接受了激素沖擊治療，185例(98.4％)接受了免疫抑制劑治療，其中163例(86.7％)免疫抑制劑為CTX。134例(71.3％)患者進行了地塞米松或地塞米松聯(lián)合甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射治療。住院期間死亡病例3例(1.6％)，死因方面感染2例或心源性事件1例。188例NPSLE患者共隨訪172例，死亡16例，NPSLE患者整體1、2、3、4年生存率為94.2％、92.7％、91.1％、

6、82.8％。對NPSLE死亡患者進行死因分析，其中感染為主要死亡原因，占37.5％。將NPSLE組與non-NPSLE組生存曲線進行比較，NPSLE組患者較non-NPSLE患者生存率顯著降低(P＜0.01)，風險比(HR)為2.771(95％可信區(qū)間1.935-11.76）。Kaplan-Meier單因素分析結(jié)果顯示癲癇(p=0.024)、SLEDAI-2K評分≥15分(p=0.043)顯著降低生存率。隨訪時長＞6月的患者中，8例患者

7、出現(xiàn)NP癥狀反復(fù)，NPSLE復(fù)發(fā)可出現(xiàn)于同亞型間，也可見于不同亞型。整體1、2年NP癥狀復(fù)發(fā)率為3.1％、5.4％。Kaplan-Meier單因素分析顯示頭痛(p=0.049)、腦脊液細胞學(xué)結(jié)果異常(p=0.039)顯著影響復(fù)發(fā)率。對156例NPSLE生存患者進行器官損傷分析，NP起病時SDI評分平均值0.22，末次隨診SDI評分平均值0.44，末次隨診SDI評分顯著升高(p＜0.01)。二分類Logistic回歸分析結(jié)果顯示與癲癇[O

8、R7.232，95％CI2.472-21.147，p=0.000]、脊髓炎[OR20.990，95％CI1.756-250.859，p=0.016]與SDI評分升高相關(guān)。67例NPSLE-癲癇患者共隨訪60例，死亡9例，11例癲癇患者末次隨訪時仍服用抗癲癇藥，3例患者末次隨訪6月內(nèi)出現(xiàn)癲癇癥狀反復(fù)。二分類Logistic回歸分析結(jié)果未顯示與癲癇反復(fù)或抗癲癇藥物依賴相關(guān)因素。NPSLE-CVD患者29例，其中靜脈竇血栓9例，蛛網(wǎng)膜下腔出血

9、(SAH)3例，腦梗死19例。29例SLE-CVD患者共隨訪27例，死亡3例（2例靜脈竇血栓及1例SAH），根據(jù)比較起病與隨訪時改良Rankin量表評分結(jié)果，17例腦梗死患者功能恢復(fù)顯著(p＜0.05)。21例NPSLE-精神病患者，共隨訪19例，根據(jù)比較起病與隨訪時個人和社會功能量表(PSP)評分結(jié)果19例患者個人和社會功能恢復(fù)顯著(p＜0.05)。
　　結(jié)論:NPSLE多出現(xiàn)于SLE起病1年內(nèi)，疾病活動期，抗rRNP抗體高陽性

10、率，癲癇為最常見亞型。NPSLE較non-NPSLE組患者生存率降低。NPSLE1、2、3、4年生存率為94.2％、92.7％、91.1％及82.8％;感染是最常見死亡原因;SLE高活動度、癲癇顯著降低NPSLE患者生存率。NP癥狀復(fù)發(fā)多出現(xiàn)在2年內(nèi)，1、2年復(fù)發(fā)率分別為3.1％和5.4％，頭痛、CSF細胞學(xué)異常是患者復(fù)發(fā)危險因素。NPSLE患者SDI評分顯著升高，SDI評分升高與癲癇、脊髓炎亞型相關(guān)。NPSLE-癲癇、CVD及精神病患

11、者功能恢復(fù)良好。
　　第二部分 神經(jīng)精神狼瘡神經(jīng)影像分析
　　目的:研究神經(jīng)精神狼瘡患者頭顱核磁共振成像結(jié)果與臨床特征特征及預(yù)后關(guān)系。
　　方法:由2位神經(jīng)影像學(xué)專家根據(jù)統(tǒng)一標準，對北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)精神狼瘡患者頭顱核磁共振成像(MRI)結(jié)果，進行重新讀取及報告。采用卡方檢驗、Kaplan-Meier生存分析等方法對MRI結(jié)果與臨床特征及預(yù)后進行分析。
　　結(jié)果:84例NPSLE患者頭顱MRI中，57例(67.9％

12、)患者MRI表現(xiàn)異常，其中炎性病變7例(8.3％)，血管病變53例(61.9％)。血管病變中，大血管病變3例(3.6％)，小血管病變52例(61.9％)。小血管病變中，白質(zhì)高信號(WMH)40例(47.6％)，為最常見表現(xiàn)，額葉為最常見受累部位。頭顱MRI結(jié)果與臨床特征分析結(jié)果顯示，SLE病程≥1年的患者與WMH改變相關(guān)(p=0.048);存在多種神經(jīng)精神癥狀的患者與腦萎縮相關(guān)(p=0.030)，腦脊液蛋白升高與多發(fā)皮下小梗死灶存在相關(guān)

13、性(p=0.039)。頭顱MRI結(jié)果與NPSLE亞型分析結(jié)果顯示，NPSLE-頭痛患者頭顱MRI正常率高(p=0.036)，NPSLE-認知障礙患者腦萎縮存在相關(guān)性(p=0.017)。MR結(jié)果與抗體分析未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。84例患者共隨訪82例，死亡7例。Kaplan-Meier分析MRI結(jié)果與預(yù)后關(guān)系，炎性病變患者生存率顯著減低(p=0.046)。
　　結(jié)論:多數(shù)NPSLE患者頭顱MRI結(jié)果表現(xiàn)異常，其中最常見MRI異常表現(xiàn)為小血管病

14、變中WMH。NPSLE患者頭顱MRI與臨床特征分析結(jié)果提示，SLE病程與WMH、多種NP癥狀與腦萎縮、腦脊液蛋白水平升高與多發(fā)皮下小梗死灶相關(guān)。MRI結(jié)果與NP亞型分析提示，NPSLE-頭痛組患者MRI異常率低，NPSLE-認知障礙與腦萎縮相關(guān)。MR結(jié)果與抗體分析未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。MRI結(jié)果預(yù)后分析顯示，頭顱MRI出現(xiàn)炎性病變表現(xiàn)的患者生存率降低。
　　第三部分 神經(jīng)精神狼瘡腦脊液生物標志物分析
　　目的:自身免疫/炎癥損傷是彌

15、漫性NP癥狀住院病理機制，前期研究通過對NPSLE-精神病患者與non-NPSLE患者腦脊液進行同位素標記的相對和決定定量(Isobarictags for relative and absolute quantitation，iTRAQ)蛋白質(zhì)組學(xué)進行分析，結(jié)果中出現(xiàn)的蛋白表達異常。從中選取膠質(zhì)細胞激活相關(guān)蛋白，CHI3L1具有神經(jīng)系統(tǒng)炎癥調(diào)節(jié)作用，PRSS2促進神經(jīng)再生進行驗證，分析其與NPSLE關(guān)系及在NPSLE中的臨床意義。

16、r>　　方法:本研究納入新發(fā)或癥狀加重的NPSLE患者共18例，分為三組患者:NPSLE-頭痛組、NPSLE-精神病組、NPSLE-急性意識障礙組。收集3組患者的臨床資料及腦脊液，部分患者收集同期治療后腦脊液。ELISA方法測定腦脊液中CHI3L1及PRSS-2水平。比較各組結(jié)果差異。
　　結(jié)果:三組患者18例NPSLE患者，女性17例，年齡27.7±10.1歲，SLE病程中位時間9月，SLEDAI-2K評分20.6±9.5分。三

17、組患者除外NP癥狀后SLEDAI-2K評分無統(tǒng)計學(xué)差異。CHI3L1在NPSLE-急性意識障礙組患者CSF中水平顯著高于NPSLE-頭痛或NPSLE-精神病組(p＜0.05)，NPSLE-頭痛組與NPSLE-精神病組間無顯著差異，治療中前后期NPSLE患者CSF中CHI3L1水平無顯著差異。PRSS-2在三組患者CSF中水平無顯著差異，治療前后NPSLE患者CSF中PRSS2水平無顯著差異。
　　結(jié)論:CHI3L1作為CSF中神經(jīng)