簡介：肝細胞肝癌HCC已成為日益嚴重的臨床問題，它是全球癌癥死亡的第二大原因。HCC的發(fā)病機制復雜，危險因素較多，其中慢性丙型肝炎CHC是重要的危險因素。丙型肝炎病毒HCV感染者治療后雖能獲得持續(xù)病毒學應答SVR，但與肝細胞肝癌發(fā)生風險關聯(lián)性的證據(jù)尚需進一步評估。目的系統(tǒng)評價丙型肝炎患者治療后獲得SVR與HCC發(fā)病之間的關聯(lián)，并對證據(jù)質量進行評估。方法制訂META分析的文獻納入和剔除標準，計算機檢索MEDLINE（1946年～2015年12月）、EMBASE（1980年～2015年12月）、COCHRANE圖書館（起初～2015年12月）以及中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)HTTP（1979年～2015年12月）等數(shù)據(jù)庫，收集丙型肝炎病毒HCV感染者治療后，獲得SVR與發(fā)生HCC關聯(lián)的臨床觀察性研究。數(shù)據(jù)提取和文獻質量評價由兩名研究人員獨立進行，文獻質量利用紐斯卡爾量表NEWCASTLEOTTAWASCALE，NOS評價標準，采用COCHRANE協(xié)作網(wǎng)專用軟件REVMAN533對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，并使用GRADEPROVERSION36軟件，對合并后的證據(jù)質量進行綜合評估。結果1被納入的11項研究，包括5763例病人，來自6個國家和地區(qū)平均年齡范圍37歲～59歲，治療后隨訪平均長度21年～144年，最長達306年。2在5763例病人中，330％18995763經(jīng)治療后獲得SVR所有納入研究的病人在隨訪期間70％發(fā)展成為HCC4045763，其中獲得SVR的病人有22％421899的病人發(fā)展成為HCC，未獲得病毒學應答NONSVR，NR的病人有94％3623864發(fā)展成為HCC。3合并分析患者獲得SVR與發(fā)生HCC的關聯(lián)，結果顯示①HCV感染者經(jīng)治療后約70％4045763的病人發(fā)展成為HCC，其中獲得SVR的病人約22％421899發(fā)展成為HCC，顯著低于NR病人發(fā)展成為HCC的發(fā)病率94％3623864，兩者比較有顯著性差異Z893，P＜000001②在肝臟疾病所有階段獲得SVR與減少HCC相對風險有關，相對危險度（RR）為022，95％CI016～031，Z893，P＜000001獲得SVR感染者進展為HCC的發(fā)病風險是未獲得SVR感染者22％。③發(fā)病比值比為020，95％CI014～029Z907，P＜000001④未獲得SVR的HCC患者，因未獲得SVR而進展成為HCC的歸因危險度（歸因分值）ARRD為80％95％CI70％～90％Z1176，P＜000001⑤異質性（HETEROGENEITY）試驗顯示，納入的研究有中等大小的不一致性X21901，I247％，P004。4合并分析患者獲得SVR與發(fā)生肝臟相關死亡事件的關聯(lián)，結果顯示①HCV感染者經(jīng)治療后，共計46％1703724的病人發(fā)生與肝臟相關死亡，其中獲得SVR的病人約10％9869發(fā)生與肝臟相關死亡，顯著低于NR病人發(fā)生與肝臟相關死亡率56％1612855，兩者比較有顯著性差異Z583，P＜000001②獲得SVR與減少肝臟相關的死亡率相關，RR015，95％CI008～029，Z583，P＜000001獲得SVR感染者發(fā)生與肝臟相關死亡的風險是未獲得SVR感染者15％。③獲得SVR較NR患者發(fā)生與肝臟相關死亡的風險比HR為015，95％CI011～021，Z599，P＜000001④未獲得SVR的HCC患者，因未獲得SVR而發(fā)生與肝臟有關死亡的歸因危險度（歸因分值）ARRD為60％，95％CI50～70％％Z952，P＜000001⑤異質性實驗顯示，納入的研究有較小的不一致X2338I20％，P076。5使用GRADE評價系統(tǒng)對獲得SVR與發(fā)生HCC風險關聯(lián)的合并分析證據(jù)評估，基于效應量大LARGEEFFECT因素，升級評估證據(jù)質量LARGE為中等質量證據(jù)。6使用GRADE評價系統(tǒng)對獲得SVR與肝臟相關死亡事件關聯(lián)的合并分析證據(jù)評估，基于效應量大LARGEEFFECT因素，經(jīng)GRADE評價系統(tǒng)評估升級評估證據(jù)質量VERY2為高級質量證據(jù)。結論HCV感染者任意階段治療后獲得SVR可能減少HCC的發(fā)生和死亡，證據(jù)分別為中等和高級質量。

簡介：中圖分類號UDC學校代碼10055密級公開蠢蕊犬淫碩士學位論文面向病毒學研究的快速文獻檢索算法及服務平臺AFASTREVIEWALGORITHMANDSERVICEPLATFORMFORVIRUSRESEARCH南開大學研究生院二零一六X牛R五月一令一／＼丑月南開大學學位論文使用授權書本人完全了解南開大學關于研究生學位論文收藏和利用管理辦法關于南開大學簡稱“學校”研究生學位論文收藏和利用的管理規(guī)定，同意向南開大學提交本人的學位論文電子版及相應的紙質本，并委托印刷存檔論文。本人了解南開大學擁有在中華人民共和國著作權法規(guī)定范圍內的學位論文使用權，同意在以下幾方面向學校授權。即1學校將學位論文編入南開大學博碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫，并作為資料在學校圖書館等場所提供閱覽，在校園網(wǎng)上提供論文目錄檢索、文摘以及論文全文瀏覽、下載等信息服務；2學?？梢圆捎糜坝　⒖s印或其他復制手段保存學位論文；學校根據(jù)規(guī)定向教育部指定的收藏和存檔單位提交學位論文；3非公開學位論文在解密后的使用權同公開論文。4同意學校將本人向有關電子出版單位授權的學位論文含電子版和授權書轉交相關授權單位。本人承諾本人的學位論文是在南開大學學習期間創(chuàng)作完成的作品，并己通過論文答辯；提交的學位論文電子版與紙質本論文的內容一致，如因不同造成不良后果由本人自負。本人簽署本授權書一份，交圖書館留存。學位論文作者暨授權人親筆簽字錘絲20J量年』虹月』L日南開大學研究生學位論文作者信息論文題目面向病毒學研究的快速文獻檢索算法及服務平臺姓名任迪學號2120130108答辯日期2016年5月27日論文類別博士口學歷碩士團專業(yè)簿準噘士口同等學力碩士口劃L，陋擇學院單位數(shù)學科學學院學科／專業(yè)專業(yè)學位名稱生物信息學聯(lián)系電話15222895037電子郵箱RENDI鋤MILNANKAIEDUCN通信拋址郵渤南開大學西區(qū)公寓3號樓2單元403郵編300071非公開論文編號備注注本授權書適用我校授予的所有博士、碩士的學位論文。由作者填寫份并簽字后交校圖書館，如已批準為非公開學位論文，須附批準通過的南開大學研究生申請非公開學位論文審批表和“非公開學位論文標注說明”頁。

簡介：目的探索慢性乙型病毒性肝炎患者治療前及治療中血清趨化因子水平和聚乙二醇干擾素治療后病毒學應答之間的相關性。方法納入基因型為B型的慢性乙肝患者36例，于首次干擾素治療前及治療后3月采血，檢測血清CXCL9、CXCL10、CCL3、CCL5濃度。所有患者均接受聚乙二醇干擾素Α2A180ΜGQW治療，并記錄患者接受治療前和治療后3個月及6個月的臨床資料。結果二元LOGISTIC回歸分析發(fā)現(xiàn)，僅治療前血清CXCL9及AST是早期病毒學應答的獨立預測指標。將患者分為血清CXCL9大于3951NGL和血清CXCL9小于3951NGL兩組，治療3個月時，兩組的早期病毒學應答率分別為7895％1519和2353％417，兩組間差異有顯著性P結論CXCL9表達水平較高且基因型為B型的患者經(jīng)聚乙二醇干擾素治療后病毒學應答率較高，可能有利于指導慢性乙型病毒性肝炎患者的個體化用藥。

簡介：研究背景丙型肝炎是一種主要通過血液或體液的接觸而傳播的傳染性疾病。丙型肝炎病毒HCV的感染非常容易慢性化并且呈隱匿性發(fā)展容易發(fā)展為肝硬化甚至發(fā)展成為肝細胞肝癌HCC對患者的健康危害非常之大丙肝現(xiàn)在已成為世界性的公共衛(wèi)生問題。丙肝病人分布于全球各地目前是歐美以及日本等國家和地區(qū)晚期肝病最主要的原因之一。世界衛(wèi)生組織WHO的統(tǒng)計結果顯示感染丙肝病毒HCV的人數(shù)約占全球總人數(shù)的3％曾感染過HCV約有18億人每年約310萬病人被新查出來患有丙型肝炎。丙型肝炎慢性化率可高達50～80。丙肝是一種隱匿性疾病如患者不進行體檢不容易被發(fā)現(xiàn)。使用干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療能夠消滅或最大限度地持續(xù)抑制體內的HCVRNA降低病毒對肝細胞的損害防止病人發(fā)展為肝硬化并最大限度地提高患者的生存質量延長患者生命。利巴韋林最為重要的副作用為溶血性貧血和導致胎兒畸形因此禁用于孕婦和腎功能減退的患者。在慢性丙型肝炎的治療中利巴韋林引起的溶血性貧血的副作用始終困擾臨床醫(yī)生。此外利巴韋林尚可以引起嚴重的消化道癥狀因此在臨床治療過程中很多患者不能堅持服用利巴韋林這樣將會大大影響抗病毒的療效。利巴韋林的主要的副作用是由于紅細胞內缺乏脫磷酸化的酶因此利巴韋林磷酸鹽在紅細胞無法被清除導致其大量堆積抑制部分依賴ATP的物質利用影響細胞的氧化呼吸導致紅細胞壽命縮短通過血管外溶血造成可逆性的溶血性貧血所以當患者停藥后患者血紅蛋白可以很快恢復正常。目前對于利巴韋林加大劑量治療快速病毒學應答不佳的慢丙肝患者報道較少為明確大劑量利巴韋林聯(lián)合干擾素對快速病毒學應答不佳患者療效的影響經(jīng)行了此項研究。研究目的研究干擾素聯(lián)合大劑量利巴韋林對1B型慢性丙型肝炎簡稱慢丙肝快速病毒學應答不佳患者抗病毒治療不同時期病毒學應答率的影響用來參考并調整治療過程中利巴韋林的用量以期獲得較高的持續(xù)病毒學應答率SVR。研究方法1采用歷史隊列研究方法回顧20092011年鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治的123名快速病毒學應答不佳的患者干擾素聯(lián)合利巴韋林治療4周后HCVRNA下降小于2個LOG為研究對象。根據(jù)既往治療情況將進入研究的患者分為A、B、C3組A組給予普通干擾素安福隆500萬U聯(lián)合大劑量利巴韋林北京雙鷺1500MG天B組給予普通干擾素安福隆500萬U聯(lián)合利巴韋林北京雙鷺1200MG天C組對照組給予普通干擾素安福隆500萬U聯(lián)合利巴韋林北京雙鷺900MG天。研究截止時間為患者接受干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療72周并停藥隨訪24周。比較不同利巴韋林使用劑量組抗丙肝病毒各階段應答率的差異。如在治療期間若患者血紅蛋白降至70GL則給以促紅細胞生成素EPO、葉酸片、維生素B12等如患者血紅蛋白量繼續(xù)下降至低于60GL則予輸注紅細胞并減少利巴韋林用量直至暫停使用利巴韋林待患者貧血恢復后繼續(xù)加用初始劑量。2觀察患者EVR早期病毒學應答、ETVR治療結束時病毒學應答、SVR持續(xù)病毒學應答結果1A組中5人出現(xiàn)紅細胞、血紅蛋白下降達60GL給以輸注紅細胞、并給以利巴韋林暫時停藥恢復后繼續(xù)給予利巴韋林1500MG并同時給予復方阿膠提升患者紅細胞及血紅蛋白仍有3名患者不能堅持給予利巴韋林減量退出實驗觀察組其他2名患者繼續(xù)原方案治療。B組中有一例使用干擾素后出現(xiàn)血小板降低至20109L減量后仍不能繼續(xù)使用干擾素后經(jīng)調整改用干擾素Α1B賽諾金200萬UQOD治療遂退出觀察組另外有一人使用利巴韋林后出現(xiàn)不能進食頑固性嘔吐改為單用干擾素抗病毒治療也退出觀察組。C組中有一例男性患者達到ETVR后行CT發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌并行肝癌切除術。2A組中有21例患者達到EVREVR率為512例達到ETVRETVR率為684例患者達到SVRSVR率為631。B組中有14例患者達到EVREVR率為311例達到ETVRETVR率為62例患者達到SVRSVR率為50。C組中有9例患者達到EVREVR率為219例達到ETVRETVR率為415例患者達到SVRSVR率為439。比較A、B、C3組間EVRX27741P0021ETVRX26558P0038、及SVRX27346P0025均小于005差異具有統(tǒng)計學意義。其中A組與C組比較EVRX27569P0006ETVRX25778P0016SVRX26649P0013P均小于005差異具有統(tǒng)計學意義。3在A組21名獲得EVR的患者中有20名都獲得了ETVR其ETVR率為952名都獲得了SVRSVR率也同樣為952；對于B組的14名獲得EVR患者中12名患者獲得ETVRETVR率為857名患者獲得SVRSVR率為786；C組對于獲得EVR的9名患者中有5名患者獲得ETVRETVR率為5564名患者獲得SVRSVR率為444。比較A、B、C3組間ETVRX27456P0024、SVRX210002P0007P均小于005差異具有統(tǒng)計學意義。其中A組與C組比較ETVRX27143P0019SVRX210159P0005P均小于005差異具有統(tǒng)計學意義。4在A組17名未獲得EVR患者中6名獲得了ETVRETVR率為3534名獲得了SVRSVR率為235；對于B組的26名未獲得EVR患者中13名患者獲得ETVRETVR率為509名患者獲得SVRSVR率為346；C組中對于未獲得EVR的32名患者中有12名患者獲得ETVRETVR率為375名患者獲得SVRSVR率為312。比較A、B、C3組間ETVRX21225P0534、SVRX20603P0740P值大于005差異無統(tǒng)計學意義。結論1增加利巴韋林劑量可以提高快速病毒學應答不佳的1B型慢性丙型肝炎患者的EVR率及SVR率；2對于增加利巴韋林劑量后仍未獲得EVR的患者繼續(xù)使用大劑量的利巴韋林并不能增加患者ETVR及SVR率；3增加利巴韋林的劑量后如果能獲得EVR則繼續(xù)使用大劑量利巴韋林可以提高患者的ETVR率以及SVR率。

簡介：目的丙型肝炎是因感染丙型肝炎病毒HCV引起的傳染性肝病。從嚴重程度看，感染HCV有可能只出現(xiàn)幾周輕微的癥狀，也可能導致終身嚴重的肝病。全球每年有300～400萬人感染HCV，約有15億人患有慢性丙肝，并面臨進展為肝硬化和或肝癌的風險。每年約有35萬余人死于與丙肝相關的肝臟疾病。世界各地均存在丙型肝炎。中國是慢性HCV感染率高發(fā)的國家之一。已有的研究表明，慢性丙型肝炎患者接受聚乙二醇化干擾素PEGIFN聯(lián)合利巴韋林（RBV）抗病毒治療后如果產(chǎn)生快速病毒學應答RVR或早期病毒學應答EVR，將會有很大的幾率獲得持續(xù)病毒學應答SVR。本研究的目的是分析接受抗病毒治療的慢性丙型肝炎患者血常規(guī)，肝功等血液生化因素對于獲得RVR和EVR的影響，為判斷其預后及實施個體化治療提供依據(jù)。方法選取2009年1月至2012年6月在大連市第六人民醫(yī)院住院并接受PEGIFN聯(lián)合RBV抗病毒治療的慢性丙型肝炎患者，共94例。PEGIFN每周180ΜG，RBV根據(jù)體重每日給予800～1200MG。分別在治療前，治療第4周和第12周檢測HCVRNA，血常規(guī)和肝功。根據(jù)治療第4周時能否檢測到HCVRNA，將患者分為RVR組和無RVR組，根據(jù)治療第12周時能否檢測到HCVRNA，將患者分為完全早期病毒學應答CEVR組和無CEVR組。對可能產(chǎn)生RVR和CEVR患者的血細胞和肝功以及其它因素進行回顧性分析。結果總共94名患者在研究當中，平均年齡為4693±1338歲，6383％為男性。這些患者中54例5745％獲得RVR，79例8404％獲得CEVR。獲得RVR與未獲得RVR者相比，單因素分析中基線病毒載量HCVRNA＜1106IUML與RVR有關X26017，P0014，經(jīng)過多因素LOGISTIC回歸分析，基線病毒載量331795％CI1291TO8521；P0013和治療前紅細胞計數(shù)249295％CI1099TO5650P0029是獲得RVR的獨立預測因素。獲得CEVR與未獲得CEVR者相比，單因素分析中丙氨酸氨基轉移酶與CEVR有關P0007，經(jīng)過多因素LOGISTIC回歸分析，基線病毒載量504095％CI1130TO22481P0034和治療前血小板計數(shù)101895％CI1002TO1034P0028是獲得CEVR的獨立預測因素。重復測量資料分析顯示治療期間血細胞和肝功的變化對是否獲得病毒學應答無影響。高血壓、糖尿病和脂肪肝與RVR或CEVR無關。天門冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值指數(shù)是被推薦用于衡量肝纖維化的幾個指標之一，它對是否獲得病毒學應答無影響。結論1治療前基線病毒載量的高低是獲得RVR和CEVR的獨立影響因素。低病毒載量者易取得RVR或CEVR。2治療前血常規(guī)中的紅細胞計數(shù)是獲得RVR的獨立影響因素。紅細胞計數(shù)高者較低者更易獲得RVR。3治療前血常規(guī)中的血小板計數(shù)是獲得CEVR的獨立影響因素。血小板計數(shù)高者較低者更易獲得CEVR4治療過程中血常規(guī)，肝功指標的變化，對是否獲得病毒學應答無影響。

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簡介：點擊查看更多血漿IP-10水平、IL-28B rs12979860基因多態(tài)性與干擾素治療慢性HCV感染患者病毒學應答的相關性的研究.pdf精彩內容。

簡介：背景目前研究數(shù)據(jù)表明拉米夫定有助于改善乙肝病毒自發(fā)活動引起的慢加急性肝衰竭的肝功能及提高短期生存率，但與長期預后及耐藥有關的數(shù)據(jù)仍有限。本文旨在探索早期病毒應答對乙肝病毒再活動引起的慢加急性肝衰竭96周的預后及耐藥的預測作用。方法回顧性搜集140例于我科住院符合乙型肝炎病毒自發(fā)再活動導致的慢加急性肝衰竭患者的臨床數(shù)據(jù)，其中76例給予拉米夫定支持治療（LAM組），64例僅給予支持治療（非核苷類似物組）。所有病人隨訪至96周或者死亡，主要的觀察終點為96周的生存率以及4周和12周時病毒應答與96周預后及耐藥的關系。結果96周時LAM組累計生存率明顯高于非核苷類似物組43765658％VS9641406P0000。4周時完全病毒應答患者96周隨訪期間其生存率明顯高于部分病毒應答患者27299310VS16453556P0000。完全病毒應答患者MELD評分明顯高于部分病毒應答患者。二元回歸分析表明4周時完全病毒應答及MELD評分是96周預后的獨立預測因子。隨訪結束時有12例出現(xiàn)LAM耐藥，耐藥率為2222，且都來自于4周部分病毒應答患者。結論LAM治療明顯提高乙肝病毒再活動引起的ACLF患者的長期預后，且4周時完全病毒應答對長期的臨床預后及耐藥具有預測價值。

簡介：目的慢性乙型肝炎病毒HEPATITISBVIRUS，HBV感染是全球性的公共衛(wèi)生問題，目前大約有4億人為慢性感染，每年因HBV感染所致相關肝病死亡的患者大約有100萬人，其感染可引起一系列肝臟疾病，包括慢性乙型肝炎CHRONICHEPATITISB，CHB、肝硬化LIVERCIRRHOSIS，LC和肝細胞癌HEPATOCELLULARCARCINOMA，HCC等。抗病毒治療是CHB患者最為根本也是最為重要的治療?？共《局委煹亩唐谀繕耸且种埔倚透窝撞《镜膹椭?，對于HBEAGHEPATITISB“E”ANTIGEN陽性的CHB患者同時需要獲得HBEAG血清學轉換。長期目標就是減慢或阻止肝臟疾病向LC、HCC方向發(fā)展，提高患者的生活質量和患者的生存率。目前，抗HBV的藥物主要有兩類，一類是注射用的干擾素制劑，另外一種是口服核苷（酸）類藥物NUCLEOSTIDENNALOGUES，NAS。NAS是乙型肝炎病毒HBVRNA依賴性DNA多聚酶的抑制劑，可以直接抑制病毒的復制，從而降低體內的病毒水平。NAS由于是口服藥，每日一次服用，與注射用干擾素相比，使用比較方便，且安全性好，適合長期使用。在中國，目前可以選擇的口服NAS藥物有五種，包括拉米夫定LAM、阿德福韋酯ADV、恩替卡韋ETV、替比夫定LDT和替諾福韋酯TDF。隨著口服核苷類藥物在臨床實踐中的廣泛使用，越來越多的臨床問題亟待解決。例如患者對長期抗病毒治療的接受程度及依從性問題、經(jīng)濟負擔、長期治療的副作用問題、育齡期患者的生育安全問題以及長期服用帶來的耐藥性問題等。迄今為止，還沒有確切的循證醫(yī)學證據(jù)可以科學地指導NAS抗HBV治療的合理療程，同時也缺乏一個可靠的實驗室檢查指標來指示是否可以停藥或何時停藥。療程問題是困擾患者和臨床醫(yī)生的重要問題，也是影響患者依從性的主要障礙。雖然，歐洲及美國肝病指南推薦HBSAG發(fā)生血清學轉換后可以考慮停藥，但核苷（酸）類藥物治療發(fā)生HBSAG血清學轉換的機率是極低的。事實上，這一推薦也難在臨床上廣泛應用，其中的原因之一是按目前指南標準停藥，停藥后復發(fā)率較高，原因之二就是指南本身的推薦意見尚缺乏高質量的循證醫(yī)學證據(jù)。此外，NAS雖然能有效地抑制HBV的復制，但是由于其不能清除肝細胞內共價閉合環(huán)狀DNA（COVALENTLYCLOSEDCIRCULARDNA，CCCDNA）。正因為如此，很多患者在停藥后很快出現(xiàn)病毒復制，甚至出現(xiàn)臨床復發(fā)。雖然NAS何時能夠停藥仍然飽受爭議，但是卻是臨床上非常關注的一個問題。因此，有必要尋找和探索有關停藥后預測復發(fā)的臨床指標，盡可能將停藥后復發(fā)風險降到最低。為此我們展開了本次前瞻性研究，目的是為了尋找和探索預測停藥后持久應答的指標，尋求最佳停藥終點以降低復發(fā)風險。方法本次研究是一項前瞻性、單中心、觀察性研究，入組的都是亞洲CHB患者（HBSAG陽性＞6月），停藥時病毒都得到了很好的控制并且自愿停藥進入隨訪觀察。入組的患者都來自南方醫(yī)科大學附屬南方醫(yī)院門診或住院患者，所有入組分析的患者停藥隨訪時間都至少達到了6個月。計量單位采用均數(shù)±SD或中位數(shù)和四分位間距IQR表示，計數(shù)單位采用百分比表示。對于數(shù)值變量我們采用的是X2檢驗，對于連續(xù)性變量酌情采用T檢驗或曼惠特尼檢驗。多因素COX風險比例回歸模型分析可以預測研究終點的相關因素。為了研究在初次HBVDNA＞2000IUML的HBVDNA水平對生物化學復發(fā)的預測因素，我們采用了伴時COX回歸模型分析，對于第一次HBVDNA上升的時間定義為T0。持續(xù)性HBVDNA上升作為一個伴時變量進行分析，允許患者從非持續(xù)HBVDNA上升轉換到持續(xù)性HBVDNA上升組。結果一、入組人群截止到2015年7月，總共有87例患者滿足了停藥標準并且簽訂了停藥協(xié)議進入停藥隨訪研究，并且停藥時間至少6個月。其中有5例患者停藥時HBSAG為陰性，沒有納入本次分析。共有82例停藥時HBSAG陽性并且HBVDNA陰性的患者納入了本次分析。入組的82例停藥患者中，男性患者73例，女性患9例。其中既往有使用過NAS藥物的有19例，初次NAS治療的有63例。此外，既往有干擾素治療史的患者有18例。本次停藥患者中，使用一線抗病毒藥物ETV的患者有32例，使用二線抗病毒藥物（NONETV，包括LAM、ADV、LDT和LAMADV）有50例。停藥患者的平均年齡為35±84歲，抗病毒治療時間的中位數(shù)為40年（四分位間距2540），鞏固治療時間的中位數(shù)為23年（四分位間距1439）。在開始NAS治療前，60例73％為HBEAG陽性患者，22例27％為HBEAG陰性患者。治療前為HBEAG陽性與治療前為HBEAG陰性的患者的人口學數(shù)據(jù)和臨床特點進行比較發(fā)現(xiàn)，只有停藥時患者的年齡和鞏固治療時間具有統(tǒng)計學差異。治療前為HBEAG陽性患者平均年齡為34±81歲，要小于治療前HBEAG陽性患者的40±78歲P0002治療前HBEAG陰性患者鞏固治療時間中位數(shù)為29年（四分位間距1851），明顯的要大于治療前為HBEAG陽性患者的21年（四分位間距1235）P0043。本次分析納入的82例停藥隨訪患者依從性良好，只有2例患者失訪，失訪的時間分別為24周和60周。對于沒有發(fā)生臨床復發(fā)的患者，隨訪時間的中位數(shù)為19年（四分位間距1425）。二、病毒學復發(fā)及預測因素在停藥隨訪過程中，總共有58例患者發(fā)生了病毒學復發(fā)。對于治療前為HBEAG陽性的患者，停藥后05年、1年和2年的累積病毒學復發(fā)率分別為65％、69％和73％，而對于治療前為HBEAG陰性的患者停藥后05年、1年和2年的累積病毒學復發(fā)率分別為55％、64％和77％，兩組患者之間的累積病毒學復發(fā)率沒有統(tǒng)計學差異P086。COX風險比例回歸模型分析顯示只有治療藥物是病毒學復發(fā)的相關因素。多因素分析中，使用二線抗病毒藥物NONETV發(fā)生病毒學復發(fā)可能性是使用一線抗病毒藥物ETV的2倍HR196，95％CI107359，P0028。停藥2年時，停藥前使用ETV與NONETV治療的患者累積病毒學復發(fā)率分別為6460％和8027％，兩者之間具有統(tǒng)計學差異P00135。三、臨床復發(fā)及預測因素停藥隨訪中，共有28例患者發(fā)生臨床復發(fā)，其中有16例57％患者臨床復發(fā)時ALT＞5ULN。對于治療前為HBEAG陽性的患者，停藥后05年、1年和2年的累積臨床復發(fā)率分別為14％、26％和31％對于治療前為HBEAG陰性的患者停藥05年、1年和2年的累積臨床復發(fā)率分別為14％、27％和53％。HBEAG陽性與HBEAG陰性兩組之間的累積臨床復發(fā)率沒有統(tǒng)計學差異P0099。四、生物化學復發(fā)的預測因素停藥隨訪過程中總共有58例患者發(fā)生過病毒學復發(fā)。在這58例患者之中，有31例患者發(fā)生了生物化學復發(fā)，停藥2年時累積生物化學復發(fā)率為65％。對于停藥后持續(xù)性HBVDNA≤2000IUML的24例患者，在停藥隨訪時間的中位數(shù)為2年（四分位間距為1325）的過程中沒有一例患者發(fā)生了生物化學復發(fā)。結論1本次研究表明NAS停藥后，病毒學復發(fā)是非常普遍的。COX風險比例回歸模型分析示抗病毒藥物是病毒學復發(fā)的相關因素，使用一線抗病毒藥物ETV治療的患者停藥后發(fā)生病毒學復發(fā)的風險低。2治療前HBEAG的狀態(tài)對停藥后的病毒學復發(fā)及臨床復發(fā)沒有影響。3多因素COX風險比例回歸模型分析發(fā)現(xiàn)只有年齡是臨床復發(fā)的相關因素，HBSAG雖然不是臨床復發(fā)的相關因素，但是停藥時HBSAG≤200IUML的患者發(fā)生臨床復發(fā)的可能性更小。4停藥2年的FIBROSCAN及肝臟超聲檢測結果表明患者停藥后沒有肝臟組織學進展。5停藥后HBVDNA水平以及持續(xù)性HBVDNA上升是生物化學復發(fā)的危險因素。由于停藥后存在極高的生物化學復發(fā)風險，對于停藥后HBVDNA上升超過200000IUML的患者應該直接進行抗病毒治療，無論患者的ALT水平是否超過了2倍的正常上限ULN對于停藥后HBVDNA水平在2000200000IUML之間，同時伴有ALT＞2ULN的患者，為了防止進一步的肝臟損害，應該再次行抗病毒治療對于HBVDNA水平在2000200000IUML之間，而ALT≤2ULN的患者，可以在13個月內再次檢測HBVDNA，如果HBVDNA依然超過2000IUML（持續(xù)性HBVDNA上升），由于存在較高的生物化學復發(fā)率，應該再次行抗病毒治療，如果HBVDNA＜2000IUML可以繼續(xù)隨訪觀察。

簡介：目的研究分析邢臺地區(qū)丙型肝炎患者病毒基因型分布特征，以及與疾病進展、嚴重程度、獲得持續(xù)病毒學免疫應答SVR的關系，探討持續(xù)病毒學免疫應答影響因素，為判斷其預后及提供針對性的個體化治療提供依據(jù)。方法1、資料來源2010年12月至2014年12月，邢臺市人民醫(yī)院初診治療的丙型肝炎患者231例，診斷標準依據(jù)中華醫(yī)學會肝病學分會，傳染病與寄生蟲病學分會于2004年3月制定發(fā)布的丙型肝炎防治指南。2、數(shù)據(jù)來源21數(shù)據(jù)采集本論文分析探討了231例丙型肝炎患者的實驗室指標，包括丙肝基因分型，丙肝RNA載量，SVRALT，AST，WBC，同時整理相關病例基礎性資料。22指標檢測221基因分型HCV基因分型測定試劑為泰普生物科學有限公司提供，采用PCR熒光探針法，儀器為ABI7500PRISM熒光PCR儀。222病毒載量HCVRNA測定試劑為中山大學達安基因股份有限公司提供，方法為RTPCR熒光探針法，儀器為ABI7300熒光PCR儀。223生化指標AST測定試劑為北京萬泰德瑞診斷技術有限公司提供，測定方法為速率法，儀器為日立7600110全自動生化分析儀。224血象分析WBC測定試劑為邁瑞儀器廠家提供，方法為五分類法，儀器為邁瑞5380。3、數(shù)據(jù)統(tǒng)計用SPSS170軟件進行統(tǒng)計學分析，多組計量資料比較采用方差分析，兩組計量資料比較采用T檢驗，計數(shù)資料的比較采用X2檢驗和FISHER確切概率法。結果1、基本情況符合入選診斷標準丙型肝炎病例231例，其中男性132例，女性99例。年齡分布平均年齡為443±37歲。職業(yè)分布以自由職業(yè)者居多，其次是工人，經(jīng)商，農(nóng)民。地域分布城市多于農(nóng)村。2、基因分型在入選231例患者中，基因型1B亞型109例，占472％2A亞型89例，占385％1A亞型15例，占65％2B亞型13例，占56％未成功分型5例，占22％。男性1B型明顯多于女性，女性2A型多于男性?；蛐蜑?型的丙型肝炎患者治療后獲得SVR的比率高于1型。3、持續(xù)病毒學免疫應答231例治療的丙型肝炎患者總共獲得SVR者185例，獲得SVR的比率為801％。男性組SVR率705％，明顯低于女性組929％，兩組比較X2值17918，P＜0001，差異有統(tǒng)計學意義年齡40歲及以下的SVR率為978％，高于40歲以上人群SVR率為69％，X2值28333，P＜0001，差異有統(tǒng)計學意義飲酒患者SVR率861％，不飲酒的SVR率為790％，兩者比較X2值0971，P值為0325，兩組差異無統(tǒng)計學意義肝硬化患者的SVR率為25％，無肝硬化患者的SVR率為889％兩者比較X2值70680，P＜0001，差異有統(tǒng)計學意義脂肪肝患者的SVR率為500％，無脂肪肝患者的SVR率為853％，兩者比較X2值22629，P＜0001，差異有統(tǒng)計學意義以治療前病毒載量小于等于510G10拷貝ML為界分兩組，病毒載量低的SVR率為933％，病毒載量高的SVR率為619％，兩組比較X2值34849，P＜0001，差異有統(tǒng)計學意義對比231例丙型肝炎患者治療開始前SVR組與非SVR組的ALT、AST和白細胞水平，T值分別為0652，0449和0062，P值分別為0850，0654和0951，差別均無統(tǒng)計學意義，治療前ALT，AST，WBC水平與SVR無關分別將三項生化指標進行分層，其中ALT以小于等于60UL，AST以小于等于70UL，白細胞以小于等于6109為分界，對比各層SVR率，經(jīng)統(tǒng)計學分析結果，X2值分別為2398，0247和2235，P值分別為0122，0619和0135，各項指標各分層之間SVR率差別無統(tǒng)計學意義，ALT，AST，白細胞與丙肝患者治療結束時獲得SVR率之間沒有明顯關系。4、病毒載量不同基因型之間HCV病毒載量不相同。其中1型（主要為1B亞型）的病毒載量明顯高于2型和3型。5、基因型不同基因型之間肝病程度不同，1B亞型病例中進展為肝硬化和肝癌的比例高于其他基因型。6、藥物不良反應藥物引起的主要不良反應中，發(fā)熱、乏力、頭痛、白細胞降低等不良反應出現(xiàn)的機率最大，不同基因型之間不良反應的發(fā)生率差別不大，不同基因型之間ALT，AST，WBC差別不大。結論1、邢臺地區(qū)流行的丙型肝炎基因型以1B亞型為主，其次為2A亞型。丙肝患者治療過程中基因型、RVR、CEVR能較好地預測SVR患者性別、年齡、是否肝硬化或脂肪肝以及治療前病毒載量都與病人治療結束時能否獲得SVR有關。2、不同基因型患者性別，RNA病毒載量，SVR及導致肝硬化肝癌率比較存在明顯不同，丙肝患者治療前進行基因型分析對患者治療，預后及指導用藥有重要臨床意義?；蛐团c治療不良反應的關系不密切。3、丙型肝炎患者治療前進行基因分型，治療中動態(tài)監(jiān)測HCV病毒載量，積極防治不良反應發(fā)生，能使治療的療效最大化。

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簡介：據(jù)世界衛(wèi)生組織最新統(tǒng)計，全世界大約有24億人感染乙型肝炎病毒HEPATITISBVIRUS，HBV，研究表明慢性乙型肝炎患者每年內約有2％～6％逐漸發(fā)展為肝硬化、肝癌，每年大約有65萬人死于慢性乙型肝炎。目前慢性HBV感染的自然史分為4個階段，包括免疫耐受期IMMUNETOLERANTPHASE、免疫清除期IMMUNECLEARANCEPHASE、非活動復制期INACTIVEPHASE和再活動期REACTIVATIONPHASE。HBEAG自然轉換需經(jīng)歷一個漫長的時期，而抗病毒治療的HBEAG轉換率也只有40％左右812，離我們理想的轉換率還有一定的差距。病毒的變異影響著病毒的表達和復制，最常見的即為前C區(qū)和BCP區(qū)變異，前C區(qū)變異常見為G1896A突變后形成了一個新的終止密碼子，從而使HBEAG的表達被終止。BCP區(qū)最常見的變異是A1762T和G1764A的雙點突變，通過降低前C區(qū)MRNA的轉錄水平從而減少HBEAG合成。多項全基因組關聯(lián)研究（GENOMEWIDEASSOCIATIONSTUDYGWAS）證明了HLADPDQ、IL28B在HBV持續(xù)感染和清除過程中有著顯著的相關性。慢性HBV感染的進程和結局受到病毒因素PCBCP和宿主因素HLADPDQ、IL28B兩方面的影響，但是自發(fā)HBEAG血清學轉換的免疫遺傳學機制尚不清楚。目前也還沒有針對HBEAG轉換的大樣本隊列GWAS研究，所以，我們前瞻性的收集了低年齡HBEAG未轉換（年齡小于20歲，HBEAG陽性）、低年齡HBEAG轉換（年齡小于20歲，HBEAG陰性）、高年齡HBEAG轉換（年齡大于50歲，HBEAG陰性）和高年齡HBEAG未轉換（年齡大于50歲，HBEAG陽性）四組病例樣本，通過對PCBCP變異和HLADPDQ、IL28B基因多態(tài)性的分析，從病毒和宿主兩個方面對HBEAG早發(fā)血清學轉換進行研究，希望能進一步證明HLADPDQ、IL28B單核苷酸多態(tài)性及PCBCP變異與HBEAG早發(fā)遲發(fā)血清學轉換的關系。我們的主要研究結果如下1第一階段收集CHB患者共437例，低年齡HBEAG未轉換組106例，低年齡HBEAG轉換組179例，高年齡HBEAG轉換組90例及高年齡HBEAG未轉換組62例。低年齡HBEAG轉換組男性患者比例明顯高于高年齡HBEAG未轉換組659％VS467％?；颊哌M入免疫清除期的機率明顯高于再活動期237％，355％VS95％，ALT在正常范圍內時比較四組病例的ALT和HBVDNA，HBEAG陽性組均顯著高于HBEAG陰性組241±833，69±12VS20687，42±13。HBEAG陰性患者中，高年齡段的HBVDNA陽性率為422％，明顯高于低年齡患者的184％（X2174，P＜005）。2低年齡HBEAG未轉換組，全為野生型，并未發(fā)生PC或BPC位點突變低年齡HBEAG轉換組，PC區(qū)變異占69％但BCP雙位點突變及野生型，仍占約25％高年齡HBEAG轉換組，BCP區(qū)變異和野生型分別占了24％和17％。高年齡HBEAG未轉換組，有6例11％患者雖然發(fā)生了PC區(qū)變異，但仍然表現(xiàn)為HBEAG持續(xù)陽性。高年齡HBEAG陽性患者，PCBCP變異型與野性型相比，在年齡、性別、ALT、HBVDNA及HBSAG水平均無統(tǒng)計學意義。BCP突變型HBEAG滴度顯著低于野生型患者T31，P＜005。PC突變型HBEAG滴度低于野生型患者，但無統(tǒng)計學差異T14，P＞005。3HBV持續(xù)陽性患者RS12979860T和RS8099917G等位頻率90％，85％顯著高于早發(fā)轉換患者34％，33％P145104，P315104，為危險等位。IL28BRS12979860CC和RS8099917TT基因型與慢性HBV患者HBEAG早發(fā)血清學轉換顯著關聯(lián)RS12979860P874104RS8099917P215103IL28BRS8099917、RS12979860GT單倍型與HBEAG持續(xù)陽性患者顯著關聯(lián)P239103，IL28BRS8099917、RS12979860TC單倍型與HBEAG早發(fā)血清學發(fā)轉換患者顯著關聯(lián)P239103。4HLADPDQ與HBEAG自發(fā)血清學轉換并無明顯的相關性。總之，本研究通過PCBCP變異實驗證明了病毒變異能降低HBEAG水平，并影響HBEAG轉換率，但病毒因素并不能完全解釋HBEAG轉換結局通過HLADPDQ、IL28B與HBEAG早發(fā)或遲發(fā)血清學轉換的研究，從宿主遺傳方面證明了IL28B與HBEAG早發(fā)轉換的相關性，而HLADPDQ并沒有發(fā)現(xiàn)明顯的相關性。

簡介：目的慢性丙型肝炎CHRONICHEPATITISC，CHC是一種由丙型肝炎病毒HEPATITISCVIRUS，HCV感染引起的病毒性肝炎。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球HCV感染率約為3％，估計約18億人感染了HCV，且每年新發(fā)丙型肝炎病例約35萬。丙型肝炎呈全球性流行，可導致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝細胞癌HEPATOCELLULARCARCINOMA，HCC。未來20年內與HCV感染相關的死亡率（肝衰竭和HCC導致的死亡）將繼續(xù)增加，對患者的健康和生命危害極大，已成為嚴重的社會和公共衛(wèi)生問題。PEG干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒是CHC的標準治療方案，其目的是阻止慢性丙肝進展為肝硬化、HCC或者死亡，最終提高患者的生活質量。一般認為，如果CHC患者經(jīng)標準方案抗病毒治療獲得持續(xù)病毒學應答SUSTAINEDVIROLOGICALRESPONSE，SVR，就可以認為達到了臨床治愈，但是在停藥后的隨訪過程中，常常發(fā)現(xiàn)有的患者發(fā)生了病毒學復發(fā)，因此，認為，獲得SVR僅僅是實現(xiàn)了慢性丙肝長期抗病毒治療目標的第一步。慢性丙肝患者實現(xiàn)SVR后的短期獲益已經(jīng)非常明確，但是人們對于獲得SVR后的長期獲益（臨床的、生化學的、病毒學的和組織學的）知之甚少。尤其是，要實現(xiàn)慢性丙肝抗病毒治療的最終目標，往往需要數(shù)年甚至數(shù)十年的觀察研究才能完成。而現(xiàn)有的少數(shù)幾項長期隨訪研究因納入患者數(shù)量較少、隨訪時間較短、治療方案不同、缺少組織學評價或組織樣本量太少等使得研究結果缺乏可靠性。因此，極有必要進行一項長期的大規(guī)模的隊列研究，以準確評價慢性丙肝患者獲得SVR后的臨床、生化、病毒學和組織學結果。方法在2002年至2015年間，在中國5家醫(yī)療中心納入325例獲得SVR的慢性丙肝患者，進行中位隨訪時間為10年的前瞻性隊列研究，以評估其臨床結局及其影響因素。結果隨訪結束時，5人發(fā)展為失代償期肝硬化，1人確診為HCC，2人死于肝臟相關疾?。℉CC、肝硬化）。305人的ALT和AST水平在隨訪期內始終正常，27人發(fā)生了病毒復發(fā)。117人接受了二次肝活檢，96人的纖維化程度改善，99人的炎癥評分下降，37人的肝組織結構正?；蚪咏?。結論慢性丙肝患者經(jīng)PEG干擾素聯(lián)合利巴韋林治療獲得的SVR是持久的，但是少數(shù)患者會有病毒復學發(fā)?；颊叩呐R床結局是良好的，但是極少數(shù)患者在獲得SVR后仍然有發(fā)生HCC的風險。經(jīng)多重邏輯回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡、基因型、纖維化程度和RVR或EVR的出現(xiàn)是病毒學復發(fā)的獨立預測因子。

簡介：論文編號洳≥J、博士學位論文⑧論文題目猹厘鼠兔的△型流盛逋在痘堂塑痘壹堂盆撫所在學院動物科堂堂院提交EL期三QQ九生土目中國杭州單位代碼Q蘭圣5研究生學號10517029EPIDEMIOLOGYANDVIROLOGYANALYSISOFINFLUENZAAVIRUINSWIMANDPIKVIVUSSWINEANDIKASBYSUNWENBOSUPERVISORPROFESSORZHOUJIYONGADISSERTATIONFORDOCTOR’SDEGREESUBMITTEDTOTHEFACULTYOFGRADUATESCHOOL，ZHEJIANGUNIVERSITYCOLLEGEOFANIMALSCIENCEZHEJIANGUNIVERSITYHANGZHOU，ZHEJIANGJULY2009