某些特殊氨基酸衍生物的合成及結(jié)構(gòu)研究.pdf

1、第一部分含手性軸的α,β-不飽和氨基酸衍生物的合成及結(jié)構(gòu)研究現(xiàn)代氨基酸化學(xué)致力于發(fā)展構(gòu)象限制的氨基酸,將它們引入到多肽中去后,通過(guò)降低多肽的自由度,會(huì)顯著改善其生物活性.含α,β-不飽和氨基酸殘基的多肽在α-C上有兩個(gè)相鄰的酰胺鍵,α,β-不飽和氨基酸對(duì)多肽的主干有剛性支撐作用,限制了支鏈β-取代基的取向并強(qiáng)烈地誘導(dǎo)折疊構(gòu)象,α,β-不飽和多肽對(duì)降解酶表現(xiàn)出較大的穩(wěn)定性.因此α,β-不飽和氨基酸常被用于有確定結(jié)構(gòu)的生物活性模型多肽的設(shè)計(jì)

2、和結(jié)構(gòu)修飾,以便得到高活性的興奮劑或拮抗劑的類(lèi)似物;含α,β-不飽和氨基酸殘基的多肽還是很好的構(gòu)象研究的對(duì)象,研究含α,β-不飽和氨基酸殘基的多肽已成為建立結(jié)構(gòu)-生物活性關(guān)系的一種很有前途的途徑.1999年西班牙科學(xué)家Cativiela等首次報(bào)道了第一個(gè)含手性軸的α,β-不飽和氨基酸殘基在i+1位的模型類(lèi)肽的合成方法.本課題對(duì)含手性軸的α,β-不飽和氨基酸殘基分別在i+2和i+1位的模型類(lèi)肽的合成方法進(jìn)行研究、比較,并利用NMR,CD,

3、X-射線晶體結(jié)構(gòu)分析研究了含手性軸的α,β-不飽和氨基酸殘基在i+1位的模型類(lèi)肽的構(gòu)象.第二部分反式2,3-二芳基取代-1-氨基環(huán)丙烷羧酸的合成及結(jié)構(gòu)研究1-氨基環(huán)丙烷羧酸及其衍生物(ACCs)是一類(lèi)非常重要的構(gòu)象限制氨基酸.把1-氨基環(huán)丙烷羧酸及其衍生物引入肽鏈后,由于環(huán)丙烷環(huán)具有剛性,加上其本身具有空間張力和"不飽和性"等特點(diǎn),能顯著地降低多肽骨架的柔性,特別是當(dāng)三元環(huán)上還連有其它的取代基時(shí),取代基會(huì)選擇特定的取向,使多肽鏈的構(gòu)象發(fā)

4、生顯著的變化,從而影響其與酶及生物受體的結(jié)合能力和活性.在過(guò)去的20年環(huán)丙烷衍生物的立體選擇性合成取得了很大進(jìn)展,但有關(guān)2,3-二芳基ACCs的立體選擇性合成的報(bào)道很少.芳香醛與馬尿酸在Erlenmeyer反應(yīng)條件下縮合得到(Z)-2-苯基-4-芳亞甲基-5(4H)-噁唑酮,然后在室溫下與芳基重氮甲烷通過(guò)非對(duì)映高立體選擇性1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)得到11個(gè)螺環(huán)化合物;利用現(xiàn)代分析方法確認(rèn)該反應(yīng)只得到反式產(chǎn)物,反應(yīng)的立體選擇性100﹪.螺環(huán)

5、化合物經(jīng)醇解開(kāi)環(huán)、水解去保護(hù)合成了9個(gè)反式2,3-二芳基-1-氨基取代環(huán)丙烷羧酸鹽(Scheme 6-1);rac-28e經(jīng)酰基化、肼解、皂化,最后用飽和無(wú)水氯化氫的乙酸乙酯溶液水解可以得到rac-29e.本研究共合成了28個(gè)新化合物(除27a,28a,29a外,其余28個(gè)為新化合物),所創(chuàng)立的反式2,3-二芳基取代-1-氨基環(huán)丙烷羧酸衍生物的合成方法,具有合成原料易得、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)產(chǎn)率高、立體選擇性高等優(yōu)點(diǎn).通過(guò)選擇適