細胞內(nèi)二級信使與PDE4酶間相互作用的理論研究和金屬絡(luò)合物穩(wěn)定常數(shù)的量子化學(xué)計算.pdf

1、本文運用一系列的理論化學(xué)方法研究了鳥苷-3’，5’-單磷酸酯（cGMP）在溶液中的構(gòu)象情況，鋁銅絡(luò)合物穩(wěn)定常數(shù)和PDE4與cAMP的結(jié)合模式。 在第一章中，我們廣泛的使用第一原理電子結(jié)構(gòu)方法進行計算，去探究細胞內(nèi)第二信使分子可能的分子結(jié)構(gòu)和它的濃度分布。計算的結(jié)果預(yù)測了在氣相和溶液中cGMP的四種不同的穩(wěn)定構(gòu)象及cGMPH的八種不同的穩(wěn)定構(gòu)象和它們的吉布斯自由能。所有的計算結(jié)果一致的顯示，在氣象中cGMP和cGMPH分別主要以c

2、GMP-chair-syn和cGMPH-chairl-syn構(gòu)象存在。在溶液中，計算顯示cGMP的主要構(gòu)象仍舊是cGMP-chair-syn，而cGMPH的主要構(gòu)象是cGMPH-chair2-syn。已經(jīng)證明在溶液中不同構(gòu)象轉(zhuǎn)移反應(yīng)的自由能壘很低（低于約10 kcal/mol），因此不同構(gòu)象的轉(zhuǎn)移反應(yīng)就非常快，以至于在結(jié)合蛋白質(zhì)的過程中體系的濃度分布迅速達到熱力學(xué)平衡。我們預(yù)測了cGMP反式和順式的構(gòu)象分布，得到的計算結(jié)果與實驗論證的很

3、一致，這說明我們提出預(yù)測cGMP和cGMPH構(gòu)象濃度分布，各種cGMPH構(gòu)象pka值及cGMPH表觀pka值的計算方法是合理的。 在第二章中，我們首次報道了運用電子結(jié)構(gòu)理論研究鋁離子、銅離子和其系列螯合物結(jié)合反應(yīng)的穩(wěn)定常數(shù)。運用一套電子結(jié)構(gòu)模擬方法，我們計算了系列絡(luò)合反應(yīng)結(jié)合吉布斯（Gibbs）自由能改變。對比由實驗測得的穩(wěn)定結(jié)合常數(shù)logK值而轉(zhuǎn)換相應(yīng)結(jié)合吉布斯自由能改變（△Gbind），我們計算得到的結(jié)合自由能（△Gbind

4、）都一致的偏高。然而，我們發(fā)現(xiàn)計算得到的結(jié)合吉布斯自由能改變（△Gbind）和實驗的logK值具有線性關(guān)系。基于這種發(fā)現(xiàn)，我們建立了一個線性方程。利用這個線性方程可以預(yù)測其他的絡(luò)合反應(yīng)的穩(wěn)定常數(shù)，而且和實驗得到的數(shù)據(jù)符合的很好。我們的工作提供了一種新的方法預(yù)測鋁銅的螯合劑的螯合能力。 在第三章中，我們研究了細胞內(nèi)二級信使一腺苷3，’5'-磷酸單酯（cAMP）及相關(guān)磷酸二酯酶的結(jié)合模式。為了獲得底物一受體反應(yīng)前較好的底物初始構(gòu)型，