小分子肽抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的分子動(dòng)力學(xué)模擬研究.pdf

1、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶是一種外肽酶,主要功能有以下兩個(gè):催化血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ和使緩激肽失活。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶因這兩種功能而成為治療高血壓、心力衰竭、2-型糖尿病和糖尿病腎病等疾病的理想靶點(diǎn)。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑能減少血管緊張素Ⅱ的生成,并增加緩激肽的活性。
　　 本課題采用分子動(dòng)力學(xué)的方法模擬了三種抑制劑分別在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶兩個(gè)結(jié)構(gòu)域中的動(dòng)力學(xué)過(guò)程。主要分為以下三個(gè)方面:
　　 1、蛋白質(zhì)大分子的預(yù)處理及小分

2、子的產(chǎn)生、優(yōu)化及對(duì)接。由于結(jié)晶結(jié)構(gòu)某些殘基以及某些殘基的原子缺失,因此采用了swisspdbviewer分別對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的兩個(gè)結(jié)構(gòu)域進(jìn)行了預(yù)處理。三種抑制劑均為多肽LKP、IKP、LAP,由LEU、ILE、LYS、ALA、PRO等氨基酸構(gòu)成。小分子由PRODRG2服務(wù)器產(chǎn)生,生成的PDB文件經(jīng)過(guò)gromacs優(yōu)化處理后得到最終的動(dòng)力學(xué)模擬初始結(jié)構(gòu),優(yōu)化過(guò)程采用gmx立場(chǎng),能量最小化后的小分子抑制劑采用AUTODOCK4.2對(duì)接到蛋

3、白酶的靶位點(diǎn)(活性位點(diǎn)),結(jié)果顯示這三種多肽抑制劑均很好地對(duì)接到了靶位點(diǎn)。
　　 2、蛋白酶活性位點(diǎn)的量化計(jì)算。由于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的兩個(gè)結(jié)構(gòu)域的活性位點(diǎn)中都含有一個(gè)ZN離子,因此使用Gaussian軟件對(duì)與ZN離子形成配合物的蛋白酶活性位點(diǎn)附近的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了量化計(jì)算,包括RESP電荷的分配,電荷分配的結(jié)果與文獻(xiàn)中報(bào)道的基本一致。
　　 3、動(dòng)力學(xué)模擬過(guò)程。模擬全過(guò)程采用GROMACS-4.0.5對(duì)三種藥物六大體系做了20