基于多酚類自聚合構建的介孔二氧化硅復合納米藥物載體的研究.pdf

1、介孔二氧化硅納米材料具有較高的比表面積和孔容，可調的介孔孔徑，生物相容性好等優(yōu)點，已被開發(fā)成為新型的藥物遞送系統(tǒng)（DDS）。雖然通過特定的化學修飾，可以使材料實現藥物的有效封裝和對刺激信號的響應，但是面向生物應用的介孔氧化硅體系，仍面臨以下瓶頸問題：
　?。?）藥物裝載量低；
　?。?）有限的顆粒表面功能化。
　　因此，通過材料結合或嵌入的方式，提高介孔氧化硅納米顆粒和抗癌藥物（特別是親水性抗癌藥物）的親和性，實現更高

2、的藥物裝載量和表面親和性控制的藥物釋放，是此類藥物載體材料研發(fā)需要解決的關鍵問題。
　　多酚類物質由于含有鄰苯二酚或鄰苯三酚基團而具有極好的生物粘附和內聚特性，作為仿生粘附材料在表面涂層、復合納米顆粒制備、藥物傳輸等領域具有良好的應用前景。介孔二氧化硅納米顆粒和多酚類物質分別作為無機材料和有機材料的典型代表，在藥物運輸和控釋領域具有極大的應用前景。本文利用多酚類物質的的優(yōu)點，再結合介孔二氧化硅納米材料的特征，制備出理想的復合材料，

3、用于藥物的裝載和釋放。主要研究內容如下：
　　（1）聚多巴胺涂覆的納米孔：促進親水藥物的保留和釋放
　　以十六烷基三甲基溴化銨（CTAB）為模板，正硅酸四乙酯（TEOS）和三氨丙基三乙氧基硅烷（APTES）為硅源，合成氨基修飾的介孔二氧化硅納米顆粒（MSN-NH2），再利用氧化劑誘導，氨基介導的多巴胺的表面聚合制備MSN@PDA納米復合顆粒。通過透射電鏡（TEM）、紅外光譜分析（FTIR）、動態(tài)光散射原理（DLS）和BET等

4、多種手段對MSN@PDA顆粒進行詳細的形貌和結構表征，得到平均粒徑70 nm左右、表面涂覆聚多巴胺涂層的MSN@PDA顆粒。用MSN@PDA顆粒作為載體，負載抗癌藥物鹽酸阿霉素（DOX）。由于聚多巴胺與蒽環(huán)類藥物芳香骨架之間π-π堆積作用，使MSN@PDA顆粒對DOX具有很高的載藥率和緩釋能力。涂層中豐富的鄰苯二酚基團使復合納米顆粒具有螯合金屬離子的能力，因此，構建了pH響應的“鄰苯二酚-金屬離子-蒽環(huán)類藥物”釋放系統(tǒng)，為pH響應性藥物

5、控釋系統(tǒng)提供一個理想的平臺。細胞毒性和激光共聚焦表征結果顯示：MSN@PDA顆粒具有很好的細胞相容性，并能進入腫瘤細胞內釋放DOX。
　?。?）一鍋法氧化硅輔助合成多孔聚多巴胺納米載體
　　受生物硅化的啟發(fā)，利用納米尺度上多巴胺的聚合和硅源的水解縮合相互作用，通過控制多巴胺與硅源（正硅酸四已酯，TEOS）的摩爾比率，探究聚多巴胺對MSN顆粒形貌和結構的影響。用簡單的一鍋法將聚多巴胺嵌入氧化硅框架，合成小粒徑、具有高比表面積（

6、960 m2/g）、孔徑大小為4 nm的球形PDA-MSN復合顆粒。TEM、BET、Raman等手段對PDA-MSN顆粒的結構、形貌和組成進行詳細的表征，證明多巴胺比例高導致聚多巴胺和自成核的聚合物納米顆粒發(fā)生相分離。對硅酸和聚多巴胺在反應過程中的濃度變化動力學研究顯示，硅酸和聚多巴胺通過聚多巴胺中的鄰苯二酚基團和硅相互作用，延遲二氧化硅縮合，促進多巴胺的聚合，并且成功將聚多巴胺結合在介孔氧化硅骨架中。PDA-MSN顆粒在藥物輸送系統(tǒng)中

7、顯示出巨大的潛力：藥物裝載能力高（1000μg/g），藥物釋放持續(xù)，運送DOX到HepG2細胞效率高。
　　（3）氧化誘導的單寧酸表面沉積：酸響應性藥物遞送系統(tǒng)
　　第四章中首先研究了MSN顆粒表面和單寧酸（TA）的相互作用，通過紫外光譜、熱重分析（TGA）、高效液相色譜（HPLC）和氮氣吸附等表征方法，闡明單寧酸在MSN顆粒表面有效沉積和在顆粒內部的分布。通過兩步合成法，將單寧酸在水溶液中的沉積和單寧酸與Zn2+的交聯(lián)分開

8、，在裝載藥物的MSN上原位構建金屬-多酚類網絡（MPN）和硼酸鹽-多酚網絡（BPN），最終合成出具有pH響應的MSN@TA-Zn和MSN@TA-BDBA復合顆粒。以DOX為模式藥物，MSN@TA-Zn和MSN@TA-BDBA顆粒可以實現高效裝載和pH響應性釋放，并且MSN@TA-Zn顆粒具有較高的pH敏感性。體外細胞毒性實驗表明：MSN@TA-Zn和MSN@TA-BDBA顆粒具有良好的生物相容性，可以作為藥物載體用于癌癥治療，同時對腫瘤