二氮雜芳基馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物的設(shè)計(jì)、合成和生物活性研究.pdf_第1頁(yè)
已閱讀1頁(yè),還剩184頁(yè)未讀, 繼續(xù)免費(fèi)閱讀

下載本文檔

版權(quán)說(shuō)明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請(qǐng)進(jìn)行舉報(bào)或認(rèn)領(lǐng)

文檔簡(jiǎn)介

1、惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康,已逐漸取代心腦血管疾病成為全球頭號(hào)殺手。目前臨床上常用的抗腫瘤藥物普遍存在對(duì)實(shí)體瘤療效較差、毒副作用大、容易產(chǎn)生多藥耐藥性等缺點(diǎn)。因此,研究療效好,副作用小的抗腫瘤藥物仍然是新藥研究的熱點(diǎn)之一。
   抗腫瘤藥物的作用靶點(diǎn)有許多,如拓?fù)洚悩?gòu)酶I,蛋白激酶C和細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶等。蛋白激酶C(PKC)是一大類(lèi)磷脂依賴(lài)的絲/蘇氨酸激酶,它在細(xì)胞的增殖調(diào)控、惡性轉(zhuǎn)化以及癌變過(guò)程中起重要作用,是抗腫瘤藥物設(shè)

2、計(jì)的一個(gè)重要靶點(diǎn)。目前已有多個(gè)PKC抑制劑如UCN-01,CGP41251和Enzastaurin作為抗腫瘤藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,雙吲哚馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物具有顯著的PKC抑制活性。為了獲得具有更強(qiáng)的PKC抑制活性和抗腫瘤活性的新化合物,本文以雙吲哚馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物為先導(dǎo)化合物,對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,共合成了四類(lèi)86個(gè)具有全新結(jié)構(gòu)的二氮雜芳基馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物,其中包括51個(gè)7.氮雜吲唑,吲哚馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物,17個(gè)4-氮雜吲哚

3、-吲哚-馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物,8個(gè)3-(吡咯-3-基)-4-芳基馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物和10個(gè)3-氯-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物,并對(duì)它們進(jìn)行了體外抗腫瘤活性篩選。結(jié)果表明,7-氮雜吲唑-吲哚-馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物和3-氯-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物與4-氮雜吲哚-吲哚-馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物和3-(吡咯-3-基)-4-芳基馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物相比顯示了較強(qiáng)的抗腫瘤活性。進(jìn)而我們選擇了部分代表性的化合物進(jìn)行了初步的抗腫瘤機(jī)制的研究,結(jié)果表明:受試的大

4、部分化合物顯示了中等強(qiáng)度的PKC抑制活性,但活性順序與它們的抗腫瘤活性并不一致,說(shuō)明化合物除了PKC抑制作用,可能存在著其它作用機(jī)制。對(duì)代表性化合物a-14的進(jìn)一步研究表明,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡是其具有抗腫瘤活性的另一作用機(jī)制。
   糖原合成酶-βp(GSK-3β)是雙吲哚馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物的另一個(gè)重要的作用靶點(diǎn)。GSK-3p在非胰島素依賴(lài)型糖尿病(NIDDM)中,其活性會(huì)異常升高,從而抑制細(xì)胞糖原合成酶活性,降低細(xì)胞糖原合成水

5、平。GSK-3β在阿爾茨海默爾氏病中,會(huì)導(dǎo)致Tau蛋白過(guò)度磷酸化,引起神經(jīng)元纖維纏結(jié)。GSK-3β抑制劑對(duì)糖尿病和阿爾茨海默爾氏病(AD)的治療都有重要的價(jià)值。本文對(duì)前期合成的部分二氮雜芳基馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物進(jìn)行了GSK-3p抑制活性的測(cè)試,并根據(jù)初步的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)一步設(shè)計(jì)合成了16個(gè)結(jié)構(gòu)全新的二氮雜芳基馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物。結(jié)果表明,7-氮雜吲唑-吲哚-馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物,4-氮雜吲哚-吲哚-馬來(lái)酰亞胺類(lèi)化合物和3-(吡咯-3-基)-4-

溫馨提示

  • 1. 本站所有資源如無(wú)特殊說(shuō)明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請(qǐng)下載最新的WinRAR軟件解壓。
  • 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請(qǐng)聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
  • 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁(yè)內(nèi)容里面會(huì)有圖紙預(yù)覽,若沒(méi)有圖紙預(yù)覽就沒(méi)有圖紙。
  • 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
  • 5. 眾賞文庫(kù)僅提供信息存儲(chǔ)空間,僅對(duì)用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護(hù)處理,對(duì)用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對(duì)任何下載內(nèi)容負(fù)責(zé)。
  • 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請(qǐng)與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
  • 7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時(shí)也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對(duì)自己和他人造成任何形式的傷害或損失。

最新文檔

評(píng)論

0/150

提交評(píng)論