抗癌新藥來(lái)那度胺關(guān)鍵中間體的制備新工藝研究.pdf

1、異吲哚啉衍生物在許多天然有機(jī)物或具有生理活性物質(zhì)的核心結(jié)構(gòu)中廣泛存在，它們是一些非常重要的化合物，在醫(yī)藥和化工領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。本文在大量文獻(xiàn)調(diào)研的基礎(chǔ)上，以異吲哚啉衍生物3-硝基鄰苯二甲酰亞胺為起始原料，經(jīng)羰基還原、脫羥基、硝基還原三步反應(yīng)，合成了關(guān)鍵藥物中間體4-氨基異吲哚啉-1-酮，并對(duì)其合成的工藝條件進(jìn)行了優(yōu)化。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，經(jīng)取代、水解、環(huán)合三步反應(yīng)，最終成功合成了抗癌新藥來(lái)那度胺。合成所得目標(biāo)化合物經(jīng)

2、純度、熔點(diǎn)、核磁、質(zhì)譜等技術(shù)進(jìn)行了分析和表征。本文的主要研究?jī)?nèi)容包括以下幾個(gè)方面：
　?。?）關(guān)鍵中間體4-氨基異吲哚啉-1-酮的合成工藝研究：①羰基還原反應(yīng)，選擇廉價(jià)的3-硝基鄰苯二甲酰亞胺為原料，甲醇和二氯甲烷混合液為溶劑，硼氫化鈉為還原劑，合成了中間體Ⅰ。②脫羥基反應(yīng)，選擇三乙基硅烷和三氟乙酸為反應(yīng)體系，在相對(duì)溫和的條件下合成了中間體Ⅱ。③硝基還原反應(yīng)，選擇鋅粉作為還原劑，乙醇為溶劑，在鹽酸存在的條件下，制備了關(guān)鍵中間體Ⅲ。

3、本文考察了4-氨基異吲哚啉-1-酮制備新工藝中溶劑、時(shí)間、溫度、投料比等對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響，確定了最佳反應(yīng)條件：羰基還原反應(yīng)中硼氫化鈉加料溫度控制在0-5℃；脫羥基反應(yīng)最佳反應(yīng)時(shí)間為4h；硝基還原反應(yīng)中鋅粉加料溫度控制在0-5℃。優(yōu)化后三步反應(yīng)總收率高達(dá)79.3％。本文采用重結(jié)晶的方法精制產(chǎn)物，精制后產(chǎn)物純度高達(dá)99%以上。
　?。?）中間體2-溴代戊二酸二甲酯的合成工藝研究：以廉價(jià)的戊二酸為原料，經(jīng)酰化反應(yīng)、溴取代、酯化，合成了中

4、間體Ⅳ，反應(yīng)收率達(dá)80.2%。論文對(duì)合成工藝中溫度、物料的配比進(jìn)行優(yōu)化，得到了最佳反應(yīng)條件。本文以DMF為?；磻?yīng)催化劑，其反應(yīng)時(shí)間縮短了一半；采用高真空精餾的方法精制產(chǎn)物，在約為5mm汞柱的壓力下，收集95-105℃的餾分，得到高純度目標(biāo)產(chǎn)物。
　?。?）來(lái)那度胺的合成工藝研究：①取代反應(yīng)，選擇4-氨基異吲哚啉-1-酮和2-溴代戊二酸二甲酯為關(guān)鍵中間體，經(jīng)分子間縮合制得中間體Ⅴ。研究了不同堿種類條件下的反應(yīng)效果，最終確定碳酸鉀為

5、最好的反應(yīng)堿，收率達(dá)74.6%。②水解反應(yīng)，以碳酸鉀為反應(yīng)堿，水解得到中間體Ⅵ，優(yōu)化了反應(yīng)溫度、溶劑，優(yōu)化后反應(yīng)收率為83.0%。③環(huán)合反應(yīng)，選擇尿素作為氨氣供體，DMF為溶劑，高溫條件下分子內(nèi)縮合得到來(lái)那度胺，所得產(chǎn)物用異丙醇重結(jié)晶，純度高達(dá)99%。
　　該合成工藝未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，突破以2-甲基-3-硝基苯甲酸為原料的傳統(tǒng)合成方法，擴(kuò)展了合成來(lái)那度胺的原料來(lái)源，是來(lái)那度胺的一種合成新工藝。新工藝具有成本低，操作簡(jiǎn)單，安全環(huán)保，產(chǎn)物