吲哚類和四氫異喹啉類化合物的設(shè)計、合成及生物活性研究.pdf

1、吲哚類和四氫異喹啉類生物堿是自然界廣泛存在的天然生物堿,具有抗菌、抗腫瘤和抗病毒作用等廣泛的生物活性,從這兩大類生物堿中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多重要藥物。本論文研究吲哚類和四氫異喹啉類衍生物,主要分為兩個部分:第一部分主要研究吲哚啉-2-酮衍生物;第二部分主要研究四氫異喹啉類衍生物。
　　 論文第一章為尋找新型吲哚啉-2-酮類抗腫瘤藥物的先導(dǎo)化合物。以2006年上市的抗腫瘤藥物舒尼替尼(sutent)、天然抗腫瘤藥物靛玉紅和本課題組前期發(fā)

2、現(xiàn)具有較好抗腫瘤作用的5-[1-[[5-[(吲哚啉-2-酮-3-烯基)甲基]-呋喃-2-基]甲基]-1,2-二氫-2-氧代-吲哚-3-烯基]甲基]-1H-吡咯甲酸乙酯類化合物作為先導(dǎo)化合物,設(shè)計合成了吲哚啉-2-酮類似物105個,其中新化合物81個。首先將苯甲醛和肉桂醛與5位不同取代吲哚啉-2-酮縮合得到3-取代的吲哚啉-2-酮類化合物,進一步在碳酸鉀堿性條件下與氯甲基呋喃醛進行1位N烴化得到第一類化合物:3-取代的1-(5-甲酰基糠基

3、).吲哚啉-2-酮類化合物。其次,將3取代的1-(5-甲酰基糠基).吲哚醌類化合物與吲哚啉-2-酮以及羅丹寧縮合,并在3-位羰基上引入西弗堿,設(shè)計合成了第二類化合物:1-(5-取代糠基)吲哚醌類化合物。最后,以3-呋喃亞甲基吲哚啉.2-酮為結(jié)構(gòu)母核,在呋喃環(huán)上引入活性的哌啶環(huán)結(jié)構(gòu),得到第三類化合物:1-[5-[(1,2-二氫-2-氧代-吲哚-3-基)亞甲基]糠基]哌啶衍生物。
　　 采用稻瘟霉菌活性抑制實驗對所合成的化合物進行抗

4、腫瘤活性的初步篩選,再利用四種腫瘤細胞株模型(Caco-2結(jié)腸癌腫瘤株、SPC-A1肺癌腫瘤株、A549肺腺癌腫瘤株和HCT-116人大腸癌腫瘤株)對其體外抗腫瘤活性進行確定。結(jié)果顯示所合成的化合物對于稻瘟霉菌和腫瘤株均有一定的體外抑制活性。特別是3-取代的1-(5-甲?；坊?-吲哚啉-2-酮類化合物普遍對Caco-2結(jié)腸癌腫瘤株具有較好的抑制活性,其IC50值大多小于10μM,多數(shù)化合物的活性優(yōu)于陽性藥物舒尼替尼,其中有8個化合物的

5、IC50值更是低于1.0μM;而21個1-[5-[(1,2-二氫-2-氧代-吲哚-3-基)亞甲基]糠基]哌啶衍生物對A549肺腺癌腫瘤株也具有比較好的抑制活性,其中有4個化合物的抗腫瘤活性強于舒尼替尼,值得進行進一步深入研究。通過對構(gòu)效關(guān)系進行初步討論,也為尋找新型的吲哚啉.2.酮類抗腫瘤藥物先導(dǎo)化合物打下良好基礎(chǔ)。
　　 論文第二章為尋找新型四氫異喹啉類抗腫瘤藥物的先導(dǎo)化合物。首先對已進入Ⅱ期臨床研究的具有抗腫瘤活性的天然異喹

6、啉生物堿noscapine的合成方法進行了較深入的研究。采用2-羥基-3-甲氧基苯甲醛為起始原料通過經(jīng)氧化、烴化和甲?；磻?yīng)制得2-甲氧基-3,4-亞甲二氧基苯甲醛,然后與氨基乙醛縮二甲醇還原胺化制得[N-[2-甲氧基-3,4-(亞甲二氧基)芐基]氨基]乙醛縮二甲醇,經(jīng)甲基化和環(huán)合反應(yīng)制得5-羥基四氫異喹啉類化合物,再經(jīng)氧化反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體異喹啉亞胺季銨鹽。同時以2,3-二甲氧基苯甲酸為起始原料經(jīng)環(huán)合和溴代反應(yīng)制得另一個關(guān)鍵中間體3-

7、溴-6,7-二甲氧基苯酞。最后異喹啉亞胺季銨鹽與3-溴-6,7-二甲氧基苯酞經(jīng)還原偶合反應(yīng)得到α-noseapine。最終產(chǎn)物經(jīng)核磁共振氫譜和碳譜、質(zhì)譜確證。此方法總收率為0.5％,其中關(guān)鍵中間體異喹啉亞胺季銨鹽的八步總收率達到20％。這也是國內(nèi)對noscapine合成研究的首次報道。
　　 進一步以noscapine作為先導(dǎo)化合物,設(shè)計合成了noscapine類似物15個,其中新化合物8個。將cotarnine與不同取代苯酞直

8、接縮合得到noscapine類似物,進一步將其中的氨基衍生物與各種酰氯進行?；玫絥oscapine酰胺類化合物。我們還將苯酞或取代苯酞與吲哚衍生物直接進行N上烴化反應(yīng)得到3-(1-吲哚基)苯酞類衍生物。
　　 采用四氮唑鹽(MTT)還原法對所合成的化合物的體外抗腫瘤活性進行了初步篩選,測試它們對A549肺腺癌腫瘤株的體外抗腫瘤活性。結(jié)果顯示所合成的化合物中有4個對于A549肺腺癌腫瘤株有一定的體外抑制活性。特別是含氰基和酰胺的

9、noseapine衍生物具有較好的抑制活性,其IC50值均小于10μM,均優(yōu)于noscapine,值得進行進一步深入研究。
　　 本章對noscapine全合成路線的研究為制備新型的noscapine衍生物奠定了堅實的工作基礎(chǔ),而且本章依據(jù)此合成方法制備了15個noscapine衍生物(包括8個新化合物),同時首次測定了這些衍生物的抗腫瘤活性,這為進一步研究noseapine的具體作用機制以及合理設(shè)計合成新型noseapinc衍