簡(jiǎn)介：研究目的研究COPEN對(duì)不同組織來(lái)源的腫瘤細(xì)胞株體內(nèi)外抗腫瘤作用，及大鼠灌胃靜脈給藥后COPEN的藥代動(dòng)力學(xué)特征，從而為該藥的后續(xù)研究提供依據(jù)。研究方法1MTT法檢測(cè)COPEN對(duì)不同腫瘤細(xì)胞株的增殖抑制作用；2MTT法檢測(cè)COPEN與紫杉醇、拓?fù)涮婵祷蝽樸K合用后對(duì)不同腫瘤細(xì)胞株的增殖抑制作用；3制備裸小鼠腫瘤模型，分組給藥后，測(cè)定瘤塊重量，計(jì)算相對(duì)腫瘤體積RTV、相對(duì)腫瘤增值率TC和腫瘤抑制百分率；4建立大鼠血漿中COPEN的LCMSMS測(cè)定方法，并驗(yàn)證方法學(xué)；5研究不同給藥方式及不同給藥劑量下，大鼠體內(nèi)COPEN的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并分析主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與劑量的相關(guān)性及性別差異。結(jié)果1COPEN對(duì)不同組織類(lèi)型的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出不同程度的抑制作用，COPEN作用72小時(shí)后的IC50值多數(shù)在3001000ΜM之間；與陽(yáng)性藥物紫杉醇TAXOL比較，COPEN對(duì)檢測(cè)的14種不同的腫瘤細(xì)胞的抑制作用均弱于TAXOL。COPEN對(duì)人肺癌95D細(xì)胞、人肝癌BEL7402、人乳腺癌MDAMB231細(xì)胞、人前列腺癌PC3細(xì)胞和人白血病HL60細(xì)胞的增殖抑制作用比較明顯，IC50均小于500ΜM。2COPEN濃度為800ΜM、400ΜM時(shí)，與紫杉醇1825～600NGML、拓?fù)涮婵?15625～5ΜMOLML合用72H后沒(méi)有明顯的協(xié)同作用；COPEN濃度為800ΜM時(shí)，與順鉑05、10、20ΜGML合用72H后能顯著提高對(duì)HCT116腫瘤細(xì)胞的抑制作用。3COPEN化合物在試驗(yàn)劑量25100MGKG下靜脈給藥對(duì)人肝癌SMMC7721、BEL7402、HEPG2和人肺癌95D裸小鼠移植瘤的生長(zhǎng)無(wú)明顯抑制作用。但COPEN100和50MGKG靜脈注射組對(duì)人結(jié)腸癌HCT116裸小鼠移植瘤有明顯抑制作用。4研究建立的LCMSMS測(cè)定大鼠血漿中COPEN方法特異性強(qiáng)，樣本處理方法操作簡(jiǎn)便。為適合灌胃及靜脈注射給藥分別建立了兩條標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)，在005158～2063ΜGML1及101～50476ΜGML1范圍內(nèi)呈線(xiàn)性，日內(nèi)精密度和日間精密度RSD5按25MGKG、50MGKG、100MGKG單次灌胃給藥后，大鼠體內(nèi)COPEN的主要藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)T1230216±16990MIN、24380±11271MIN和19655±6644MIN，CMAX分別為1339±1017MGL1、2196±2584MGL1、和2835±1024MGL1，TMAX分別為1000±369MIN、917±359MIN和1417±2401MIN，AUC0T分別為72959±433780MGL1H、146860±92076MGL1H、和516731±284248MGL1H。按25MGKG、50MGKG、100MGKG單次靜脈給藥后，大鼠體內(nèi)COPEN的主要藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)T1229649±57177MIN、15807±11036MIN和22905±26011MIN，CMAX分別為33934±29040MGL1、55368±53987MGL1、和145158±110834MGL1，TMAX分別為1500±1706MIN、625±311MIN和667±326MIN，AUC0T分別為2454580±2110282MGL1MIN、5434271±7645141MGL1MIN、和6865362±3717746MGL1MIN。統(tǒng)計(jì)分析表明，在25～100MGKG給藥范圍內(nèi)單次灌胃靜脈給藥后COPEN的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)CMAX、AUC0T與劑量之間呈正相關(guān)關(guān)系；在靜脈注射給藥組，雌雄大鼠單次靜脈給藥后COPEN的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)TMAX，CMAX，AUC0T，AUC0∞，MRT0T，MRT0∞，CLZ和T12Z性別差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P005。在灌胃給藥的25MGKG、50MGKG、100MGKG三劑量組中，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)CMAX性別差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P005。結(jié)論1COPEN對(duì)人肺癌95D細(xì)胞、人肝癌BEL7402、人乳腺癌MDAMB231細(xì)胞、人前列腺癌PC3細(xì)胞和人白血病HL60細(xì)胞的有增殖抑制作用。2COPEN與CIS合用對(duì)人結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞的增殖抑制作用有明顯的提高。3COPEN100和50MGKG靜脈注射組對(duì)人結(jié)腸癌HCT116裸小鼠移植瘤有明顯抑制作用。4研究建立的LCMSMS測(cè)定大鼠血漿中COPEN濃度的方法特異性強(qiáng)、靈敏度高，樣本處理方法操作簡(jiǎn)便，提取回收率高，精密度、準(zhǔn)確度良好，滿(mǎn)足生物樣本的分析要求。5COPEN經(jīng)灌胃靜脈注射給藥后的其主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)CMAX、AUC0T在25～100MGKG給藥范圍內(nèi)與劑量之間呈正相關(guān)關(guān)系。性別差異對(duì)COPEN的吸收影響較大，對(duì)消除影響較小。

簡(jiǎn)介：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶是一種外肽酶主要功能有以下兩個(gè)催化血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ和使緩激肽失活。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶因這兩種功能而成為治療高血壓、心力衰竭、2型糖尿病和糖尿病腎病等疾病的理想靶點(diǎn)。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑能減少血管緊張素Ⅱ的生成并增加緩激肽的活性。本課題采用分子動(dòng)力學(xué)的方法模擬了三種抑制劑分別在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶兩個(gè)結(jié)構(gòu)域中的動(dòng)力學(xué)過(guò)程。主要分為以下三個(gè)方面1、蛋白質(zhì)大分子的預(yù)處理及小分子的產(chǎn)生、優(yōu)化及對(duì)接。由于結(jié)晶結(jié)構(gòu)某些殘基以及某些殘基的原子缺失因此采用了SWISSPDBVIEWER分別對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的兩個(gè)結(jié)構(gòu)域進(jìn)行了預(yù)處理。三種抑制劑均為多肽LKP、IKP、LAP由LEU、ILE、LYS、ALA、PRO等氨基酸構(gòu)成。小分子由PRODRG2服務(wù)器產(chǎn)生生成的PDB文件經(jīng)過(guò)GROMACS優(yōu)化處理后得到最終的動(dòng)力學(xué)模擬初始結(jié)構(gòu)優(yōu)化過(guò)程采用GMX立場(chǎng)能量最小化后的小分子抑制劑采用AUTODOCK42對(duì)接到蛋白酶的靶位點(diǎn)活性位點(diǎn)結(jié)果顯示這三種多肽抑制劑均很好地對(duì)接到了靶位點(diǎn)。2、蛋白酶活性位點(diǎn)的量化計(jì)算。由于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的兩個(gè)結(jié)構(gòu)域的活性位點(diǎn)中都含有一個(gè)ZN離子因此使用GAUSSIAN軟件對(duì)與ZN離子形成配合物的蛋白酶活性位點(diǎn)附近的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了量化計(jì)算包括RESP電荷的分配電荷分配的結(jié)果與文獻(xiàn)中報(bào)道的基本一致。3、動(dòng)力學(xué)模擬過(guò)程。模擬全過(guò)程采用GROMACS405對(duì)三種藥物六大體系做了20NS的模擬模擬結(jié)果表明在模擬過(guò)程中對(duì)于NDOMAIN三種藥物L(fēng)KP／IKP／LAP與蛋白酶的結(jié)合自由能的結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。

簡(jiǎn)介：目的通過(guò)生物力學(xué)實(shí)驗(yàn)來(lái)研究AO張力帶技術(shù)在髕骨不同部位骨折力學(xué)的穩(wěn)定性，從而為髕骨骨折的治療提供理論依據(jù)。方法取8具新鮮成人尸體膝關(guān)節(jié)，于髕骨中點(diǎn)、髕骨上下13及14用線(xiàn)鋸將髕骨做成橫行骨折模型，按AO張力帶技術(shù)采用克氏針加鋼絲固定建成實(shí)驗(yàn)力學(xué)模型，對(duì)股四頭肌進(jìn)行加載測(cè)試，加載負(fù)荷以骨折端分離1MM為實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)，記錄加載的力、髕骨骨折端分離的位移，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果根據(jù)髕骨骨折端分離位移1MM為失效的約定，在12部位AO張力帶能達(dá)到最大的張力為4522±151N；在上13部位AO張力帶能達(dá)到最大的張力為3612±123N；在下13部位AO張力帶能達(dá)到最大的張力為3510±56N；在上14部位AO張力帶能達(dá)到最大的張力位為2267±58N；在下14部位AO張力帶能達(dá)到最大的張力為2153±131N。結(jié)論按照正常人單膝關(guān)節(jié)生理負(fù)荷為350N400N計(jì)算，在髕骨12及13橫行骨折AO張力帶技術(shù)均能達(dá)到人體的生理載荷，在14部位則不能達(dá)到人體的生理載荷。

簡(jiǎn)介：點(diǎn)擊查看更多內(nèi)淋巴積水豚鼠前庭器的形態(tài)變化及外膜半規(guī)管力學(xué)建模與分析.pdf精彩內(nèi)容。

簡(jiǎn)介：在MHCⅠ類(lèi)MAJHISTOCOMPATIBILITYCOMPLEXCLASSⅠ分子抗原加工提呈過(guò)程中抗原蛋白在抗原提呈細(xì)胞ANTIGENPRESENTINGCELLS，APC的胞漿中被蛋白酶體PROTEASOME裂解成短肽PEPTIDE，由轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白TRANSPTERASSOCIATEDWITHANTIGENPROCESSING，TAP將蛋白酶體裂解產(chǎn)生的短肽片段從胞漿轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔。短肽PEPTIDE在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中與新生成的MHCCLASSⅠ類(lèi)分子結(jié)合，形成PEPTIDEMHC復(fù)合體被提呈到APC細(xì)胞表面，與T細(xì)胞表面抗原受體TCR特異性識(shí)別結(jié)合，使得CTL細(xì)胞開(kāi)始活化、增殖、分化，進(jìn)而對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行特異性殺傷。本文采用QMMM多尺度生物大分子的分子動(dòng)力學(xué)模擬方法，以天然抗原肽TAXLLFGYPVYVYU與HLAA0201分子結(jié)合的晶體結(jié)構(gòu)為模板，替換抗原肽“錨點(diǎn)”氨基酸，將口袋氨基酸殘基的原子極化電荷在空間形成的靜電勢(shì)用電多極矩分量表示。用箱線(xiàn)圖分析每個(gè)口袋氨基酸分子靜電勢(shì)變化和功能，確定POCKETB的GLU63和LYS66功能是精細(xì)識(shí)別氨基酸和一級(jí)結(jié)合氨基酸，POCKETF的ASP77、TYR84功能是精細(xì)識(shí)別氨基酸，而ASP77、LYS146是一級(jí)結(jié)合氨基酸，表明QMMM方法在提取抗原肽與MHCⅠ類(lèi)分子識(shí)別結(jié)合特異性信息是可行的，這對(duì)了解免疫識(shí)別機(jī)理和指導(dǎo)腫瘤疫苗的開(kāi)發(fā)都具有指導(dǎo)意義。

簡(jiǎn)介：目的（1）頸內(nèi)動(dòng)脈分段及虹吸部正常解剖形態(tài)與測(cè)量。（2）頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸部鈣化分布，正常組與鈣化組比較。（3）模擬正常頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸部血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、動(dòng)脈硬化狹窄后血流動(dòng)力學(xué)改變，二者比較探討血流動(dòng)力學(xué)因素與虹吸部硬化的關(guān)系。方法（1）選擇研究對(duì)象的條件本院2011年1月2011年12月行頭頸CTA檢查患者中，查找50歲以上住院病例作為研究對(duì)象，包括正常組70例、鈣化組70例。在圖像工作站上重建虹吸部血管，觀(guān)察血管的形態(tài)，并測(cè)量C4、C5段折角及血管直徑，對(duì)比兩組的差異。（2）基于CTA數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)頸內(nèi)動(dòng)脈有限元建模，用ANSYS130CFX軟件模擬虹吸部血流動(dòng)力學(xué)。觀(guān)察正常血流及血管硬化狹窄后對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的改變，分析其對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響。結(jié)果頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸部解剖形態(tài)分四型以“U”、“V”多見(jiàn)，分別占53％（148280），3084280；“C”型、“S”少見(jiàn)，共占17（48280）。頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸部鈣化分布C4段外彎鈣化96例（96352），占總數(shù)27，內(nèi)彎段鈣化58例（58352），占總數(shù)16。C5段外彎鈣化48例（48352），占總數(shù)14，內(nèi)彎段鈣化67例（67352），占總數(shù)19。C6段外彎鈣化48例（48352），占總數(shù)14，內(nèi)彎段鈣化35例（35352），占總數(shù)10。兩組患者年齡統(tǒng)計(jì)結(jié)果為正常組（70例）年齡5917±1027歲，鈣化組為（70例）6739±932歲；T檢驗(yàn)結(jié)果為年齡T932，P005，兩組虹吸部血管大小無(wú)明顯差別。C4、C5段折角測(cè)量值正常組（左右兩側(cè)，140例）C4折角為8723±3666度，鈣化組為（左右兩側(cè)，140例）8430±3735度；C5折角正常組（左右兩側(cè)，140例）為4921±2601度，鈣化組為（左右兩側(cè)，140例）為5457±2416度。兩組T檢驗(yàn)，其結(jié)果為C4折角T0575，P005；C5T2416，P005，兩者統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無(wú)顯著性差異。頸內(nèi)動(dòng)脈正常管腔血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)血流在彎曲的虹吸部?jī)?nèi)仍呈層流狀態(tài)，但經(jīng)過(guò)兩個(gè)折角時(shí)血流發(fā)生旋動(dòng)，血流在外彎速度較慢，內(nèi)彎速度較快。管壁剪切力以外彎低，內(nèi)彎高。動(dòng)脈硬化狹窄后血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)為動(dòng)脈粥樣斑塊引起血管狹窄，斑塊下游形成湍流及低剪切力區(qū)；狹窄程度增大，血流湍流、低剪切力區(qū)擴(kuò)大，向心性狹窄較偏心性狹窄血流湍流、低剪切力區(qū)更明顯。結(jié)論頸內(nèi)虹吸段解剖形態(tài)以“U”、“V”多見(jiàn)、以“C”、“S”型少見(jiàn)，鈣化以C4外側(cè)彎最多見(jiàn)。鈣化與年齡關(guān)系密切，年齡越大，動(dòng)脈鈣化發(fā)生率越高。血流與血管的幾何形態(tài)密切相關(guān)，彎曲形態(tài)影響管壁剪切力，導(dǎo)致血流發(fā)生旋動(dòng)；狹窄后低剪切力、湍流可能誘發(fā)動(dòng)脈粥樣斑塊、鈣化形成，以向心性狹窄明顯。血流旋動(dòng)具有抗動(dòng)脈硬化作用，有重要的臨床研究?jī)r(jià)值。

簡(jiǎn)介：FNC（2脫氧2氟4疊氮核苷類(lèi)似物）為鄭州大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院研發(fā)的一種新型核苷類(lèi)似物。藥效學(xué)、毒理學(xué)研究表明，F(xiàn)NC毒性較低且具有很好的抗病毒、抗腫瘤作用。對(duì)胃癌、肝癌、肉瘤具有良好抗腫瘤活性1，2，具有很強(qiáng)的抗艾滋病毒HIV和乙肝病毒HBV活性35。FNC有望成為新型高效低毒的抗病毒、抗腫瘤核苷類(lèi)藥物。對(duì)FNC進(jìn)行非臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究有利于揭示FNC在動(dòng)物體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，可為藥物制劑的特性和質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)藥物的研究開(kāi)發(fā)起著重要作用，為指導(dǎo)臨床合理用藥提供參考信息。本實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)對(duì)FNC的藥代動(dòng)力學(xué)特征做了一些前期研究，包括FNC在嚙齒類(lèi)動(dòng)物大鼠體內(nèi)的血漿動(dòng)力學(xué)、血漿蛋白結(jié)合率以及在大鼠體內(nèi)的排泄研究，其結(jié)果表明FNC在大鼠體內(nèi)生物利用度較高，灌胃給藥后在大鼠體內(nèi)過(guò)程符合一室模型，在有效劑量范圍具有線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)特征，最后主要以原形及代謝物形式通過(guò)腎臟排泄6血漿蛋白結(jié)合率較低，有利于藥物快速分布發(fā)揮藥效。為了全面評(píng)價(jià)FNC的藥代動(dòng)力學(xué)特征，需要進(jìn)一步進(jìn)行FNC在非嚙齒類(lèi)動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征研究，因而本實(shí)驗(yàn)進(jìn)行FNC在BEAGLE犬體內(nèi)的血漿動(dòng)力學(xué)以及在大鼠體內(nèi)的組織分布研究。本研究主要分兩部分，具體內(nèi)容如下第一部分FNC在BEAGLE犬體內(nèi)的血漿動(dòng)力學(xué)研究第一節(jié)BEAGLE犬血漿樣品中FNCHPLCMSMS定量分析方法的建立與驗(yàn)證采用甲醇蛋白沉淀法對(duì)血漿樣品進(jìn)行前處理，用HPLCMSMS方法對(duì)血漿樣品中的FNC進(jìn)行分離與檢測(cè)，優(yōu)化分析方法的色譜與質(zhì)譜條件，建立犬血漿中FNC的測(cè)定方法并對(duì)本分析方法進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果顯示經(jīng)過(guò)本實(shí)驗(yàn)建立的方法處理的樣品FNC在05400NGML1線(xiàn)性關(guān)系良好（R2＞099），定量限為05NGML1，提取回收率在827％以上，日內(nèi)、日間的RSD均小于749％。本方法靈敏度和準(zhǔn)確度高，分析速度快，方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果符合體內(nèi)藥物分析要求，且穩(wěn)定，能滿(mǎn)足分析大量樣品的需要。第二節(jié)FNC在BEAGLE犬體內(nèi)的血漿動(dòng)力學(xué)研究BEAGLE犬單次經(jīng)口灌胃給藥FNC005、01、02MGKG1后，于不同時(shí)間點(diǎn)采血，血漿處理后用上述建立的HPLCMSMS法測(cè)定FNC的血藥濃度，用DAS30軟件采用非房室模型計(jì)算它的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。血漿中藥物的消除半衰期T12Z分別為391±064H、361±104H和492±083H峰濃度CMAX分別為4577±508、（8047±888）和20057±3411NGML1AUC0T分別為22753±2398、37585±7484和106127±23391NGHML1，CMAX和AUC0T均隨劑量增加而增加（P＜005），高、中、低劑量半衰期基本不變P＞005，在00502MGKG1范圍內(nèi)符合線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，雌雄犬口服FNC的藥代動(dòng)力學(xué)不存在性別差異。第二部分FNC在大鼠體內(nèi)的組織分布研究建立并驗(yàn)證FNC在大鼠組織中的HPLCMSMS分析方法，測(cè)定大鼠經(jīng)口灌胃給藥FNC制劑052MGKG1后組織中的FNC濃度，研究FNC在大鼠體內(nèi)的組織分布情況。結(jié)果表明本實(shí)驗(yàn)建立的分析方法靈敏度和準(zhǔn)確度高，方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果均符合體內(nèi)藥物分析要求，適合組織樣品中FNC的分析檢測(cè)。給藥后FNC分布最多的組織是免疫器官胸腺和脾臟且消除較慢，胸腺中FNC含量在給藥后12H達(dá)到最大，脾臟中FNC的濃度在給藥后7H達(dá)到最大。在心、肝等組織分布較少且消除較快，在脂肪、腦和脊髓組織中含量最少。

簡(jiǎn)介：背景和目的阿司匹林是心腦血管病的一級(jí)及二級(jí)預(yù)防中應(yīng)用最廣泛的一種抗血小板藥物。在老年人群中多器官功能減退及合并藥物的增多使阿司匹林的個(gè)體差異增加阿司匹林出血副作用及阿司匹林抵抗的發(fā)生率較高如何建立一種評(píng)估體系及預(yù)警機(jī)制顯得非常重要。群體藥代藥效動(dòng)力學(xué)POPULATIONPHARMACOKIICSPOPULATIONPHARMACODYNAMICSPPKPPD可通過(guò)收集患者稀疏數(shù)據(jù)建立數(shù)學(xué)模型定量考察各種固定效應(yīng)因素身高、年齡、體重、合并疾病、合并用藥等對(duì)藥物藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)參數(shù)的影響進(jìn)而指導(dǎo)個(gè)體化用藥。本研究考察了老年健康志愿者及老年冠心病患者服用腸溶阿司匹林的群體藥代動(dòng)力學(xué)特征著重分析了年齡、體重指數(shù)、性別、合并疾病、合并用藥等固定效應(yīng)對(duì)阿司匹林藥代動(dòng)力學(xué)的影響。同時(shí)考察了老年健康志愿者服用腸溶阿司匹林的群體藥效學(xué)特征及其受固定效應(yīng)的影響對(duì)老年群體藥效學(xué)指標(biāo)AA、ADP、PAC1和CD62P的進(jìn)行相關(guān)性分析并且對(duì)阿司匹林抵抗的概念提出了新的認(rèn)識(shí)及研究方向從而更好地指導(dǎo)個(gè)體化用藥。方法河北社區(qū)抽取老年健康志愿者23人年齡≥60歲分別給予拜阿司匹林腸溶片100MG口服1日服用時(shí)間7天以上。于第8天服藥前、服藥后1H、2H、3H、4H、5H、6H、8H、9H、10H、12H各采血一次。解放軍總醫(yī)院心研所一、二病區(qū)收集老年冠心病患者210例年齡≥60歲均服用拜阿司匹林腸溶片100MG大于等于7天于服藥的024小時(shí)隨機(jī)取點(diǎn)每個(gè)患者14點(diǎn)液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)主要活性代謝產(chǎn)物水楊酸的濃度。光比濁法測(cè)定AA、ADP流式法測(cè)定PAC1和CD62P。將患者基礎(chǔ)特征、合并疾病、合并用藥等作為協(xié)變量應(yīng)用NONMEN法建立群體藥代動(dòng)力學(xué)模型VPC法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證并將藥效指標(biāo)與血漿水楊酸鹽濃度進(jìn)行群體藥效動(dòng)力學(xué)的模型擬合。應(yīng)用偏相關(guān)、LOGISTIC分析等方法對(duì)所有入選病例進(jìn)行藥效學(xué)相關(guān)性分析。結(jié)果口服100MG阿司匹林腸溶片在健康老年志愿者及老年冠心病患者中呈一房室模型個(gè)體間變異符合乘法模型。最終模型參數(shù)分別為清除率669LH515823吸收速率常數(shù)105H083286分布容積412L260564。年齡、體重指數(shù)、性別、合并疾病均未納入模型合并用藥中ACEI對(duì)水楊酸的清除率有顯著的影響水楊酸在健康老年志愿者的表觀(guān)分布容積較小為冠心病老年群體的0646倍。VPC驗(yàn)證結(jié)果與模型計(jì)算相符。老年健康志愿者的群體藥效動(dòng)力學(xué)分析中AA誘導(dǎo)的血小板聚集率、ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率、PAC1活化程度與水楊酸血藥濃度值呈線(xiàn)性相關(guān)相關(guān)系數(shù)分別為14603790059CD62P活化程度與水楊酸血藥濃度呈指數(shù)相關(guān)相關(guān)系數(shù)為E0398偏相關(guān)法分析老年健康志愿者服用阿司匹林的藥效學(xué)指標(biāo)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率與PAC1活化度與水楊酸血藥濃度呈負(fù)相關(guān)將藥效學(xué)指標(biāo)進(jìn)行二分類(lèi)分析健康老年志愿者中AA誘導(dǎo)的血小板聚集率、ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率、CD62P活化度與各因素?zé)o明顯相關(guān)水楊酸濃度為PAC1活化度的保護(hù)性因素社區(qū)及病房老年群體的藥效學(xué)指標(biāo)進(jìn)行偏相關(guān)分析四個(gè)藥效學(xué)指標(biāo)都與對(duì)應(yīng)藥物濃度無(wú)明顯相關(guān)性社區(qū)及病房老年群體的藥效學(xué)指標(biāo)進(jìn)行二分類(lèi)分析AA≥20％的危險(xiǎn)因素是合并糖尿病和腦梗死病史。在A(yíng)DP≥70中氯吡格雷是保護(hù)性因素。PAC1≥40的保護(hù)性因素是氯吡格雷合并應(yīng)用他汀是危險(xiǎn)因素CD62P≥20的危險(xiǎn)因素是年齡和合并服用中藥氯吡格雷是保護(hù)性因素。在社區(qū)老年志愿者群體中經(jīng)不同時(shí)間多次測(cè)量藥效指標(biāo)阿司匹林抵抗發(fā)生率為435半抵抗的發(fā)生率分別為435AA≥207391ADP≥70結(jié)論1阿司匹林腸溶片在健康老年志愿者的表觀(guān)分布容積為冠心病老年人群體的0646倍2合并應(yīng)用ACEI對(duì)清除率有顯著影響即當(dāng)合用藥物ACEI時(shí)阿司匹林腸溶片的清除率為不使用ACEI時(shí)的0668倍3老年健康志愿者的群體藥效動(dòng)力學(xué)分析中AA、ADP誘導(dǎo)的血小板聚集、PAC1的活化與水楊酸血藥濃度呈弱線(xiàn)性相關(guān)CD62P的活化與水楊酸血藥濃度呈指數(shù)相關(guān)4在老年人群中阿司匹林半抵抗AA≥20的危險(xiǎn)因素是合并糖尿病和腦梗死病史。阿司匹林半抵抗ADP≥70的保護(hù)性因素是氯吡格雷。PAC1≥40的保護(hù)性因素是氯吡格雷合并應(yīng)用他汀是危險(xiǎn)因素CD62P≥20的危險(xiǎn)因素是年齡及合并服用中藥氯吡格雷是保護(hù)性因素5生化阿司匹林抵抗的定義需要更進(jìn)一步的完善僅僅依靠單次的血小板聚集率的測(cè)定就判斷是否為阿司匹林抵抗并改變抗栓策略不僅缺乏循征醫(yī)學(xué)證據(jù)且?guī)в幸欢L(fēng)險(xiǎn)。

簡(jiǎn)介：交通事故中的汽車(chē)碰撞、體育運(yùn)動(dòng)中的相互踩踏以及軍事行動(dòng)中的爆炸沖擊等都給人體帶來(lái)了極大的傷害，更有可能導(dǎo)致生命危險(xiǎn)。皮膚組織作為人體主要的組織器官，覆蓋在人體表面，當(dāng)人體受到外力傷害時(shí)，最先受到傷害的就是皮膚組織。對(duì)皮膚組織的系統(tǒng)研究，尤其是高速?zèng)_擊下的動(dòng)態(tài)力學(xué)研究，可為各類(lèi)事故中對(duì)人體傷害的評(píng)估以及防護(hù)裝置的設(shè)計(jì)提供一定的參考數(shù)據(jù)，也可為人體皮膚替代品的研發(fā)提供重要的理論依據(jù)。皮膚生物材料與傳統(tǒng)的金屬類(lèi)工程材料相比，由于其具有一定的生命意義和較軟的物理特性，使得皮膚組織力學(xué)性能的測(cè)試難度變得很大。本文以實(shí)驗(yàn)研究為主，針對(duì)以上的情況，制定了一套有效可行的試樣制取方法及保存方法，保證試樣為規(guī)則的圓柱狀試樣，盡可能的保持豬皮試樣的活性。試樣的制取方法和保存方法確定后，進(jìn)行皮膚組織低應(yīng)變率狀態(tài)下的實(shí)驗(yàn)研究。低應(yīng)變率狀態(tài)下的實(shí)驗(yàn)研究有兩部分，首先是皮膚組織的低應(yīng)變率壓縮實(shí)驗(yàn)，固定壓縮應(yīng)變值，分別得到不同加載速率下的應(yīng)力應(yīng)變關(guān)系，對(duì)不同加載速率下的實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)比分析；然后是壓縮松弛實(shí)驗(yàn)，研究了不同應(yīng)變以及不同加載速率下的松弛情況。將低應(yīng)變率壓縮實(shí)驗(yàn)與壓縮松弛實(shí)驗(yàn)的結(jié)果聯(lián)系對(duì)比，分析探究它們之間存在的內(nèi)在關(guān)系，對(duì)其存在的現(xiàn)象進(jìn)行了初步解釋。在已有的霍普金森壓桿（SHPB）實(shí)驗(yàn)技術(shù)的基礎(chǔ)上，探索研究了皮膚軟組織在高應(yīng)變率狀態(tài)下的動(dòng)態(tài)力學(xué)性能，得到不同應(yīng)變率下的動(dòng)態(tài)壓縮實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，并與低應(yīng)變率壓縮實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)皮膚材料在很寬的應(yīng)變率范圍內(nèi)具有極其明顯的應(yīng)變率效應(yīng)。且對(duì)皮膚的應(yīng)變率效應(yīng)以及SHPB試驗(yàn)應(yīng)力應(yīng)變曲線(xiàn)上面的凸起現(xiàn)象做出可能的解釋。在前人研究的基礎(chǔ)之上，對(duì)皮膚軟組織的本構(gòu)模型稍做改進(jìn)。已有大量文獻(xiàn)中描述皮膚軟組織的本構(gòu)模型都采用描述橡膠材料的超彈性模型，或者是用來(lái)描述黏彈性材料的粘彈性模型。本文將超彈性模型與黏彈性模型結(jié)合起來(lái)，建立一個(gè)黏超彈性模型，對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合分析，最終得到皮膚材料的生物力學(xué)模型參數(shù)。在選擇超彈性模型的時(shí)候，用各種超彈性模型對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，選擇了擬合度較高的由MOONEY模型改進(jìn)而來(lái)的超彈性模型，確定了由改進(jìn)的MOONEY模型與MAXWELL模型并聯(lián)的方法，構(gòu)建出皮膚生物材料的本構(gòu)模型。

簡(jiǎn)介：點(diǎn)擊查看更多基于系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)的移動(dòng)應(yīng)用平臺(tái)開(kāi)放度對(duì)創(chuàng)新績(jī)效影響研究.pdf精彩內(nèi)容。

簡(jiǎn)介：我國(guó)泥炭土的分布具有明顯的不平衡性，主要集中分布在五大泥炭聚集區(qū)東北山地現(xiàn)代泥炭聚集區(qū)，西部高原現(xiàn)代泥炭聚集區(qū)，長(zhǎng)江中下游平原埋藏泥炭聚集區(qū)，云貴高原埋藏泥炭聚集區(qū)，雷州半島埋藏泥炭聚集區(qū)。從省、市、自治區(qū)泥炭?jī)?chǔ)量來(lái)看，四川省泥炭資源最豐富，云南省次之，甘肅、江蘇、西藏、黑龍江、安徽、吉林、內(nèi)蒙古、新疆等均是泥炭?jī)?chǔ)量超億噸的省份。云南泥炭類(lèi)土作為一種特殊土，具有孔隙比大，含水量大，壓縮性高，有機(jī)質(zhì)含量高等特點(diǎn)。此類(lèi)土大多處于第四系湖相及河湖相沉積層上，其組成物質(zhì)多為流塑軟塑可塑狀態(tài)的泥炭、淤泥、粘土、有機(jī)質(zhì)粘土、粉質(zhì)粘土等軟土，還有粉砂、細(xì)砂、礫砂松散沉積層。與其它省的泥炭土相比，云南泥炭土具有更高的含水量、孔隙比，地區(qū)區(qū)域性很強(qiáng)。諸多土類(lèi)中，泥炭是最為少見(jiàn)的軟土，因?yàn)槔碚撗芯枯^少，有必要對(duì)其基本力學(xué)特性及模型參數(shù)進(jìn)行研究分析，并結(jié)合工程對(duì)泥炭地基處理進(jìn)行必要的探討。本論文采用云南省昆明市某巖土工程勘察的土樣，針對(duì)同一土層、不同深度的泥炭類(lèi)原狀土，按不同有機(jī)質(zhì)含量進(jìn)行基本物理力學(xué)實(shí)驗(yàn)和室內(nèi)靜三軸實(shí)驗(yàn)研究。得出泥炭類(lèi)土具有天然重度小，介于95～12KNM3之間；孔隙比較大，大多數(shù)介于25～85之間，有些甚至更高；含水量高，介于100％～600％之間；有機(jī)質(zhì)含量高，介于10％～65％之間；壓縮系數(shù)高，大多數(shù)介于15～15MPA1，有的更高。考慮到泥炭類(lèi)土這種特殊土采用鄧肯張模型中的彈性模量和泊松比的選定比較困難，尤其是泊松比受實(shí)驗(yàn)方法的影響較大，而KG模型同時(shí)采用了壓縮實(shí)驗(yàn)和剪切實(shí)驗(yàn)結(jié)果，這顯然比只采用剪切實(shí)驗(yàn)結(jié)果更為合理。因此本論文采用KG模型，體變模量KT的確定是以DOMHUKVALLIAPPAN模型為依據(jù)的，而剪切模量GT的確定是以鄧肯張模型為依據(jù)的，得出本文模型參數(shù)EAO661，Λ0489；K介于50～100之間，N介于04～075之間，RF介于085～095之間；內(nèi)凝聚力C介于15～30KPA之間，內(nèi)摩擦角Ф介于10°～25°。從而為實(shí)際工程提供了參考依據(jù)。泥炭地基的處理方法很多，應(yīng)根據(jù)工程地質(zhì)條件、工期、造價(jià)及環(huán)境要求等選用。本論文通過(guò)基本的物理力學(xué)實(shí)驗(yàn)得出泥炭、泥炭質(zhì)土有機(jī)質(zhì)含量很高，因?yàn)橹徊捎盟噙M(jìn)行地基加固效果不明顯，在進(jìn)行水泥土實(shí)驗(yàn)時(shí)，適當(dāng)加入一些石膏，效果有明顯改善。并通過(guò)實(shí)際工程，采用深層攪拌法處理泥炭土地基，室內(nèi)實(shí)驗(yàn)和現(xiàn)場(chǎng)壓樁實(shí)驗(yàn)相結(jié)合，對(duì)樁身質(zhì)量進(jìn)行檢測(cè)，經(jīng)過(guò)地基處理后的云南泥炭土地基的承載力滿(mǎn)足設(shè)計(jì)要求，效果顯著。

簡(jiǎn)介：點(diǎn)擊查看更多生物質(zhì)熱解動(dòng)力學(xué)建模及錐式閃速熱解裝置設(shè)計(jì)理論研究.pdf精彩內(nèi)容。

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簡(jiǎn)介：大鏡山水庫(kù)是珠海市和澳門(mén)特別行政區(qū)的重要飲用水源地。2005年的水質(zhì)現(xiàn)狀調(diào)查顯示，大鏡山水庫(kù)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)指數(shù)TLI的平均值為5394，已經(jīng)屬輕度富營(yíng)養(yǎng)化類(lèi)型，水質(zhì)的富營(yíng)養(yǎng)化分析與治理很有必要。本文建立了大鏡山水庫(kù)的一維水動(dòng)力學(xué)和水質(zhì)耦合分析模型，使用2005年全年的實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)對(duì)模型參數(shù)進(jìn)行了校正，在此基礎(chǔ)上用模型模擬了水位、水溫以及水質(zhì)參數(shù)隨時(shí)間的變化規(guī)律。分析結(jié)果顯示，模型對(duì)水位、水溫和溶解氧以及其他營(yíng)養(yǎng)鹽的預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值基本一致，校正后的模型能夠很好地反映大鏡山水庫(kù)中水動(dòng)力學(xué)和水質(zhì)的變化特征，可應(yīng)用于水庫(kù)的管理。本文對(duì)建立的模型進(jìn)行了參數(shù)研究，分析了不同的水庫(kù)水溫初始值和不同水庫(kù)出水口、入水口的高程對(duì)水溫、水質(zhì)的影響。還運(yùn)用模型模擬了大鏡山水庫(kù)附近的天然游泳池營(yíng)業(yè)期間對(duì)水庫(kù)表層營(yíng)養(yǎng)物濃度造成的影響；以及水庫(kù)入水中氮、磷輸入量的增加對(duì)藻類(lèi)生長(zhǎng)量的影響。分析結(jié)果表明在未知水庫(kù)水溫初始值的情況下，可以將模型計(jì)算時(shí)間步長(zhǎng)前移40個(gè)儒略日，得出的結(jié)果與實(shí)際結(jié)果基本一致；出、入水口高程的改變對(duì)水庫(kù)表層水溫的計(jì)算值影響不大，但在部分季節(jié)，中下層的水溫會(huì)隨著出水口高程的升高而有所降低，水庫(kù)附近的游泳池營(yíng)業(yè)期間，總磷對(duì)泳客數(shù)量的增加最為敏感，其濃度的平均增長(zhǎng)幅度也最大；在入庫(kù)水量和水庫(kù)蓄水量均較少的時(shí)期，污染物的影響程度較大。此外，水庫(kù)入水中氮、磷輸入量的增加對(duì)藻類(lèi)生長(zhǎng)量的影響結(jié)果表示，大鏡山水庫(kù)中磷是限制性營(yíng)養(yǎng)鹽。最后，本文建立了一個(gè)水庫(kù)并網(wǎng)模型，在了解大鏡山水庫(kù)水質(zhì)發(fā)展趨勢(shì)的基礎(chǔ)上，研究珠海市供水網(wǎng)絡(luò)間相互調(diào)水對(duì)大鏡山水庫(kù)水質(zhì)的影響。分析表明，調(diào)水量是并網(wǎng)間水質(zhì)問(wèn)題的關(guān)鍵。

簡(jiǎn)介：本文采用等溫鍛造工藝進(jìn)行了TA15鈦合金熱約束變形實(shí)驗(yàn)研究了TA15鈦合金熱約束變形的變形特點(diǎn)及其影響因素。利用金相手段分析了熱約束變形后試樣的顯微組織并測(cè)試了熱約束變形后材料的室溫拉伸性能。由高溫?zé)釅嚎s實(shí)驗(yàn)得到的數(shù)據(jù)建立了TA15鈦合金熱塑性變形本構(gòu)方程。使用剛塑性有限元方法運(yùn)用MSCMARC有限元軟件對(duì)TA15鈦合金熱約束變形過(guò)程進(jìn)行有限元模擬。將TA15鈦合金熱塑性變形本構(gòu)方程耦合到MSCMARC有限元軟件中建立了有限元熱力耦合的模擬系統(tǒng)研究變形溫度上模速度以及摩擦因子對(duì)成形過(guò)程中應(yīng)力、應(yīng)變以及溫度分布的影響。研究結(jié)果表明變形溫度和上模速度對(duì)成形影響顯著。上述研究為優(yōu)化TA15鈦合金熱約束變形實(shí)驗(yàn)和提高工藝設(shè)計(jì)可靠性提供技術(shù)支持。對(duì)TA15鈦合金熱約束變形行為進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究描述了熱變形行為及熱變形特點(diǎn)分析了工藝參數(shù)上模速度變形溫度對(duì)變形的影響。研究結(jié)果表明低溫下的變形抗力大低溫成形較高溫困難隨著變形溫度的上升相同位移變形條件下所需最大載荷下降。開(kāi)始階段變形速度越大變形所需的載荷越大。一定上模行程后變形速度小變形慢溫度降低快成形載荷反而增大。利用應(yīng)力偏量不變量J2和羅德系數(shù)Μ對(duì)TA15鈦合金成形件進(jìn)行分區(qū)并在不同區(qū)域進(jìn)行金相組織分析。結(jié)果表明成形件絕大部分區(qū)域?yàn)樗苄宰冃螀^(qū)在下模底部圓角處為剛性區(qū)。成形件絕大部分區(qū)域?yàn)閴嚎s類(lèi)變形飛邊槽外側(cè)和小部分下模底面區(qū)域?yàn)槔祛?lèi)變形。隨著變形溫度的升高成形件組織中的初生相含量逐漸降低相的長(zhǎng)徑比也逐漸減小。對(duì)熱約束變形后材料的室溫拉伸性能測(cè)試表明變形工藝參數(shù)對(duì)成形后拉伸強(qiáng)度和延伸率的影響規(guī)律大體是隨著上模速度的增大拉伸強(qiáng)度和延伸率逐漸降低隨著變形溫度的升高拉伸強(qiáng)度和延伸率也呈現(xiàn)降低的趨勢(shì)。