2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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1、具有正確三維結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)行使著生命活動(dòng)的正常功能。而錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的積聚則會(huì)引發(fā)諸多致命性的誤折疊病,如朊病毒病,二型糖尿病,老年癡呆癥以及帕金森氏綜合癥。很多的實(shí)驗(yàn)技術(shù)都被用來(lái)測(cè)量淀粉樣積聚體的精細(xì)結(jié)構(gòu),并提供了大量關(guān)于淀粉樣纖維的靜態(tài)結(jié)構(gòu)的清晰圖像。然而,一些研究成果表明肽鏈寡聚體本身而不是那些成熟的纖維對(duì)于活體細(xì)胞有毒性。另外,寡聚體還扮演著形成淀粉樣纖維的成核種子。許多沒(méi)有同源性的肽鏈都能形成形態(tài)接近的淀粉樣纖維結(jié)構(gòu),肽鏈的這種

2、能力可能是其的一種內(nèi)稟屬性。因而系統(tǒng)研究誤折疊蛋白質(zhì)的積聚過(guò)程具有非常重要的意義。然而,積聚過(guò)程中的諸多特性使得很難利用實(shí)驗(yàn)手段來(lái)直接研究。
   全原子分子動(dòng)力學(xué)模擬(MD模擬)不僅可以為人們提供更為精確的淀粉樣纖維結(jié)構(gòu)的完整特性以及積聚動(dòng)力學(xué)過(guò)程的補(bǔ)充信息,還可以填補(bǔ)一些實(shí)驗(yàn)工作之間的空白。在本論文中,我們利用MD模擬系統(tǒng)研究了NFGAIL肽鏈(人類胰島淀粉樣多肽22-27序列段,hIAPP22-27)在純水中的積聚。在積聚

3、早期,疏水相互作用引發(fā)肽鏈兩兩間的二聚化并形成無(wú)序的四聚體,該無(wú)序的四聚體會(huì)通過(guò)進(jìn)一步構(gòu)象漲落促使肽鏈的二級(jí)結(jié)構(gòu)由無(wú)規(guī)卷曲向β-束轉(zhuǎn)變,并促使更多的主鏈氫鍵的形成,進(jìn)而促使其逐步轉(zhuǎn)化為部分有序的寡聚體(β片層)。這種部分有序寡聚體的結(jié)構(gòu)仍不穩(wěn)定,但在該過(guò)程所表現(xiàn)出來(lái)的動(dòng)力學(xué)特征有可能是NFGAIL肽鏈積聚早期形成積聚“核”的動(dòng)力學(xué)特征。在成核以后的生長(zhǎng)期,單體要么沿“核”(雙層反平行排列的β片層,每層由3條反平行排列的肽鏈組成)主軸生長(zhǎng)

4、,要么肽鏈先形成反平行的二聚體β片層,再?gòu)膫?cè)面堆積到“核”上去。幾乎所有肽鏈都是以反平行方式并入到“核”中,但還是有一條例外。由此可以看出纖維的生長(zhǎng)路徑是多種多樣的。在模擬中,六條肽鏈組成的“核”都保持著比較穩(wěn)定的結(jié)構(gòu),由此可以看出作為NFGAIL肽鏈積聚的“核”的最小尺度可能為6條肽鏈。
   作為纖維從側(cè)面生長(zhǎng)的模型系統(tǒng),我們還發(fā)現(xiàn)水分子介導(dǎo)了兩個(gè)淀粉樣化NFGAILβ片層自組裝的過(guò)程。我們?cè)O(shè)計(jì)了兩種不同的初始構(gòu)型:其一,兩

5、片層的界面形成一個(gè)一維受限的納米通道;其二,兩片層的界面形成一個(gè)受限的二維界面。在這兩種構(gòu)型的自組裝過(guò)程中,我們都看到了“去浸潤(rùn)相變”,并且這種現(xiàn)象發(fā)生的概率都很高,這就說(shuō)明這種去浸潤(rùn)相變而導(dǎo)致的疏水崩塌有可能為纖維的自組裝提供強(qiáng)大的驅(qū)動(dòng)力。然而,與傳統(tǒng)的去浸潤(rùn)相變理論預(yù)測(cè)相反的是,我們發(fā)現(xiàn)在受限的二維界面(2-D)上所發(fā)生的去浸潤(rùn)現(xiàn)象要強(qiáng)于發(fā)生在受限的一維納米通道內(nèi)(1-D)的去浸潤(rùn)現(xiàn)象。這個(gè)意外的發(fā)現(xiàn)主要是由于兩片層不同的排列模式由

6、導(dǎo)致界面呈現(xiàn)出不同的粗糙程度而引發(fā)的。
   肽鏈的二聚體是最小的寡聚體,是積聚過(guò)程中一種重要的中間體,盡管它不是肽鏈積聚的臨界核。系統(tǒng)研究淀粉樣化多肽的二聚化過(guò)程,可以增進(jìn)人們對(duì)于積聚的普遍機(jī)制的了解。在本論文中還利用一種增強(qiáng)取樣的復(fù)本交換方法(REMD)研究了一個(gè)親水肽鏈片段GNNQQNY(取自朊病毒Sup35蛋白)的二聚化過(guò)程。我們提出了一種中央取向的二聚化機(jī)制:肽鏈中部殘基間的非原生型接觸引發(fā)了二聚化;其后肽鏈會(huì)通過(guò)重新

7、調(diào)整彼此的取向以形成平行的原生型結(jié)構(gòu)。我們的結(jié)果還表明,位于肽鏈中部的殘基(Asn-3,Gln-4,Gln-5,Asn-6)對(duì)于穩(wěn)定二聚體的結(jié)構(gòu)非常關(guān)鍵。尤其,殘基Asn-3在肽鏈早期的識(shí)別過(guò)程中發(fā)揮著中樞的作用。
   實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)當(dāng)尿素溶液的濃度為~5M時(shí),β乳球蛋白淀粉樣化的速度最快。而MD模擬工作發(fā)現(xiàn),在8M尿素溶液中KLVFFAEβ片層的穩(wěn)定性由兩個(gè)相反的效應(yīng)控制著:一方面尿素促進(jìn)肽鏈變伸展,增強(qiáng)穩(wěn)定性;另一方面尿素會(huì)影響

8、肽鏈間相互作用,使肽鏈分離。是否存在著一個(gè)最優(yōu)濃度,在這個(gè)濃度下尿素促使肽鏈變伸展,但同時(shí)又不至于影響肽鏈間的相互作用,進(jìn)而促進(jìn)肽鏈積聚。我們發(fā)現(xiàn),在4.5M尿素溶液中,尿素在NFGAIL肽鏈表面沉積會(huì)將原本位于肽鏈第一水合層中的水分子排出并促使肽鏈的β構(gòu)象會(huì)顯著增加。尿素與肽鏈之間較強(qiáng)的色散相互作用驅(qū)動(dòng)著尿素優(yōu)先于水在肽鏈表面沉積。然而,我們發(fā)現(xiàn),即使?jié)舛葍H為1M,尿素也能有效的減緩肽鏈的積聚及其進(jìn)一步形成淀粉樣纖維的進(jìn)程。尿素的這種

9、效應(yīng),主要是因?yàn)槟蛩啬軌蛟陔逆湹谋砻娉练e,尤其在肽鏈主鏈附近沉積并與肽鏈的主鏈形成較強(qiáng)的氫鍵而導(dǎo)致的。值得注意的是,尿素并不會(huì)影響肽鏈側(cè)鏈間的聚合。
   之前我們利用MD模擬研究了尿素誘導(dǎo)溶菌酶蛋白發(fā)生全域去折疊的分子機(jī)制,并發(fā)現(xiàn)了一種“直接相互作用機(jī)制”:尿素通過(guò)與蛋白之間遠(yuǎn)強(qiáng)于水與蛋白間的直接色散相互作用誘導(dǎo)了蛋白的去折疊。本論文我們對(duì)四種不同的蛋白質(zhì)/肽鏈在尿素溶液中的系統(tǒng)進(jìn)行了大量的MD模擬,發(fā)現(xiàn)對(duì)于所有的系統(tǒng),尿素都

10、會(huì)優(yōu)先于水沉積在蛋白的表面,這表明尿素誘導(dǎo)蛋白質(zhì)發(fā)生變性是通過(guò)直接的攻擊,而不是作為“水分子破壞者”通過(guò)改變水分子間的結(jié)構(gòu)來(lái)間接影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的。尿素優(yōu)先于水在蛋白表面的沉積主要是由于尿素與蛋白之間遠(yuǎn)強(qiáng)于水與蛋白之間的直接色散相互作用而導(dǎo)致的。此外,通過(guò)模擬NFGAIL肽鏈在不同濃度的尿素溶液中(4.5和8M)以及在不同力場(chǎng)(CHARMM和OPLSAA)表征下的系統(tǒng)發(fā)現(xiàn),我們之前提出的“色散相互作用誘導(dǎo)”的直接機(jī)制非常堅(jiān)定,與濃度和力場(chǎng)

11、無(wú)關(guān)。我們的這些結(jié)果表明“色散相互作用誘導(dǎo)”的直接機(jī)制應(yīng)當(dāng)是尿素誘導(dǎo)蛋白質(zhì)變性的普適性機(jī)制。
   系統(tǒng)的了解碳納米管(carbonnanotube,簡(jiǎn)稱為CNT)與一些生物分子的相互作用,如蛋白質(zhì)或者肽鏈,對(duì)于基于碳納米管的納米技術(shù)和生物技術(shù)至關(guān)重要。最近的實(shí)驗(yàn)工作證實(shí)蛋白質(zhì)或者肽鏈中的芳香族氨基酸與碳納米管外表面的π-π堆積相互作用對(duì)于蛋白質(zhì)或者肽鏈與碳納米管的結(jié)合過(guò)程又起著最為關(guān)鍵的作用。另一方面,人們對(duì)于利用MD模擬蛋白

12、質(zhì)或者肽鏈與碳納米管的相互作用(包括π-π堆積相互作用)越來(lái)越感興趣。然而,MD方法有效性的論證,以及系統(tǒng)并可靠地刻畫芳香族氨基酸與碳納米管的π-π相互作用仍然寥寥無(wú)幾。我們利用基于量子力學(xué)的DFTB-D方法以及基于分子力學(xué)的MD模擬方法(模擬體系以三類常用的固定電荷經(jīng)典分子力場(chǎng),即,OPLSAA,AMBER,和CHARMM力場(chǎng)表征)系統(tǒng)對(duì)比研究了三類芳香族氨基酸(苯丙氨基,酪氨酸,以及色氨酸)類似物和苯在氣相下與(5,5)碳納米管的,

13、π-π結(jié)合特性。我們考慮了兩種芳香族分子相對(duì)于碳管的能量有利的構(gòu)型,一種是“面對(duì)面”(flat)型的另一種是“面對(duì)邊”(edge)型的,其中“面對(duì)面”型芳香環(huán)平行于CNT的表面,而“面對(duì)邊”型芳香環(huán)垂直于CNT的表面(分別對(duì)應(yīng)于π-π堆積以及芳香環(huán)上的氫原子與π電子云的靜電相互作用)。就結(jié)合相互作用能而言,對(duì)于這兩種構(gòu)型,基于MM方法的數(shù)據(jù)與QM方法的數(shù)據(jù)非常的吻合,這兩種構(gòu)型的能量差也非常的吻合。這些結(jié)果表明,經(jīng)典的方法能夠較為準(zhǔn)確的

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