新型三氮唑類及四氫喹啉類衍生物的設(shè)計、合成及抗驚厥活性研究.pdf

1、癲癇是因大腦多種病理過程引起的一類綜合征。全世界每年大約有兩百萬人被診斷患有癲癇,這使得癲癇成為最嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。而現(xiàn)有藥物僅對60～70％的患者有效,約30%的病患對現(xiàn)有的治療根本不起作用。另外,常見的副作用還包括鎮(zhèn)靜和神經(jīng)元損傷等。因此,發(fā)現(xiàn)擁有更高安全性、更低毒性以及對難治病人具更強(qiáng)有效性的抗癲癇藥物(AEDs)迫在眉睫。
　　 本文以上市藥物盧非酰胺作為先導(dǎo)化合物,采用理性藥物設(shè)計原理,保留中心母核1,2,3-三

2、氮唑和側(cè)鏈甲酰胺結(jié)構(gòu)不變,用不同取代的芳雜環(huán)代替先導(dǎo)結(jié)構(gòu)中的苯環(huán),設(shè)計并合成了1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺衍生物24個;采用電子等排原理,將1,2,3-三氮唑替換成1,2,4-三氮唑,保留側(cè)鏈甲酰胺結(jié)構(gòu)不變,改變苯環(huán)上的取代基或者苯環(huán)用不同取代的芳雜環(huán)替代,設(shè)計并合成了1-取代-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺/1-取代-1H-1,2,4-三氮唑-5-甲酰胺衍生物15個;以上市藥物瑞替加濱作為先導(dǎo)化合物,采用理性藥

3、物設(shè)計原理,將先導(dǎo)化合物中的4-氨基苯片段合環(huán),并用不同取代的芳雜環(huán)替代先導(dǎo)化合物中的氟苯結(jié)構(gòu),設(shè)計并合成了乙基-7-氨基-1-取代-1,2,3,4-四氫喹啉-6-取代氨基甲酸酯衍生物4個。根據(jù)上述設(shè)計思路,共合成了43個結(jié)構(gòu)新穎,未見文獻(xiàn)報道的目標(biāo)化合物,并采用了1HNMR、MS進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。1,2,3-三氮唑類和1,2,4-三氮唑類化合物的抗驚厥動物實驗結(jié)果表明,所合成的化合物中大部分對電點燃模型大鼠具有中等到強(qiáng)的抗驚厥活性,其中化