馬波沙星注射液的研制.pdf

1、目的:馬波沙星(marbofloxacin MBF)屬第三代喹諾酮類抗菌藥物，具有抗菌譜廣，消除半衰期長，生物利用度高的特點。在國外主要用于母豬的乳房炎-子宮炎-無乳綜合征(MMA)以及牛細菌性呼吸道感染的治療。馬波沙星主要劑型為注射液(2％、10％)，已在歐盟、新西蘭、日本等國家廣泛應(yīng)用。本課題擬研制馬波沙星注射液。
　　方法:馬波沙星注射液溶劑和輔料的選擇主要依據(jù)中華人民共和國獸藥典2010年版注射液通則項下的要求和馬波沙星的

2、理化性質(zhì)。馬波沙星經(jīng)助溶能夠溶解在水中，并且能穩(wěn)定的存在，所以選擇注射用水作為溶劑，并根據(jù)相關(guān)實驗情況確定合適的抗氧劑、助溶劑等輔料，篩選出幾個處方后分別進行相關(guān)的考察研究后，最終確定處方工藝。
　　參照歐洲藥典8.0收載的馬波沙星質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)中華人民共和國獸藥典2010年版對各項下的要求而制定馬波沙星注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，含量測定采用高效液相色譜法。
　　根據(jù)歐洲藥典8.0中收載有馬波沙星質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，貯藏項下規(guī)定“本品避光保存

3、”。本課題進行了穩(wěn)定性試驗，考察馬波沙星注射液在不同溫度、不同濕度影響下隨時間變化的規(guī)律，進行了加速試驗和長期試驗。
　　以母豬為實驗動物，按照雙周期交叉設(shè)計，分別采用靜脈注射和肌肉注射兩種給藥方式考察馬波沙星的體內(nèi)釋藥特征。采用內(nèi)標(biāo)法HPLC測定血藥濃度，硅膠色譜柱，流動相為pH3.0甲酸溶液-乙腈-水=76∶15∶9，流速為1.0 mL·min-1，柱溫30℃;檢測波長為295 nm。
　　結(jié)果:馬波沙星注射液處方篩選主

4、要依據(jù)馬波沙星的性質(zhì)和中華人民共和國獸藥典2010年版注射液通則項下的要求，并參照其他喹諾酮類藥物處方。處方篩選初步考察結(jié)果為鹽酸、乳酸、硫酸、氫氧化鈉和氫氧化鉀與馬波沙星按照摩爾比1.1∶1時，馬波沙星能夠完全溶解在水中;將以上溶液在60℃水浴中放置24 h，HPLC檢測其相關(guān)物質(zhì)發(fā)現(xiàn)，堿性溶液（氫氧化鈉、氫氧化鉀助溶）中的馬波沙星觀察到了明顯的有關(guān)物質(zhì)增加的情況，而酸性溶液中馬波沙星相對穩(wěn)定。據(jù)此推斷馬波沙星在酸性溶液中相對穩(wěn)定，故

5、采用酸性助溶劑。將酸性澄清溶液3～8℃低溫放置24 h，均出現(xiàn)不同程度渾濁、沉淀析出現(xiàn)象。以1％EDTA-2Na作為穩(wěn)定劑，進行低溫放置試驗發(fā)現(xiàn)以乳酸5％作為助溶劑，制得10％的馬波沙星溶液穩(wěn)定。
　　制備的馬波沙星溶液為淡黃色澄明液體，pH值在3.5-5.0之間，采用高效液相色譜法測定樣品的含量，結(jié)果符合規(guī)定。
　　本制劑于溫度40±2℃，相對濕度75±5％條件下放置，樣品的性狀、pH、含量和有關(guān)物質(zhì)均無明顯變化，在溫度2

6、5±2℃、相對濕度60±10％條件下放置，性狀、pH、含量和有關(guān)物質(zhì)均無明顯變化。
　　進行了母豬肌肉注射、靜脈注射馬波沙星的藥代動力學(xué)研究，結(jié)果表明:健康母豬靜脈注射馬波沙星注射液（2.0 mg·kg-1）后表觀分布容積Vd為1.41 L·kg-1，穩(wěn)態(tài)分布容積Vd(SS)為1.28 L·kg-1，結(jié)果表明馬波沙星分布廣泛。馬波沙星的消除半衰期(t1/2β)為16.09 h。健康母豬肌肉注射馬波沙星注射液（2.0 mg·kg-1

7、），通過觀察試驗?zāi)肛i給藥后的藥一時曲線，發(fā)現(xiàn)馬波沙星吸收較為迅速，tmax=2.39 h，Cmax=2.20μg·mL-1; t1/2β為18.10h，消除較為緩慢。
　　結(jié)論:本課題篩選出馬波沙星注射液的制備處方，采用1％EDTA-2Na作為穩(wěn)定劑，以乳酸5％作為助溶劑，制得10％的馬波沙星溶液穩(wěn)定。制備的馬波沙星注射液為淡黃色澄明液體，各項指標(biāo)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。制備的馬波沙星注射液對高溫高濕穩(wěn)定，加速試驗和長期試驗表明樣品穩(wěn)