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文檔簡介
1、異吲哚啉衍生物在許多天然有機物或具有生理活性物質(zhì)的核心結(jié)構(gòu)中廣泛存在,它們是一些非常重要的化合物,在醫(yī)藥和化工領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。本文在大量文獻調(diào)研的基礎(chǔ)上,以異吲哚啉衍生物3-硝基鄰苯二甲酰亞胺為起始原料,經(jīng)羰基還原、脫羥基、硝基還原三步反應(yīng),合成了關(guān)鍵藥物中間體4-氨基異吲哚啉-1-酮,并對其合成的工藝條件進行了優(yōu)化。在此基礎(chǔ)上,進行了進一步的研究,經(jīng)取代、水解、環(huán)合三步反應(yīng),最終成功合成了抗癌新藥來那度胺。合成所得目標化合物經(jīng)
2、純度、熔點、核磁、質(zhì)譜等技術(shù)進行了分析和表征。本文的主要研究內(nèi)容包括以下幾個方面:
?。?)關(guān)鍵中間體4-氨基異吲哚啉-1-酮的合成工藝研究:①羰基還原反應(yīng),選擇廉價的3-硝基鄰苯二甲酰亞胺為原料,甲醇和二氯甲烷混合液為溶劑,硼氫化鈉為還原劑,合成了中間體Ⅰ。②脫羥基反應(yīng),選擇三乙基硅烷和三氟乙酸為反應(yīng)體系,在相對溫和的條件下合成了中間體Ⅱ。③硝基還原反應(yīng),選擇鋅粉作為還原劑,乙醇為溶劑,在鹽酸存在的條件下,制備了關(guān)鍵中間體Ⅲ。
3、本文考察了4-氨基異吲哚啉-1-酮制備新工藝中溶劑、時間、溫度、投料比等對反應(yīng)結(jié)果的影響,確定了最佳反應(yīng)條件:羰基還原反應(yīng)中硼氫化鈉加料溫度控制在0-5℃;脫羥基反應(yīng)最佳反應(yīng)時間為4h;硝基還原反應(yīng)中鋅粉加料溫度控制在0-5℃。優(yōu)化后三步反應(yīng)總收率高達79.3%。本文采用重結(jié)晶的方法精制產(chǎn)物,精制后產(chǎn)物純度高達99%以上。
?。?)中間體2-溴代戊二酸二甲酯的合成工藝研究:以廉價的戊二酸為原料,經(jīng)?;磻?yīng)、溴取代、酯化,合成了中
4、間體Ⅳ,反應(yīng)收率達80.2%。論文對合成工藝中溫度、物料的配比進行優(yōu)化,得到了最佳反應(yīng)條件。本文以DMF為?;磻?yīng)催化劑,其反應(yīng)時間縮短了一半;采用高真空精餾的方法精制產(chǎn)物,在約為5mm汞柱的壓力下,收集95-105℃的餾分,得到高純度目標產(chǎn)物。
?。?)來那度胺的合成工藝研究:①取代反應(yīng),選擇4-氨基異吲哚啉-1-酮和2-溴代戊二酸二甲酯為關(guān)鍵中間體,經(jīng)分子間縮合制得中間體Ⅴ。研究了不同堿種類條件下的反應(yīng)效果,最終確定碳酸鉀為
5、最好的反應(yīng)堿,收率達74.6%。②水解反應(yīng),以碳酸鉀為反應(yīng)堿,水解得到中間體Ⅵ,優(yōu)化了反應(yīng)溫度、溶劑,優(yōu)化后反應(yīng)收率為83.0%。③環(huán)合反應(yīng),選擇尿素作為氨氣供體,DMF為溶劑,高溫條件下分子內(nèi)縮合得到來那度胺,所得產(chǎn)物用異丙醇重結(jié)晶,純度高達99%。
該合成工藝未見文獻報道,突破以2-甲基-3-硝基苯甲酸為原料的傳統(tǒng)合成方法,擴展了合成來那度胺的原料來源,是來那度胺的一種合成新工藝。新工藝具有成本低,操作簡單,安全環(huán)保,產(chǎn)物
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