Mannich堿、四氫異喹啉及四氫-β-咔啉的仿生合成.pdf

1、酶在生物體內(nèi)的作用是十分重要的，它使生物體內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)在溫和的生理?xiàng)l件下具有高活性、高選擇性、高專一性的功能，是我們體外一般化學(xué)反應(yīng)無法比擬的。生物體內(nèi)酶的功能和作用機(jī)理逐漸被人們認(rèn)識清楚。因此，近幾年來有關(guān)輔酶仿生化學(xué)的研究成為國際、國內(nèi)興起的一個(gè)活躍領(lǐng)域，是當(dāng)前有機(jī)化學(xué)的研究熱點(diǎn)。 四氫葉酸輔酶(THF)在生物體中的功能和作用，以及它的仿生合成，是近年仿生化學(xué)研究的重要課題。四氫葉酸輔酶(THF)在生物體內(nèi)的作用是轉(zhuǎn)移不同氧

2、化態(tài)的一碳單元，當(dāng)一碳單元處于甲醛氧化態(tài)時(shí)，活性部分是具有五元環(huán)狀結(jié)構(gòu)的咪唑烷環(huán)。模擬四氫葉酸輔酶一碳單元轉(zhuǎn)移反應(yīng)的仿生有機(jī)合成就是借鑒輔酶中起主要作用的部分(活性中心)，用與其結(jié)構(gòu)相類似而又簡單的化合物作為四氫葉酸輔酶的模型化合物，使之與各種親核試劑作用，將不同氧化態(tài)的一碳單元轉(zhuǎn)移給親核試劑，合成具有生理活性的化合物，為有機(jī)化合物或具有生物活性的化合物提供新的合成方法。 以較易制備的苯并咪唑烷化合物作為四氫葉酸輔酶(THF)的

3、新模型，使它們與親核試劑作用，將甲醛氧化態(tài)的一碳單元轉(zhuǎn)移給親核試劑，則可以實(shí)現(xiàn)模擬四氫葉酸輔酶(THF)轉(zhuǎn)移一碳單元的仿生合成。 Mannich堿是重要的有機(jī)化合物，Mannich堿及其衍生物的應(yīng)用已深入到人類生活資料生產(chǎn)的各個(gè)領(lǐng)域，特別是在醫(yī)藥工業(yè)中具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。本文模擬四氫葉酸輔酶(THF)轉(zhuǎn)移一碳單元的反應(yīng)，利用本課題組首先提出的四氫葉酸輔酶(THF)新模型1，3-二甲基苯并咪唑烷，在酸性條件下，以堿性胺作為接受一碳

4、轉(zhuǎn)移的親核試劑，完成了8種Mannich堿的新合成方法研究，且以旋光性的芳香胺作為接受一碳轉(zhuǎn)移的親核試劑，得到了旋光保持一致的Mannich堿新藥中間體。這種仿生合成可以被看成為隱蔽的Mannich反應(yīng)，為從羧酸制備Mannich堿提供了一條重要途徑。 在心血管用藥中，某些四氫異喹啉類化合物及其衍生物對心律失常、心肌缺血、高血壓和心力衰竭有顯著的治療作用，對四氫異喹啉類化合物及其衍生物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，進(jìn)而發(fā)展成為藥品成為當(dāng)今醫(yī)藥的

5、研發(fā)重點(diǎn)。本文以1，3-二甲基苯并咪唑碘鹽和2-取代的1，3-二甲基苯并咪唑碘鹽為原料，采用了NaBH<,4>還原和Grignard試劑加成兩種方法，制備了13種1，3-二甲基苯并咪唑烷和2-取代的1，3-二甲基苯并咪唑烷作為四氫葉酸輔酶(THF)一碳單元轉(zhuǎn)移新模型，在酸性條件下，以2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺作為接收一碳轉(zhuǎn)移的親核試劑，完成了13種重要的四氫異喹啉類化合物的新合成方法研究。這種新的仿生合成方法為從羧酸和鹵代物為起始

6、原料制備四氫異喹啉類化合物提供了新的方法，為新藥的制備提供了新的思路。由四氫-β-咔啉類化合物，可制得多種具有較好抗病毒、抗菌和抗腫瘤活性的β-咔啉類生物堿，因而四氫-β-咔啉類化合物的合成受到人們的廣泛關(guān)注。本文以1，3-二甲基苯并咪唑碘鹽和2-取代的1，3-二甲基苯并咪唑碘鹽為原料，采用了NaBH<,4>還原和Grignard試劑加成兩種方法，制備了9種1，3-二甲基苯并咪唑烷和2-取代的1，3-二甲基苯并咪唑烷作為四氫葉酸輔酶(T

7、HF)一碳單元轉(zhuǎn)移新模型，在酸性條件下，以色胺作為接受一碳轉(zhuǎn)移的親核試劑，完成9種四氫-β-咔啉類化合物的新合成方法研究。這種新的仿生合成方法，以羧酸和鹵代物為起始原料制備四氫-β-咔啉類化合物，可為工業(yè)生產(chǎn)β-咔啉類生物堿提供更為方便的條件。 以苯并咪唑烷作為四氫葉酸輔酶(THF)一碳單元轉(zhuǎn)移新模型，反應(yīng)副產(chǎn)物N,N’-二甲基鄰苯二胺，可回收再次生成苯并咪唑烷重新參與反應(yīng)，這一模型具有其它模型無法代替的成本和環(huán)保優(yōu)勢，符合綠色