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文檔簡介
1、· 4 8 0 ·臨床與 實驗病理學(xué)雜志 JC l i nE x pP a t h o l2 0 0 5A u g ; 2 0 ( 4 )肌 纖 維 母 細(xì)胞 病 理 學(xué) 研 究 進(jìn) 展 楊 吉龍 , 王 堅 , 朱雄 增 [ 關(guān)鍵詞 ] 肌纖維母細(xì)胞 ; 病理 學(xué) [ 中圖分類號 ]R 3 6 1 . 3[ 文獻(xiàn)標(biāo) 識碼] A[ 文章編號 ]1 0 0 1 — 7 3 9 9 ( 2 0 0 5 ) 0 4 — 0
2、 4 8 0— 0 5自 1 9 7 1年 G a b b i a n i 和 Ma j n o 在 肉芽組 織 中首先 描述肌 纖維母 細(xì)胞 以來 , 肌纖維母 細(xì)胞 就一直是一個 既有 爭議又有 吸引力 的問題 0 。 J , 因為它表現(xiàn)出纖維 母細(xì)胞 和平滑 肌細(xì)胞 的雙重特點 , 但 是確定細(xì)胞的概念以及識別其功能卻又非常 困難 J 。隨著研究技術(shù)的不斷發(fā)展 , 對肌纖維母細(xì)胞的認(rèn)識 逐 漸加 深 , 本文就其研究進(jìn)展作綜述 。
3、1 肌纖維母細(xì)胞的概念 肌纖 維母 細(xì)胞的概念是 隨著它 的發(fā)現(xiàn) 過程 而逐漸形 成 的 , 可 以追溯 到人們對組織損傷修復(fù) 過程 的研究 。隨著 研究 的深入 , 人們逐漸認(rèn)識 到損傷 區(qū)肉芽組織 的收縮力量 是 以細(xì) 胞為 中心 的。通過 電子顯 微鏡 的觀察 , M a j n o和 G a b b i a n i 提 出了肌纖維母細(xì)胞 的名稱。隨后 在許 多正常組 織及病 變 中 都發(fā)現(xiàn)有肌纖維母 細(xì)胞的存在 。但是肌纖 維母
4、 細(xì)胞 的概念 仍然無法 明確 , 因為肌纖維母 細(xì)胞在 不同組織 和病 變 中存在 著形 態(tài) 、 表型 、 功能 的演變。一般認(rèn) 為 同時具有 平滑 肌細(xì)胞 和纖維母 細(xì)胞某些特 點的細(xì)胞是 肌纖維母細(xì) 胞 , 但是須從 超微結(jié) 構(gòu) 、 組織特點 、 免疫組織化學(xué) 特點 等方 面來 綜合 衡量 。2 肌纖維母細(xì)胞的形態(tài)特點 來 自肉芽組織和腫瘤 間質(zhì) 中的肌纖維母 細(xì)胞 一般被 認(rèn) 為等同于“ 正常 ” 的肌纖維 母細(xì) 胞 , 因此
5、它 的形 態(tài)特 點是 與 其他細(xì)胞 區(qū)分 的最主要的依據(jù) 。2 . 1 超微結(jié)構(gòu)特點 肌纖維母細(xì)胞是根據(jù)超微結(jié) 構(gòu)而定義 為有專 門細(xì)胞器的高度 分化 的細(xì)胞 , 與平滑 肌細(xì) 胞 、 纖 維母 細(xì)胞有某些相 同的特點 。這些特征性 的超微結(jié)構(gòu)特點包 括 :穿越 細(xì)胞胞質(zhì) 和細(xì)胞長 軸一致 的束狀 微絲和 密體 的復(fù)合體 即應(yīng) 力纖 維( s t r e s sf i b e r s ) , 連接 細(xì)胞 內(nèi)微 絲和細(xì) 胞外 基質(zhì) 纖維連
6、接蛋 白( f i b r o n e c t i n ) 的穿過細(xì) 胞膜 的纖維 連接復(fù)合體 ( f i b r o n e x u sj u n c t i o n , 以前也稱 為 m i c r o t e n d o n s ) , 豐富 的粗 面 內(nèi)質(zhì) 網(wǎng)和發(fā)達(dá) 的高爾基復(fù)合 體 , 鋸 齒狀 或者 凹性 核 , 胞飲囊 收稿 日 期 : 2 0 0 4— 1 2 — 2 0 修 回日期 : 2 0 0 5 — 0 3 —
7、1 4作者單位: 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科 , 上海 2 0 0 0 3 2作者簡介: 楊 吉龍 ( 1 9 7 6 一) , 男, 在讀博 士研究生 , E - m a i l : j i l o n g y a n g@ h o t ma i l . c o n 朱雄增 ( 1 9 4 3一) , 男 , 教授 , 博士 生 導(dǎo)師 , 主要 研 究淋 巴瘤 、 骨 與軟組織腫瘤病理學(xué) · 綜 述 ·泡 ,
8、部分基膜包 繞 ( 細(xì)胞外 基膜 ) , 質(zhì) 膜附 著斑 , 中間 連接 和縫隙連接等細(xì)胞連接 J , 而確 定肌纖 維母 細(xì)胞最重要的元素 是應(yīng)力纖維 、 纖 維連接復(fù) 合體和 細(xì)胞連 接 。這 些結(jié)構(gòu) 中 , 肌 纖維母細(xì)胞可將 收縮 的力量通 過 中間連接在 細(xì)胞 與細(xì)胞 之 間傳遞 , 通 過纖 維連接復(fù) 合體在 細(xì)胞和 間質(zhì) 間傳遞 , 整個 過 程通過細(xì)胞 間縫 隙連接 的通信達(dá) 到同步 化 。在透射 電鏡 下 , 肌纖維
9、母細(xì)胞成星狀 , 有許 多長 的細(xì)胞 突起通 過 中間連 接 和縫 隙連接 相連 , 細(xì)胞 部分被 基膜包 裹 , 未包 裹處有 質(zhì)膜 附著斑 、 密體 、 密斑以及胞飲囊 泡 , 它們也通 過纖 維連接復(fù)合 體 在細(xì)胞 一 基質(zhì)附著點與細(xì)胞外基質(zhì)相連 。與肌纖維母細(xì) 胞不 同 , 平 滑肌 細(xì)胞 內(nèi)充滿 微 絲束 和密 體 , 但不構(gòu)成典 型的應(yīng)力纖 維 , 也 無纖 維連接 復(fù)合 體。最近 的研究提示盡管平滑 肌細(xì)胞 和肌纖維母 細(xì)
10、胞 都有相 似 的胞 質(zhì) 內(nèi)束狀微絲 , 但兩者 的收 縮機(jī)制 卻不相 同 , 肌纖維 母細(xì)胞 的收縮不涉及 鈣調(diào) 節(jié)機(jī) 制 , 而是 通 過肌球 蛋 白活化 調(diào)節(jié) 的 R h o 激酶途 徑 J 。現(xiàn) 在也 有 學(xué) 者把 纖 維 連 接 復(fù)合 體 和 —S M A和 f i b r o n e c t i n的剪切異構(gòu)體 E D — A一起歸入一種局部接 觸結(jié)構(gòu) ( 1 o c a lc o n t a c ts t r u c t
11、 u r e ) 中 , 它們 因細(xì) 胞內(nèi)外力量 方 向而組織 起來 , 并 且 對 細(xì) 胞 表 現(xiàn) 型 的 建 立 及 調(diào) 節(jié) 起 重 要 作 用 。2 . 2 組織學(xué)特點 已經(jīng)揭示的肌纖維母細(xì)胞 的特 征允許在 常規(guī)石蠟包 埋組織切片上對肌纖維母 細(xì)胞 作“ 假 定性 ” 的識 別 , 而這在 以前必 須通 過 電子顯 微 鏡 觀察來 確 定。組 織學(xué) 上 , 肌纖維母細(xì)胞通常 為梭形或 者星形 , 有 明顯 的胞 質(zhì)突起 ;有明顯
12、的嗜酸性或者嗜雙色性纖維性細(xì)胞質(zhì) ; 有明顯的 與細(xì) 胞長軸平行 的胞膜 下線 形致 密 區(qū)。細(xì) 胞核 常呈 鋸 齒狀 , 凝 縮 , 染色質(zhì)呈顆粒狀 , 散在分布 , 核仁明顯。在許多病變 中的 貧膠原纖維 區(qū)可 以看 到具有這 些特點 的分 化好 的肌纖 維母 細(xì)胞 , 在 富膠 原纖 維區(qū)則很 難識 別它 , 因為不 能確 定是 肌纖 維母細(xì)胞還是纖維母 細(xì)胞 。2 . 3 免疫組 織化 學(xué)特點 肌纖 維母 細(xì)胞 的免疫組織化 學(xué)
13、特 點是基 于真核 細(xì)胞的細(xì)胞 骨架 系統(tǒng)。肌纖 維母細(xì) 胞表 達(dá)不 同類型 的細(xì)胞骨架蛋 白 , 這些表達(dá) 的細(xì)胞骨架蛋 白是 細(xì)胞分 化 的重要標(biāo)記 , 對它們 的研究可 以對生理及病理狀 態(tài)過程 中依 據(jù)功能改 變 而發(fā) 生 表型 改 變 的肌 纖 維母 細(xì) 胞 進(jìn)行 特 征 化 J 。根據(jù)肌纖維母細(xì)胞 中這些骨架蛋 白的免疫組 織化學(xué) 染色特點 , 形成 了一個相對穩(wěn)定 的分類 系統(tǒng) : V型肌纖維 母 細(xì)胞表示其表達(dá) v i
14、m e n t i n ; V D型 肌纖維 母 細(xì)胞表示 其表 達(dá) v i m e n t i n和 d e s mi n ; V A D型肌纖維母細(xì)胞表 示其 表達(dá) v i m —e n t i n 、 d e s mi n 、 o 【 一 S MA; V A型肌纖維母 細(xì)胞表示其表達(dá) v i m e n —t i n 、 o 【 一 S M A ; V M型肌纖維母細(xì)胞表示 其表達(dá) v i m e n t i n 和平 滑 肌肌球
15、蛋 白重鏈 ; V A ( D ) M型 肌纖維母 細(xì)胞表 示其表 達(dá) v i .維普資訊 http://www.cqvip.com · 4 8 2·臨床 與實驗 病理 學(xué)雜志 JC l i nE x pP a t h o l2 0 0 5A u g ; 2 0 ( 4 )間質(zhì) 的肌纖維母細(xì)胞 。。典型的例子如浸潤性乳腺導(dǎo) 管 癌往往伴有皮 膚或 者乳頭 的收縮 、 環(huán)狀狹 窄 的結(jié) 腸癌 、 革 囊 胃等。電子顯微
16、鏡下在 乳腺原 位癌 相連 的細(xì) 胞外 基質(zhì) 內(nèi)很 少觀察到肌纖維母 細(xì)胞 , 這可能提示腫瘤浸潤超過基 膜才能 引起肌纖維母 細(xì)胞性間質(zhì)反應(yīng) 另一方面 , 在乳腺小 葉原位 癌和宮頸磷狀上皮不典 型增生性 病變 的近基膜 周圍觀 察到 了許多 表達(dá) — S MA的間 質(zhì)細(xì)胞 , 且 隨著不典 型增生級 別增 高而數(shù) 目和密度增加 。因此 可以推 測在原位癌 和高級 別不典型增生 的周 圍, 肌纖維母細(xì)胞性 間質(zhì)反應(yīng)在觀察到基 膜 侵犯
17、前 已經(jīng)啟動 , 原因可能是細(xì)胞因子介導(dǎo)的 。在浸潤性腫瘤 的問質(zhì) 里肌纖 維母 細(xì)胞 的分布沒 有一 定 的形式 。在乳腺癌 中 , 它們多在幼稚細(xì)胞外基質(zhì) 區(qū)域周 圍或 者浸潤性腫瘤細(xì)胞周 圍 , 而在纖維性硬化區(qū)域則沒有 肌纖 維 母 細(xì)胞 , 可能是凋亡 的反映 。在 浸潤性 導(dǎo)管癌 中 , 肌纖維 母 細(xì)胞在間質(zhì)的分布形 式有三種類型 : 肌纖維母細(xì)胞位 于浸 潤 性腫瘤細(xì)胞前部的臨近組織內(nèi) ; 肌纖維母細(xì)胞分 布在 腫瘤細(xì)
18、胞之間 ; 肌纖維母細(xì)胞 出現(xiàn)在 浸潤性 腫瘤 細(xì)胞的中心。在非 上皮性惡性腫瘤間質(zhì) 中 , 肌纖 維母細(xì) 胞 比較 少見 , 即使 有也 只是 占細(xì)胞成 分 的很少 一部 分 , 主要 見于 硬化 性脂 肪 肉瘤 中。在沒有纖 維 性 間質(zhì) 反 應(yīng) 的 肉瘤 中則 沒有 肌纖 維母 細(xì) 胞 。在 結(jié)節(jié) 硬化性霍 奇金 淋巴瘤 的結(jié)節(jié)性 問質(zhì)中也可 以 見到肌纖 維母細(xì) 胞 , 多 為 V A及 V型 , 少數(shù) 為 V A D型 , 被
19、認(rèn) 為是一種細(xì)胞性 反應(yīng) 。盡 管間質(zhì)中出現(xiàn)肌纖 維母 細(xì)胞 , 但是其作用以及與腫瘤 性細(xì)胞的相互作用及關(guān) 系尚不 明了 以往認(rèn) 為在癌 中肌纖 維母 細(xì)胞性 間質(zhì)反應(yīng)代表腫瘤 的宿主反應(yīng) , 可能包繞浸 潤的 腫瘤。但是隨著對肌纖 維母 細(xì)胞功能的進(jìn)一步研究 , 發(fā)現(xiàn)肌 纖維母細(xì)胞也可 以分泌 降解細(xì)胞 外基質(zhì) 和細(xì)胞 基膜的許 多 酶類如 M M P 、 M T - I - M M P 、 膠 原酶等 , 有 助與 腫瘤 的浸潤
20、。最近有報道在乳腺癌 中肌纖維母 細(xì)胞 是表達(dá)纖 溶酶原 激活 因子抑制 因子一 1 ( P A l 一 1 ) 的主要 細(xì) 胞 , 而 P A l 一 1的腫瘤 水平 是腫瘤預(yù)后一個有用標(biāo)記 。還有一些 報道發(fā)現(xiàn) 在乳腺癌 肌纖維 母 細(xì) 胞 表 達(dá) 一 些 抑 制 細(xì) 胞 外 基 質(zhì) 降解 的 酶 類 如 T I M P s 等 ? 。這些酶類 問的相互 作用 以及對 腫瘤浸 潤 的影 響以及肌纖維母細(xì) 胞在這 個過程 中所起 作用
21、 的大 小仍需 要進(jìn) 一步研 究。5 肌纖維母細(xì)胞 的來源、 分化 、 歸宿 5 . 1 肌纖維母細(xì)胞的來源 由于不同病變中肌纖維母 細(xì)胞 不同的細(xì)胞骨架以及不 同的功能 , 其來 源至今仍 不能 確定 。目前的研究 表明絕大部分肌纖 維母 細(xì)胞來 自纖維母細(xì)胞 , 一 部分來 自血管平滑肌細(xì)胞 , 一部 分來 自 外皮細(xì)胞 。這些 外皮 細(xì)胞的分布 比較廣泛 , 包括肝纖維化 中的星狀 細(xì)胞 和腎纖維 化 中的腎系膜細(xì) 胞 ”。還 有
22、一種 肌纖 維母 細(xì)胞 的來 源 , 它 發(fā)生在腎纖維化中 , 即腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生 的上皮 一間質(zhì)轉(zhuǎn) 化 , 上皮 細(xì)胞 失去 上皮性標(biāo)記如 E - c a d h e r i n , 獲得肌纖維母細(xì) 胞的標(biāo)記如表達(dá) v i m e n t i n 以及 — S M A體 外的研究 揭示 這種轉(zhuǎn)化 由轉(zhuǎn)化生長因子 1 3 等因子誘導(dǎo) ”。5 . 2 肌纖維母細(xì)胞的分化 以及調(diào)節(jié) 肌纖維母 細(xì)胞主要來 源于纖維母細(xì)胞 , 在 肉芽組織
23、中其 分化的過 程如 下 : 在一些 因素的刺激下連接組織微環(huán)境發(fā)生改 變, 纖 維母 細(xì)胞轉(zhuǎn)化 為 原始肌纖 維母細(xì) 胞 ( p r o t o — m y o f i b r o b l a s t )。在 生長 因子 及 新合成的細(xì)胞外基質(zhì) 的刺激下 , 原始肌纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)化 為分 化成熟 的肌纖維母 細(xì)胞 , 特征性地 表達(dá) — S M A , 還可 以表達(dá) 其他一些平 滑肌 分化 的標(biāo) 志 如 d e s mi n 、 平滑
24、肌 肌球 蛋 白重 鏈 。在纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)化 為原始肌纖維母細(xì)胞的過程 中, 纖維 母細(xì) 胞要 經(jīng)歷的第一步是 獲得 由細(xì)胞質(zhì) 肌動蛋 白組成 的應(yīng) 力纖 維 , 這一步可能 歸因于炎癥反應(yīng)或 者損 傷后 連接 組織所 承受的機(jī)械性張力。 由原始 肌纖維 母細(xì) 胞轉(zhuǎn)化 為成熟 肌纖 維母 細(xì)胞則 由 T G F 一 1 3和細(xì)胞纖維連接蛋 白( c e l l u l a rf i b r o n e c -t i n ) 的剪切 異構(gòu)體
25、 E D — A的作 用 。因此總 結(jié)起 來 , 肌纖 維母細(xì)胞的形成及轉(zhuǎn)化涉及三 個方面 的綜合作 用 : ( 1 ) 機(jī) 械 張力 ; ( 2 ) E D — A型細(xì)胞纖維連接蛋 白 ; ( 3 )T G F 一 1 3 1為代表的 細(xì)胞因子等 。最近有研究 發(fā)現(xiàn)在 腎臟 , 肌纖維母細(xì)胞 的分化 還 要 涉 及 到 一 些 細(xì) 胞 質(zhì) 微 區(qū) 域 ( p l a s m am e m b r a c em i —c r o d o
26、 m a i n s ) , 在 這些 區(qū)域 內(nèi)受 體與 可溶性 分子 相互作 用 , 進(jìn) 而活化信號傳導(dǎo) 系統(tǒng) , 肌纖維母細(xì)胞才能分化 。在肌纖維母 細(xì)胞 的分化過 程中 , 一些細(xì)胞 因子等 作用非 常重要 。T G F 一 1 3 1 最 為重要 。它首先 來 自單核 細(xì)胞 , 接 著在 機(jī)械性 張力 的影 響下由原始肌纖 維母細(xì)胞產(chǎn)生 , 由此 啟動一 個 正循環(huán) 導(dǎo)致分化成熟的肌纖維母 細(xì)胞 出現(xiàn) , 其作用 機(jī)制 主要涉及
27、 細(xì) 胞 黏 附及 整 合 素 信 號 , 同時 有 S m a d s 、 M A P K 、T 1 3 R 1等分子相互協(xié)調(diào)作用 。5 . 3 肌纖維母細(xì)胞 的歸宿 凋亡被認(rèn) 為是肌纖 維母細(xì)胞表 現(xiàn)型發(fā)展 中的最后步驟 。在損傷修 復(fù)后期 的肉芽組織 內(nèi), 編 碼凋亡蛋 白的基 因開始表達(dá) , 啟動肌纖維母細(xì)胞的死亡 。這 就是說至少在 肉芽組織 內(nèi)肌纖 維母細(xì) 胞有一 個有 限的生命 周期 , 與此同時是膠 原纖 維合 成 由
28、 I I I 型轉(zhuǎn)為 I 型。凋亡 發(fā) 生 的信號來源 尚不 明了, 但可能與局部營養(yǎng)性 因子下 降以及 基質(zhì)重建有關(guān) , 另外在組織 損傷 修復(fù)結(jié) 束組織 重塑 開始 時 ,M M P s 、 膠原酶 、 彈性蛋 白酶 、 T I M P s 等酶類 失衡 也 可能影 響 凋亡 。在這個 過程 中 , 過凋 亡則 會 導(dǎo)致 愈合 延 遲或 者不 愈 合 , 相反 , 凋亡延 遲則會延 長肌纖維母細(xì)胞的生存期 , 可能導(dǎo) 致 過多瘢痕形
29、 成如肥大性 瘢痕或 者瘢 痕疙瘩 等。最 近有報 道發(fā)現(xiàn)瘢痕 疙瘩 中正常誘 導(dǎo)凋亡 的信號 作用下 肌纖維 母細(xì) 胞生命 依舊延長 , 而另 一些 報道 發(fā)現(xiàn)肥 大性 瘢痕 和瘢痕 疙瘩中抗凋亡基因如 b c l - 2表達(dá)增加 , 認(rèn) 為在這 兩種疾 病 中 存在凋亡與增生 的失衡 而 不是凋 亡降低 。但 是 , 這兩種 病變的發(fā)病機(jī)制可能不 同, 因為肥大性瘢 痕中肌纖維母 細(xì)胞 為 — S M A陽性而瘢痕疙瘩 中- S M
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