辛伐他汀合成新方法的研究.pdf

1、辛伐他汀(SVT)是洛伐他汀(LVT)經(jīng)半合成而得到的降膽固醇藥。它是一種非活性的內(nèi)酯化前體藥物，通過(guò)肝臟水解成活性代謝產(chǎn)物或其衍生物而起作用，用于治療高膽固醇血癥。大量臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，辛伐他汀能夠顯著降低冠心病的發(fā)病率、死亡率，具有有效的調(diào)脂作用，副作用少，長(zhǎng)期應(yīng)用耐受性好，是最有效的降低LDL2C藥物之一。本論文主要研究側(cè)鏈法合成辛伐他汀的工藝條件，其技術(shù)水平已達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。 辛伐他汀的側(cè)鏈法合成是從洛伐他汀酸(發(fā)酵

2、產(chǎn)物)水解可得三醇酸(TLA)，本論文對(duì)以三醇酸為原料的工藝進(jìn)行了詳細(xì)的研究，通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)的方法考察了在合成過(guò)程中影響產(chǎn)品收率的各個(gè)因素，并確定了優(yōu)化的合成工藝，降低了合成費(fèi)用，使最終產(chǎn)品對(duì)三醇酸的質(zhì)量收率達(dá)到85％。 通過(guò)兩種合成工藝路線的研究，對(duì)比介紹兩種工藝的特點(diǎn)和技術(shù)水平，2,2-二甲氧基丙烷保護(hù)(縮酮保護(hù))工藝是以三醇酸為啟始物，而叔丁基二甲基氯硅烷保護(hù)(硅基保護(hù))工藝是以二醇酯為啟始物，兩種工藝不僅?；磻?yīng)基

3、本相同，辛伐他汀粗品的精制工藝條件也相同，都可以得到符合藥品質(zhì)量要求的產(chǎn)品。 (1)二甲氧基丙烷保護(hù)工藝條件 三醇酸保護(hù)物(P—TLA)的合成工藝條件：三醇酸13.6g，2,2-二甲氧基丙烷20ml，對(duì)甲基苯磺酸0.5g，甲苯200ml，反應(yīng)溫度25～30℃。在此反應(yīng)條件下，TLA的轉(zhuǎn)化率可達(dá)99％。 保護(hù)物的?；磻?yīng)條件：純化處理的三醇酸保護(hù)物作為反應(yīng)物，吡啶130ml，2,2-二甲基丁酰氯20ml

4、，4-二甲基氨基吡啶0.3g，反應(yīng)溫度100～105℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)。在此反應(yīng)條件下，辛伐他汀保護(hù)物(P-SVT)的轉(zhuǎn)化率為95％以上。 辛伐他汀縮酮保護(hù)物的脫保護(hù)反應(yīng)條件：將辛伐他汀保護(hù)物純化處理后濃縮至粘稠，乙腈200ml，1.0mol/ml的鹽酸20ml，反應(yīng)溫度25～30℃。此反應(yīng)條件下，脫保護(hù)產(chǎn)物可進(jìn)一步內(nèi)酯化生成辛伐他汀，轉(zhuǎn)化率可達(dá)95％以上。 (2)叔丁基二甲基氯硅烷保護(hù)工藝條件： 二醇酯(

5、DL)保護(hù)反應(yīng)條件：二醇酯3.10g，咪唑2.20g，叔丁基二甲基氯硅烷4.2g精確稱量，再加入30ml二氯甲烷，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下開(kāi)始攪拌，反應(yīng)液渾濁，升溫回流15小時(shí)，反應(yīng)溫度控制在40-42℃。反應(yīng)物經(jīng)純化處理后可得白色晶體，純度可達(dá)9596。保護(hù)物的?；磻?yīng)基本相同。 辛伐他汀硅基保護(hù)物脫保護(hù)反應(yīng)的最佳條件為：辛伐他汀硅基保護(hù)物7.05g，再加入精確量取的3.64mlTHF和0.94ml乙酸，開(kāi)啟攪拌，冰水浴降溫至0℃，將

6、配制的6.75g三水合四丁基氟化銨的THF溶液2.14ml加入恒壓滴加器中，緩慢滴加，保溫20分鐘滴加結(jié)束，撤去冰水浴升溫至35-40℃，反應(yīng)16小時(shí)到反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)物經(jīng)純化處理，結(jié)晶產(chǎn)物真空干燥可得辛伐他汀(SVT)粗品，純度大于90％。粗品進(jìn)一步精制辛伐他汀含量可達(dá)99％以上。 本論文主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)： (1)本論文提供了一種以三醇酸縮酮保護(hù)為基礎(chǔ)的辛伐他汀三步反應(yīng)合成路線，其特點(diǎn)是高效、簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)。 (2)本