面手性[2,2]環(huán)仿基雙功能三氮唑卡賓催化的不對稱硼化反應(yīng)的研究.pdf

1、在自然界中，手性是很多生物分子所具有的特性之一。在如今的醫(yī)藥行業(yè)迫切的需要單一手性的藥物來針對性的治療疾病。如今，獲取手性分子的一個主要的途徑就是通過具有手性的催化劑來不對稱催化有機(jī)反應(yīng)獲得光學(xué)純的化合物。氮雜環(huán)卡賓類催化劑是不對稱催化劑中的一大類，此類催化劑擁有其獨特的親核性能，并且能夠得到偶極翻轉(zhuǎn)的催化產(chǎn)物。我們通過在卡賓上引入不同的基團(tuán)就能夠完全的改變此類催化劑對于反應(yīng)類型和催化底物的耐受性，因此，此類催化劑具有很大的調(diào)控空間。近

2、年來，科研工作者將此類催化劑的研究熱點定位在卡賓配體和金屬結(jié)合形成卡賓金屬配合物進(jìn)行不對稱催化反應(yīng)，取得了很不錯的效果。也有科研工作者單純的將卡賓作為有機(jī)催化劑來催化反應(yīng)，卡賓催化劑同樣展現(xiàn)了令人滿意的催化性能。總的來說，氮雜環(huán)卡賓催化的主要反應(yīng)類型有不對稱Stetter Reactions、Benzoin Reactions、加氫?；磻?yīng)等。
　　一般的氮雜環(huán)卡賓只是依靠單一的中心手性來控制產(chǎn)物的不對稱選擇性。近年來科研工作者們

3、嘗試著將具有面手性的二茂鐵或者[2.2]環(huán)仿與三氮唑相結(jié)合制備出同時具有面手性和中心手性的配體，此類配體相比較于之前的中心手性配體，在高效控制產(chǎn)物的不對稱選擇性方面有著令人驚喜的表現(xiàn)。[2.2]環(huán)仿類配體相比較于二茂鐵類配體也有著明顯的優(yōu)勢:環(huán)仿類化合物具有面手性的方法很簡單，只需要在環(huán)仿結(jié)構(gòu)上引入任何一個簡單的取代基就可以，而且很穩(wěn)定，一般不會讓人有配體會發(fā)生消旋的顧慮。所以，[2.2]環(huán)仿基與三氮唑結(jié)合形成的新的卡賓前驅(qū)體在不對稱有

4、機(jī)催化和不對稱金屬催化領(lǐng)域都有很好的發(fā)展?jié)摿Α?br>　　我們課題組已經(jīng)在將環(huán)仿和三氮唑結(jié)合制備新型卡賓前驅(qū)體方面取得了不錯的成績，合成了很多新型卡賓前驅(qū)體。
　　我們課題組前些年將研究的重點放在將配體和過渡金屬結(jié)合形成新型的卡賓金屬配合物，并將其應(yīng)用于不對稱催化不飽和羰基化合物的硼化、C-C偶聯(lián)、硅基化等反應(yīng)中去，催化產(chǎn)物都能取得不錯的收率和對映選擇性。雖然我們課題組在單純的應(yīng)用卡賓配體對底物進(jìn)行有機(jī)催化方面的研究也取得了一定的

5、成果，但是有些工作還不夠深入，在提高產(chǎn)物的對映選擇性方面仍需要進(jìn)一步的研究?；谝陨显颍覀冋n題組嘗試著合成一種新型的三氮唑卡賓前驅(qū)體，并利用這種前驅(qū)體催化不飽和羰基酮的不對稱有機(jī)硼加成反應(yīng)。我們期望能通過調(diào)控配體取代基及反應(yīng)條件來提高硼化產(chǎn)物的不對稱選擇性。
　　本論文的主要內(nèi)容如下:
　　1.緒論:三氮唑卡賓和面手性[2.2]環(huán)仿類配體在不對稱催化方面發(fā)展歷程的一個總結(jié)，以及近幾年來我們課題組在不飽和羰基化合物硼化反應(yīng)

6、方面的工作小結(jié)。
　　三氮唑卡賓類催化劑近些年來得到了很多科學(xué)家的熱捧，這類催化劑的種類和其參與的不對稱催化反應(yīng)類型也在不斷的更新，不僅僅是局限于經(jīng)典的親核偶極反轉(zhuǎn)的Stetter反應(yīng)、Benzoin反應(yīng)等，還有比較有特點的金屬路易斯酸一起協(xié)同催化的反應(yīng)類型。我們課題組研究最多的是[2.2]環(huán)仿和三氮唑結(jié)合同時具有面手性和中心手性的配體。最多的應(yīng)用就是將其和過渡金屬相結(jié)合形成卡賓金屬配合物及其催化α，β-不飽和羰基化合物的不對稱硼

7、加成反應(yīng)，或者是不對稱硅基化反應(yīng)，它們都能夠取得很好的收率和不錯的不對稱選擇性。
　　2.實驗前的一些準(zhǔn)備工作。
　　在本章中主要介紹了在整個科研工作中所用的一些常用試劑的特殊處理方法。在本章中還有一些中間化合物的常規(guī)制備。
　　3.含酚羥基雙手性三氮唑鹽酸鹽的制備
　　(1)兩種光學(xué)純4-（2-羥基苯基）-12-（N-甲酰肼基）[2.2]環(huán)仿鹽酸鹽的合成
　　季銨鹽是該合成路線的初始原料，它經(jīng)歷消除反應(yīng)、

8、二聚反應(yīng)，就得到了[2.2]環(huán)仿。[2.2]環(huán)仿經(jīng)三溴化鐵催化溴代得到的溴化產(chǎn)物，再在218攝氏度下發(fā)生溴的轉(zhuǎn)位反應(yīng)，可生成4，12-二溴[2.2]環(huán)仿。4，12-二溴[2.2]環(huán)仿通過胺化反應(yīng)得到4-氨基-12-溴[2.2]環(huán)仿，此產(chǎn)物經(jīng)過手性拆分得到兩種光學(xué)純的4-氨基-12-溴[2.2]環(huán)仿。之后，兩種構(gòu)型的產(chǎn)物分別經(jīng)過重氮化后的溴代反應(yīng)得到相應(yīng)的光學(xué)純的二溴代[2.2]環(huán)仿。此二溴代[2.2]環(huán)仿與二苯酮腙反應(yīng)得到的光學(xué)純的4-

9、溴-12-二苯酮腙基[2.2]環(huán)仿產(chǎn)物，再次經(jīng)過甲?；玫焦鈱W(xué)純的4-溴-12-(N-甲?；酵昊?[2.2]環(huán)仿產(chǎn)物。此產(chǎn)物再次經(jīng)過一次Suzuki反應(yīng)得到4-(2-羥基苯基)-12-（N-二苯酮腙基）[2.2]環(huán)仿，這個帶有酚羥基的甲?；a(chǎn)物在四氫呋喃中酸解就能夠得到光學(xué)純的4-(2-羥基苯基)-12-（N-甲酰肼基）[2.2]環(huán)仿鹽酸鹽。
　　(2)含酚羥基雙手性三氮唑鹽酸鹽的制各
　　L-苯甘氨醇和氯乙酰氯反應(yīng)得

10、到中間產(chǎn)物酰胺，酰胺經(jīng)過氫化鈉脫氫關(guān)環(huán)反應(yīng)得到苯基嗎啉酮。經(jīng)過重結(jié)晶純化過的嗎啉酮和三甲氧基氧鎓氟硼酸鹽在無水二氯甲烷為溶劑的條件下反應(yīng)得到亞胺醚，亞胺醚不經(jīng)過純化直接和甲酰基肼鹽在甲醇為溶劑50℃的反應(yīng)條件下反應(yīng)1小時得到的中間產(chǎn)物，再和原甲酸三乙酯在110℃反應(yīng)30 min，就可得到最終產(chǎn)物含酚羥基雙手性三氮唑鹽酸鹽。
　　4.含酚羥基的三氮唑卡賓催化α，β-不飽和酮的不對稱硼化反應(yīng)的研究
　　在本章中，我們致力于研究如

11、何通過反應(yīng)條件的優(yōu)化來提高硼化反應(yīng)的活性及其對映選擇性。在反應(yīng)條件的優(yōu)化過程中，我們發(fā)現(xiàn)加入少量的水能夠很好的提高反應(yīng)的活性并能有效的提高反應(yīng)的對映選擇性。
　　本論文的創(chuàng)新之處:
　　1.設(shè)計并合成了一種新型含酚羥基的雙手性三氮唑鹽酸鹽。
　　2.使用新型卡賓催化查爾酮衍生物的不對稱硼加成反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)了酚羥基對該反應(yīng)有重大影響，提高了不對稱硼化反應(yīng)的收率和不對稱選擇性。
　　3.發(fā)現(xiàn)了水存卡賓催化查爾酮衍生物的不