畢業(yè)答辯馬波沙星中間體的合成

1、河北科技大學(xué),我們畢業(yè)啦其實(shí)是答辯的標(biāo)題地方,,答辯人,,馬波沙星中間體的合成3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯的合成,學(xué) 號(hào),班 級(jí),,,背景介紹,合成路線,實(shí)驗(yàn)過(guò)程,檢測(cè)方法,研究結(jié)果,安全評(píng)估,CONTANTS,參考文獻(xiàn),,,背景介紹,,合成路線,實(shí)驗(yàn)過(guò)程,檢測(cè)方法,研究結(jié)果,安全評(píng)估,,,,,,,,馬波沙星是隸屬于喹諾酮族的新型抗菌藥，目前已在英國(guó)、法國(guó)、美國(guó)和歐洲上市并被列為動(dòng)物專用藥

2、。馬波沙星對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌都具有廣泛的抗菌活性，而且它組織滲透力強(qiáng)，在體內(nèi)吸收迅速完全而且分布廣泛，消除半衰期長(zhǎng)，生物利用度高，安全劑量范圍寬，無(wú)明顯生殖和遺傳毒性。目前馬波沙星已能在國(guó)內(nèi)大規(guī)模生產(chǎn)，具有廣闊的應(yīng)用前景。,馬波沙星,目的中間體,,參考文獻(xiàn),,,背景介紹,,合成路線,實(shí)驗(yàn)過(guò)程,檢測(cè)方法,研究結(jié)果,安全評(píng)估,,,,,,,,化學(xué)名稱：3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)-丙烯酸乙酯分 子 式：C2

3、0H17NF4O3分 子 量：395.35實(shí)驗(yàn)?zāi)康模和ㄟ^(guò)條件試驗(yàn)，尋找最優(yōu)的實(shí)驗(yàn)條件，提高收率。檢測(cè)方法：高效液相色譜。所測(cè)條件：反應(yīng)溫度、反應(yīng)物配比、滴加時(shí)間、反應(yīng)時(shí)間。,結(jié)構(gòu)式：,,,,,,合成路線,實(shí)驗(yàn)過(guò)程,檢測(cè)方法,研究結(jié)果,安全評(píng)估,,,,,,,,背景介紹,,,,參考文獻(xiàn),A,B,C,D,,,背景介紹,,合成路線,實(shí)驗(yàn)過(guò)程,檢測(cè)方法,研究結(jié)果,安全評(píng)估,,,,,,,,,1. 制備2,3,4,5-四氟苯甲酰氯,◆ 配

4、 料 比：n(2,3,4,5-四氟苯甲酸):n(氯化亞砜)=1:1.2◆ 溶 劑：甲苯（Na處理）◆ 反應(yīng)方式：將二氯亞砜滴加到2,3,4,5-四氟苯甲酸中◆ 滴加溫度：40℃◆ 反應(yīng)溫度：90℃◆ 反應(yīng)類型：親電取代,,參考文獻(xiàn),DMF,,,背景介紹,,合成路線,實(shí)驗(yàn)過(guò)程,檢測(cè)方法,研究結(jié)果,安全評(píng)估,,,,,,,,,2. 制備3-(甲基芐基氨基)丙烯酸乙酯,◆ 配 料 比：n(丙炔酸乙酯)：n(N-甲基

5、-N-芐基胺)=1.1:1◆ 溶 劑：無(wú)◆ 反應(yīng)溫度：0~5℃◆ 滴加方式：將丙炔酸乙酯滴加到N-甲基-N-芐基胺中◆ 注意事項(xiàng)：反應(yīng)要在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下進(jìn)行◆ 反應(yīng)類型：Michael加成,,參考文獻(xiàn),,,背景介紹,,合成路線,實(shí)驗(yàn)過(guò)程,檢測(cè)方法,研究結(jié)果,安全評(píng)估,,,,,,,,,3. 制備3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?-丙烯酸乙酯,◆溶 劑：甲苯（Na處理）◆縛

6、酸 劑：三乙胺◆滴加方式：將2,3,4,5-四氟苯甲酰氯滴加到3-(甲基芐基 氨基)丙烯酸乙酯中◆后 處 理：過(guò)濾、旋蒸◆反應(yīng)類型：縮合反應(yīng),,參考文獻(xiàn),,,背景介紹,,合成路線,實(shí)驗(yàn)過(guò)程,檢測(cè)方法,研究結(jié)果,安全評(píng)估,,,,,,,,,3. 制備3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲?；?-丙烯酸乙酯,,參考文獻(xiàn),,,背景介紹,,合成路線,實(shí)驗(yàn)過(guò)程,檢測(cè)方法,研究結(jié)

7、果,安全評(píng)估,,,,,,,,,核 磁 圖,,參考文獻(xiàn),,,背景介紹,,合成路線,實(shí)驗(yàn)過(guò)程,檢測(cè)方法,研究結(jié)果,安全評(píng)估,,,,,,,,,紫外吸收?qǐng)D,,,參考文獻(xiàn),,,269 nm,325 nm,,,背景介紹,,合成路線,實(shí)驗(yàn)過(guò)程,檢測(cè)方法,研究結(jié)果,安全評(píng)估,,,,,,,,,高效液相色譜,,☆ 溶劑：乙腈☆ 流動(dòng)相：乙腈 : 水=60:40(V/V)☆ 柱溫：25℃☆ 柱型：C18☆ 流速：1.000mL/min☆ 進(jìn)樣量：2

8、0μL☆ 檢測(cè)波長(zhǎng)：325nm☆ 進(jìn)樣方式：手動(dòng)進(jìn)樣,,參考文獻(xiàn),,,背景介紹,,合成路線,實(shí)驗(yàn)過(guò)程,檢測(cè)方法,研究結(jié)果,安全評(píng)估,,,,,,,,,高效液相色譜—產(chǎn)品,,,參考文獻(xiàn),,,背景介紹,,合成路線,實(shí)驗(yàn)過(guò)程,檢測(cè)方法,研究結(jié)果,安全評(píng)估,,,,,,,,,標(biāo)準(zhǔn)曲線數(shù)值,,,,背景介紹,,合成路線,實(shí)驗(yàn)過(guò)程,檢測(cè)方法,研究結(jié)果,安全評(píng)估,,,,,,,,,標(biāo)準(zhǔn)曲線圖,,,參考文獻(xiàn),,,背景介紹,,合成路線,實(shí)驗(yàn)過(guò)程,檢測(cè)方法,研

9、究結(jié)果,安全評(píng)估,,,,,,,,,溫度條件試驗(yàn),反應(yīng)條件 配比: 1:2.0 滴加時(shí)間：30 min 反應(yīng)時(shí)間: 2 h,,參考文獻(xiàn),最佳溫度：80℃,,,背景介紹,,合成路線,實(shí)驗(yàn)過(guò)程,檢測(cè)方法,研究結(jié)果,安全評(píng)估,,,,,,,,,配比條件試驗(yàn),反應(yīng)條件 溫度: 80℃ 滴加時(shí)間: 30 min 反應(yīng)時(shí)間: 2h,,參考文獻(xiàn),最佳配比：1:1.8,,,背景介紹,,合成路線,實(shí)驗(yàn)過(guò)程,檢測(cè)方法,研究結(jié)果,安全評(píng)估,,,,

10、,,,,,滴加時(shí)間條件試驗(yàn),反應(yīng)條件 溫度: 80℃ 配料比: 1: 1.8 反應(yīng)時(shí)間: 2 h,,參考文獻(xiàn),最佳滴加時(shí)間：30 min,,,背景介紹,,合成路線,實(shí)驗(yàn)過(guò)程,檢測(cè)方法,研究結(jié)果,安全評(píng)估,,,,,,,,,反應(yīng)時(shí)間條件試驗(yàn),反應(yīng)條件 溫度:80℃ 配料比: 1: 1.8 滴加時(shí)間:30 min,,參考文獻(xiàn),最佳反應(yīng)時(shí)間：3 h,,,背景介紹,,合成路線,實(shí)驗(yàn)過(guò)程,檢測(cè)方法,研究結(jié)果,安全評(píng)估,,,,,,,

11、,,實(shí)驗(yàn)總結(jié),,參考文獻(xiàn),對(duì)于3-(甲基芐基氨基)-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)-丙烯酸乙酯的合成，利用柱層析的方法可分離得到純品，流動(dòng)相是石油醚和乙酸乙酯，并用核磁圖譜做出表征，證明其確為目標(biāo)產(chǎn)物。,探究影響收率主要因素反應(yīng)溫度、配料比、滴加時(shí)間、反應(yīng)時(shí)間，并對(duì)其進(jìn)行條件優(yōu)化，得出如下結(jié)論：當(dāng)反應(yīng)溫度80℃，n(3-(甲基芐基氨基)丙烯酸乙酯): n(2,3,4,5-四氟苯甲酰氯)=1 : 1.8，滴加時(shí)間30 min，反應(yīng)時(shí)

12、間為3 h時(shí)，產(chǎn)品達(dá)到最大收率為 94.69%。,,,背景介紹,,合成路線,實(shí)驗(yàn)過(guò)程,檢測(cè)方法,研究結(jié)果,安全評(píng)估,,,,,,,,,放大反應(yīng)（50倍）,,參考文獻(xiàn),反應(yīng)條件反應(yīng)溫度：80℃ 配料比：1: 1.8滴加速率: 2s/滴 反應(yīng)時(shí)間:3 h收率 94.16%,結(jié)果討論：放大反應(yīng)的收率沒(méi)有超過(guò)條件實(shí)驗(yàn)的最大收率94.69%，原因可能是隨著物料的加倍，滴加時(shí)間大大延長(zhǎng)，導(dǎo)致反應(yīng)進(jìn)行總時(shí)間延長(zhǎng)，收率降低

13、。,,,背景介紹,,合成路線,實(shí)驗(yàn)過(guò)程,檢測(cè)方法,研究結(jié)果,安全評(píng)估,,,,,,,,,◆原則：溶劑能回收則回收，不能回收統(tǒng)一收集處理?！粼囼?yàn)：丙炔酸乙酯和氯化亞砜雖然對(duì)眼睛、呼吸道有刺激作用，但是只要按規(guī)范操作，在通風(fēng)櫥中進(jìn)行反應(yīng)，并帶手套進(jìn)行防護(hù)，試驗(yàn)較為安全?！魴z測(cè)：乙腈雖有一定毒性，易揮發(fā)，只要密封嚴(yán)格，幾乎無(wú)害?！艨傊?，只要我們規(guī)范操作，謹(jǐn)慎實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)和檢測(cè)均較為安全。,,參考文獻(xiàn),,,背景介紹,,合成路線,實(shí)驗(yàn)過(guò)程,檢測(cè)

14、方法,研究結(jié)果,安全評(píng)估,,,,,,,,,,參考文獻(xiàn),1 呂曾春，邢玉斌.喹諾酮類抗真菌藥的分類和進(jìn)展.國(guó)外醫(yī)藥抗生素手冊(cè)，2010,22（2），78-85 2 鄭國(guó)鈞，嚴(yán)智.麻保沙星的工藝合成優(yōu)化，[學(xué)位論文]，北京：北京化工大學(xué)制藥工程學(xué)院，2007 3 雷小平，徐萍.藥物化學(xué).北京：高等教育出版社，2010,69-76 4 沈建忠，肖希龍，張素霞，劉金鳳，周宗燦，傅娟玲.馬波沙星的致畸形突變和致急性研究.中國(guó)獸藥雜志，

15、2013，03:26-28 5 Luca Pretali, Elisa Fasani, Daniele Dondi, Mariella Mella, Angelo Albini.The unexpected photochemistry of marbofloxacin.Tetrahedron Letters,2010,07,07. 6 Bousquet MebuA,Bemard S, SchneiderM, etal