酰亞胺螺環(huán)類(lèi)新化合物的設(shè)計(jì)合成及抗菌活性研究.pdf

1、近幾十年，侵入性真菌感染發(fā)病率以及死亡率大幅度上升，深部真菌感染嚴(yán)重威脅著人類(lèi)健康，但由于抗真菌藥物的濫用，造成了許多菌株產(chǎn)生了耐藥性，因而探索新型抗真菌藥物已成為當(dāng)務(wù)之急。幾丁質(zhì)是真菌細(xì)胞壁必不可少的組成部分，它的生物合成過(guò)程必須要有幾丁質(zhì)合成酶的參與，而它們并不存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)，因此幾丁質(zhì)合成酶成為了設(shè)計(jì)抗菌藥物所特有的靶標(biāo)。
　　螺環(huán)化合物在材料領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用，且在抗真菌、消炎、抗癌等多方面均有生物活性。本論文以幾丁質(zhì)合成

2、酶作為靶點(diǎn)，根據(jù)已報(bào)道的幾丁質(zhì)合成酶抑制劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，設(shè)計(jì)合成了一系列酰亞胺類(lèi)螺環(huán)化合物作為抗真菌化合物，然后測(cè)試了這些化合物的體外抗菌活性以及通過(guò)高通量篩選法測(cè)試了這些化合物幾丁質(zhì)合成酶抑制活性。主要工作概括如下：
　　1、酰亞胺類(lèi)螺環(huán)化合物的合成：以丙二腈、溴乙酸乙酯為初始原料，先經(jīng)過(guò)碳烷基化反應(yīng)得化合物102，該化合物再與溴乙烷、1,2-二溴乙烷等經(jīng)過(guò)關(guān)環(huán)、取代等多步反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體化合物105。以化合物4-哌啶甲酸為原料

3、經(jīng)保護(hù)、酰胺化，脫保護(hù)等多步反應(yīng)得中間體化合物109a-n?；衔?05與化合物109a-n分別反應(yīng)得到化合物110a-n，用濃鹽酸酸化110a-n得到終產(chǎn)物111a-n。
　　2、酰亞胺類(lèi)螺環(huán) L-羥基脯氨酸類(lèi)衍生物的合成：L-羥基脯氨酸為原料，經(jīng)酯化反應(yīng)得中間體 L-羥基脯氨酸甲酯鹽酸鹽113，該化合物再與化合物105反應(yīng)生成中間體114，該中間體與各種羧酸反應(yīng)之后再經(jīng)濃鹽酸酸化后得目標(biāo)化合物116a-v。
　　3、本論