l-選擇素信號系統(tǒng)及其與受精、著床的關系

1、國外 醫(yī)學計 劃生 育分冊 2 0 0 5 年 2 4 卷 第 3 期 L 一 選擇素信號系統(tǒng)及其與受精、 著床的關系浙江大學醫(yī)學院附屬婦 產(chǎn)科 醫(yī)~( 3 1 0 0 0 6 )王 波綜述 黃荷風 金 帆審校 · 1 1 3 ·摘 要 L 廣 選擇素是參與啟動免疫、 炎癥反應的重要細胞黏附分子之一， 近年發(fā)現(xiàn)其與相應配體也參與了人類 的受精 、 胚胎著床過程。 簡介 L 一 選擇素的結(jié)構(gòu)和功能、 配體的種類、 與配

2、體生成有關的調(diào)節(jié)酶， 分述受精 、 著床研究中的有關發(fā)現(xiàn) ， 認為 L 一 選擇素與其配體的結(jié)合是上述過程的必要因素。臍血造血干細胞及妊娠高血壓綜合征( P I H) 白細胞 L 廣 選擇素的變化趨勢有助于對其在婦產(chǎn)科領域作用的全面認識。L ． 選擇素介導的白細胞信號功能也有助于發(fā) 現(xiàn)其在著床過程的作用機制。關鍵詞 L 一 選擇素 配體 受精 著床 信號通路 L 廣 選擇素是 細胞黏附分子選擇素( s e l e c t i n ) 家

3、族 的成員之一 ，該家族 的主要功能是介導 白細胞與內(nèi) 皮細胞結(jié)合 ，參與白細胞越過血管內(nèi)皮進人炎性組 織 以及淋巴細胞歸巢和再循環(huán)的過程 2 1 。近年研究 發(fā)現(xiàn) ， 在生殖 、 免疫 、 血管功能的關鍵過程 中， 分子水 平上存在相似的特征[ 3 A 1 。本文僅就 L 廣 選擇素信號系統(tǒng)及其在受精、 著床過程 的可能作用進行綜述。L - 選擇素簡介 選擇 素家族是一類重要 的細胞黏附分子， 包括 3 個結(jié)構(gòu)類似 的分子 ，即 L

4、 。 選擇素 、 P 一 選擇素 、 E 一 選 擇 素 ， 因其最初分 別在 白細胞 、 血小板和 內(nèi)皮細胞 上被發(fā)現(xiàn)而得名 ， 均為 I 型跨膜糖蛋 白， 可分為胞外 區(qū) 、 跨膜區(qū)和胞漿 區(qū)。各種選擇素 的胞膜外部分 同 源性較高 ， 結(jié)構(gòu)類 似 ， 均 由 3個基團構(gòu)成 ： ①外側(cè)氨 基端為依賴鈣離子的 C型外源凝集素結(jié)構(gòu)域， 是配 體結(jié)合部位 。②表皮 生長因子樣結(jié)構(gòu)域 ( e p i d e r m a lg r o w t

5、 hf a c t o r 。 l i k ed o m a i n ) ， 對維持分子構(gòu)型是必需 的。 ⑧補體調(diào)節(jié)蛋 白( c o m p l e m e n tr e g u l a t o r yp r o t e i n )重復序列或稱為補體結(jié)合蛋白( c o m p l e m e n tb i n d i n gp r o t e i n ) 重復序列 。 各種選擇素分子的跨膜 區(qū)和胞漿 區(qū)沒有同源性。 人和小鼠的選擇素基因

6、均定位于 1 號 染色體 ，以 P ／ L ／ E的順序 排列于長 約 3 0 0 k b的 區(qū) 域 ， 反映出共同的進化起源。L 。 選擇素分子質(zhì)量約為 7 5 - 8 0 k u ， 構(gòu)成性表達 于大多數(shù) 白細胞 ， 與其在淋 巴細胞歸巢過程 中的作 用相符。除介 導白細胞與內(nèi)皮細胞黏附之外 ， 同時 也介導 白細胞之 間的黏附。 炎性 區(qū)域 L 一 選擇素啟始 白細胞 與內(nèi)皮黏 附的功能 可能是通過 調(diào)節(jié) 內(nèi)皮細 胞上配體的生成來

7、控制的。L - 選擇素配體及其生成調(diào)節(jié) 選 擇素識別 的配體 大多是一 些寡糖 基團 ， 已收稿 日 期： 2 0 0 4 - - - 0 8 — 1 1 修回日 期 ： 2 0 0 4 — 1 0 - 2 8知 3種 選 擇 素 都 可 與 唾 液 酸 化 路 易 斯 糖 ( s i a l y ll e w i s x ， s — L e) 或類似的分子結(jié)合。 s 。 I J e是一類含唾 液酸、 半乳糖 、 N 。 乙酰葡萄糖胺和

8、巖藻糖末端的糖類 分子 。分子中帶有上述糖類 尚不足以充 當選擇 素配 體， 還需細胞提供必要的酶 ， 這些酶能夠使糖類分子 獲得結(jié)合選擇素的活性。 已鑒定出 5 種 L 廣 選擇素糖 蛋 白配體 ：①依 賴糖基化 的細胞黏 附分子。 1 ( G l y 。C A M。 1 ) 是一種分子質(zhì)量為 5 0 k u的分泌型唾液黏蛋 白， 能夠與全部 3 種選擇素結(jié)合。 其硫酸化寡糖側(cè)鏈 能結(jié) 合 L ． 選擇 素。G l y C A M 一

9、 1 還能與淋 巴細胞結(jié)合 刺激 p 2 和 p 1 整合素活化。 ( ~ ) C D 3 4 ， 為 9 0 k u 的糖蛋 白， 是一種 I 型跨膜唾液黏蛋 白， 表達于整個血管 系統(tǒng)的內(nèi)皮細胞 、 造血前體 細胞 、 腦和多種胚胎成纖維 細胞系。 ⑧黏膜地址素細胞黏 附分子一 1 ( M A d C A M一 1 )是 由單抗 M E C A 3 6 7鑒定 的， 它 同時也是淋巴細胞整 合素 c t 4 1 3 7 的配體。(

10、~ S g p 2 0 0 ， 是以 L 一 選擇素 F c嵌 和 體 親 和 分 離 小 鼠 淋 巴結(jié) 高 內(nèi) 皮 靜 脈 ( h i g he n d o t h e l i a lv e n u l e s ， H E V) 得到 的硫酸化糖蛋 白 ， 分 子質(zhì)量 2 0 0 k u ，可被分泌 ， 分子特征 尚不清楚 。 ⑤P 一 選 擇 素糖蛋 白配 體。 1 ( P S G L 一 1 ) 也能 作為 L 一 選擇 素配 體

11、起作用。L 一 選 擇素配體最早是 用單抗 M E C A 一 7 9 從 小 鼠 淋巴結(jié) H E V識別獲得 的， 相應將其對應 的抗原統(tǒng)稱 為 周 圍 淋 巴 結(jié) 地 址 素 ( p e r i p h e r a ll y m p hn o d ea d d r e s s i n ，P N A d ) ， 包 括 了 G l y C A M 一 1 、 C D 3 4 、 S g p 2 0 0等配體 。M E C A 。 7

12、9 識別配體的硫酸化位點 ， 而 與唾 液 酸和巖藻糖無關 ， 其 與 L 一 選擇 素識別 的位點有 區(qū) 別并存 在重疊。細胞表達功能型 L 。 選擇素配體的主 要調(diào)節(jié)機制作用于翻譯后修飾階段，大多影響分子 的糖基化狀態(tài) 。C D 3 4 、 G l y C A M 一 1 必 須被 唾液 酸化 、巖藻 糖 化 和硫 酸 化 才 能 與 L 。 選 擇 素 結(jié) 合 。單 抗 H E C A - 4 5 2 識別中性粒細胞、單核細胞等表

13、達的唾維普資訊 http://www.cqvip.com 國外 醫(yī)學計 劃生 育分冊 2 0 0 5年 2 4卷第 3 期 功能 。L ． 選擇素單抗或其 自然配體硫酸化糖脂 ( 快速 、劑量依 賴性地 ) 使 L 一 選擇 素交聯(lián) ， 可引起數(shù)種 細胞 蛋 白的酪氨酸磷酸化 ( 包括絲裂原活化蛋 白激酶 ，MA P K ) 。 酪氨酸激酶抑制劑 g e n i s t e i n 能夠阻斷硫酸 脂 引起 的胞 內(nèi)鈣離子一過性增 加和氧

14、化作用爆發(fā) ，提示酪氨酸激酶在信號通路中的重要性。L ． 選擇素單抗 D r e g 2 0 0和 D r e g 2 2聯(lián)合 處理純化 的人外周 血 白細胞 引起 L ． 選擇 素交聯(lián) ，激活 p 3 8 M A P K，繼而 中性粒細胞發(fā)生形狀改變 、 整合素活化 ， 并釋放二 、三級分泌顆粒【 l7 J 。M A P K是介導細胞增生 、 分化 、 凋 亡等反應的絲／ 蘇氨酸激酶家族 ， 已發(fā)現(xiàn)其成員 p 3 8激酶和細胞外信號調(diào)

15、節(jié)激酶在著床模型( 滋養(yǎng)細胞．子宮 內(nèi)膜單層上皮共培養(yǎng) )實驗 中均被活化【 l 8 1 ， p 3 8還誘 導 內(nèi)膜 細胞 凋亡 ， 從 而促 進滋養(yǎng)層 生長 ， 這種 作用可能位于 L ． 選擇素信號通路的下游。小 結(jié) 綜上所 述 ， 目前 對于 L ． 選擇 素及其 配體與受 精、 胚胎著床的關系已有初步探索， 但作用的許多環(huán)節(jié)尚待闡明。著床期官腔內(nèi)自由漂移的囊胚與血 管內(nèi)白細胞移出有著驚人的類似之處 ， 因而理解白細胞的黏附、

16、運動 、 信號轉(zhuǎn)導機制將為著床機理研 究帶來許多啟發(fā) 。I 廣 選擇素及其 配體在介導精卵結(jié) 合和母一 胎黏 附中的作用提示 ， 調(diào)節(jié)這一組分子的表 達和功能有可能為助孕及避孕技術(shù)帶來新進展。參 考 文 獻 1R o s e nS D ． L i g a n d sf o rL - s e l e c t i n ： h o m i n g ， i n f l a mma t i o n ， a n db e y o n d ．A n

17、n uR e vI m mu n o 1 ． 2 O o 4． 2 2 ： 1 2 9 — 1 5 62Mc E v e rR P ． S e l e c t i n s ： l e c t i n st h a ti n i t i a t ec e l la d h e s i o nu n d e rf l o w ．C u r rOp i nC e l lB i o l ， 2 0 0 2 ， 1 4 ( 5 ) ： 5 8 1

18、 — 5 8 63T h i e r yJ P ． C e l la d h e s i o ni nd e v e l o p me n t ： ac o mp l e xs i g n a l i n gn e t —w o r k ． C u r rOp i nG e n e tD e v ， 2 o o 3 ， 1 3 ( 4 ) ： 3 6 5 — 3 7 14Z h o uY ， G e n b a c e vO ， F i

19、 s h e rS J ． T h eh u ma np l a c e n t ar e mo d e l st h eu t e r u sb yu s i n gac o mb i n a t i o no fm o l e c u l e st h a tg o v e r nv a s c u l o g e n e —s i so rl e u k o c y t ee x t r a v a s a t i o n ． A

20、 n nNYA c a dS c i ． 2 o o 3 ． 9 9 5 ： 7 3 — 8 35S m i t hP L , G e r s t e nK M ， P e t r y n i a kB ， e ta 1 ． E x p r e s s i o no ft h ec t ( 1 ， 3 )f u c o s y h r a n s f e r a s e F u c 一r v I Ii nl y mp h o i da

21、 g g r e g a t eh i g he n d o t h e l i a l v e n u l e sc o r r e l a t e sw i t he x p r e s s i o no fL - s e l e c t i nl i g a n d s ． JB i o lC h e m ，1 9 9 6 ． 2 7 1 f 1 4 ) ： 8 2 5 0 — 8 2 5 9· l l 5 ·

22、6B o w ma nK G， C o o kB N ， d eG r a f e n r i e dC L ， e ta 1 ． B i o s y n t h e s i so fL - s e—l e c t i nl i g a nd s ：s u l f a t i o no fS i a ly lL e w i sx — r e l a t e do l i g o s a c c h a r i d e sb yaf a

23、m il yo fG I c N A c 一 6 一 s u l f o t r a n s f e r a s e s ． B i o c h e m is t r y ， 2 o o 1 ， 4 0 ( 1 8 ) ：5 3 8 2 — 5 3 9 17B i s t r upA ， T s a yD ， S h e n o yP ， e ta 1． D e t e c t i o no fas u l f o t r a ns f

24、 e r a s e( H E C — G I c N A c 6 S T ) i nh i g he n d o t h e l i a lv e n u l e so fl y mp hn o d e sa n di nh i g he n d o t h e l i a lv e n u l e — l i k ev e s s e l sw i t h i ne c t o p i cl y mp h o i da g g r

25、e —g a t e s ： r e l a — t i o n s h i pt ot h eME C A 一 7 9e p i t o p e ． A m JP a t h o 1 ． 2 0 0 4 ． 1 6 4( 5 ) ： 1 6 3 5 — 1 6 4 48L iX ， T uI J ，Mu r p h yP G， e ta 1．C H S T 1a n dC HS T 2s u l f o t r a ns f e r

26、 a s ee x p r e s s i o nb yv a s c u l a re n d o t h e l i a lc e l l sr e g u l a t e ss h e a r — r e s i s t a n tl e u k o cy t er o l l i n gv i aL - s el e c t i n ． JL eu k o cB i o l ， 2 0 0 1 ， 6 9 ( 4 ) ： 5 6

27、 5 — 5 7 49K i m u r aN ， Mi t s u o k aC ，K a n a mo r iA ， e ta 1．R e c o n s t i t u t i o no ff u n c —t i o n a lL s e l e c t i nl i g a n d so nac u l t u r e dh u ma ne n d o t h e l i a l c e l ll i n eb vc o ~

28、 a n s f e c t i o no fo t 1 ～ > 3f u c o s y h r a n s f e r a s eV I Ia n dB e w l yc l o n e dG I c N A c I ~ ： 6 一 s u l f o t r a n s f e r a s ec D N A ． P r o cN a t lA c a dS c iUSA． 1 9 9 9 ．9 6 ( 8 ) ： 4 5 3

29、 0 — 4 5 3 51 0G e n b a c e vO D，P r a k o b p h o lA，F(xiàn) o u l kR A，e ta 1． T r op h o b l a s tLs e —l e c t i n — m e d i a t e da d h e s i o na tt h ema t e r n a l— f e t a li n t e r f a c e ．S c i e n c e ．2 o o 3

30、 ． 2 9 9 ： 4 Q 5 ． 4 0 8l 1F r e n e t t eP S ． Wa g n e rD D． I n s i g h t si n t os el e c t i nf u n c t i o nf r o mk n o ck —o u tm ic e ． T hr om b H a e m o s t ， 1 9 9 7 ， 7 8 ( 1 ) ： 6 0 — 6 41 2K a oL C ， T

31、u l a cS ，L o b oS ，e ta 1 ．G l o b a lg e n ep r o f i l i n gi nh u ma ne n d o me t r i u m d u r i n gt h ew i n d o wo fi mp l a n t a t i o n ．E n d o cr i n o l o g y ，2 0 0 2 ， 1 4 3 ( 6 ) ： 2 11 9 — 2 1 3 813Ka

32、 oL C ，Ge r me y e rA，T u l a cS ，e ta 1 ．E x p r e s s i o np r o f i l i n go fe n d o me t r i u mf r om w o m e nw it he n d o me t r i o s i sr e v e a lsc a n d i d a t eg e n e sf o rd i s ea s e — b a s e di mp

33、l a n t a t i o nf a i l u r ea n di n f e r t i l i t y ． E n d o cr i n o l o g y ，2 0 0 3 ， 1 4 4 ( 7 ) ： 2 8 7 0 — 2 8 8 11 4S u r b e kD V， S t e i n ma n nC ， B u r kM， e ta 1． D e v e l o p me n t a lc h a n g e s

34、i na d h e s i o nm o l e c u l ee x p r e s s i o n si nu m b i l i c a lc o r db l o o dC D3 4h e ma t o p o i e t i cp r og e n i t o ra nds t e mc e l l s ． A m JO b s t e tG y n e c o l ， 2 0 0 0 ，1 8 3 ( 5 ) ： 11

35、5 2 — 11 5 71 5Wa ngY ， GuY， P h i l i b e r tI J ，e ta 1．N e u t r op h i la c t i v a t i o ni n d u c e db yp l a c e n t a lf a c t o r si nn o r ma la ndp r e e c l a mp t i cp r e g n a n c i e si nv i t r o ．P l a

36、 c e n t a ， 2 0 0 1 ， 2 2 ( 6 ) ： 5 6 0 — 5 6 51 6S p e e rP ， Z h a n gY， G uY， e ta 1． E f f e c t so fn i c o t i n eo ni n t e r c e l l u l a ra d h e s i o nmo l e c u l ee x p r e s s i o ni ne n d o t h e l i a

37、l c e l l sa n di n t e g r i ne x —p r e s s i o ni nn e u t r o p h i l si nv i t r o． A mJO b s t e tG y n e c o l ， 2 0 0 2 ， 1 8 6 ( 3 ) ：5 5 1 — 5 5 61 7S mo l e nJ E ， P e t e r s e nT K ， K o chC ， e ta 1． L - s

38、 e l e c t i ns i g n a l i n go fn e u —t r op h i la d h e s i o na n dd e g r a n u l a t i o ni n v o l v e sp 3 8m i t o g e n — a c t i v a t e dp r o t e i nk i n a s e ． JB i o lC h e m ， 2 0 0 0 ， 2 7 5( 2 1 ) ：

39、 1 5 8 7 6 — 1 5 8 8 418L iHY ， C h a ngS P ， Y u a nC C ． e ta 1． I n d u c t i o no fp 3 8mi t o g e n — a c t i v a t e d p r o t e i nk i n a s e — m e d i a t e d a p o p t o s i si si n v o l v e di no u t g r o

40、w t ho ft r o—p h o b l a s tc e l l so ne n d o me t r i a le p i t h e l i a lc e l l si namo de lo fh u ma n t r op h o b l a s t - e n d o m e t r i a li n t e r a c t i o n s ． B i o lR e p r o d，2 0 0 3 ， 6 9 ( 5 )