二芳基馬來酰亞胺類抗腫瘤化合物的設計、合成和構效關系研究.pdf

1、腫瘤是一種常見疾病，惡性腫瘤嚴重威脅人類健康，人類因惡性腫瘤引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，僅次于心血管疾病。目前臨床上常用的抗腫瘤藥物普遍存在對實體瘤療效較差，毒副作用大、容易產(chǎn)生多藥耐藥性等缺點。因此，研究療效好，副作用小的抗腫瘤藥物仍然是新藥研究的熱點之一。 吲哚馬來酰亞胺類生物堿是一類具有廣闊前景的抗腫瘤化合物，其結構類似物ED-749，BMs-250749，Enzastaurin，Ruboxistaurin等已進

2、入臨床研究。本文以這類化合物為先導，在對其構效關系分析、比較的基礎上，保留對抗腫瘤活性具有重要作用的馬來酰亞胺五元環(huán)藥效團，利用生物電子等排原理，改變其3，4.位上的芳香環(huán)，并在芳香環(huán)或馬來酰亞胺環(huán)上引入不同的取代基以改變其空間體積、電性、親脂性親水性等性質(zhì)，考察對化合物活性的影響。根據(jù)這一設計思想，本文共合成了吲哚吡咯馬來酰亞胺類，芳基吡咯馬來酰亞胺類，苯胺-(1-吲哚)馬來酰亞胺類化合物68個，單芳基馬來酰亞胺類化合物14個。

3、 采用MTT法，用白血病細胞株HL60和不同的實體瘤細胞株對上述82個化合物進行了體外抗腫瘤活性初篩．根據(jù)篩選結果，得到了如下初步的構效關系： 1.吲哚吡咯馬來酰亞胺類化合物： 多數(shù)受試化合物對HL60細胞均表現(xiàn)出良好的增殖抑制活性，而對乳腺癌細胞MCF-7的抑制活性較差；吲哚環(huán)上5一溴取代的化合物16對所測6個細胞株均表現(xiàn)出良好的抑制活性(Ic50=2.16-6.21μM)，具有較廣的抗瘤譜；馬來酰亞胺氮原子上的取代

4、基是小的脂溶性取代基(如甲基或乙基)時，對腫瘤細胞株的抑制活性大于氫和苯基取代。 2.芳基吡咯馬來酰亞胺類化合物吲哚環(huán)用其它的芳環(huán)(各種取代苯環(huán)或萘環(huán))或芳雜環(huán)(噻吩環(huán)等)替換，得到的芳基吡咯馬來酰亞胺類化合物對腫瘤細胞株的抑制作用下降，表明吲哚環(huán)是保持活性的一個重要結構片斷。 3.苯胺-(1-吲哚)馬來酰亞胺類化合物： 苯環(huán)上的取代基對活性影響明顯。氯取代時對腫瘤細胞的抑制作用較好，3,4，5.三甲氧基取代及氨

5、基取代時抑制作用較差。 4.4-氯-3-芳基馬來酰亞胺類化合物： 對所測腫瘤細胞株均顯示出較強的抑制作用。尤其當芳基為5.溴吲哚(化合物30)時，活性最強(對HL60的IC50=1.5nM，對PC-3的IC50=27nM)，而且對不同腫瘤細胞株顯示良好的選擇性；苯環(huán)上為3，4.二氧亞甲基和3，4.二甲氧基取代時，化合物顯示出較強活性；1-秦取代的化合物的抑制活性高于2-萘取代的化合物，1-吲哚化合物的活性大于3-吲哚化合

6、物，表明取代基的位置影響活性。 對化合物的作用機制的初步探討： 1.從吲哚毗咯馬來酰亞胺類和4-氟-3-芳基馬來酰亞胺類化合物中選擇代表性化合物，對HL60做細胞周期阻滯實驗，研究對細胞周期的影響。結果表明，對HL60的細胞周期沒有作用。 2.從吲哚吡咯馬來酰亞胺類化合物中選擇代表性化合物，進行ropo I抑制作用研究。結果表明，化合物18和27對TopoI有一定的抑制作用。 化合物的其它作用機制在進一步