頭孢曲松鈉滲透泵微輸注給藥系統(tǒng)的研究.pdf

1、在醫(yī)院治療、抗震救災、戰(zhàn)地救援等過程中,經(jīng)常需要通過持續(xù)性的給藥以達到搶救、維持、治療的目的,因此,將一定劑量的藥物通過特定的方式微量、緩慢的以恒定速度輸注到生物體內(nèi),并維持較為穩(wěn)定的血藥濃度達到治療目的,這一直都是醫(yī)療結構、科研部門等研究的熱點。在各類緩、控釋制劑類型中,滲透泵系統(tǒng)具有顯著的零級釋放特征,且釋放不受環(huán)境影響,具有相關技術成熟、研發(fā)周期較短、易于成果轉化、工業(yè)生產(chǎn)等特點,近年來廣泛用于口服控釋給藥系統(tǒng)的研究。本課題通過滲

2、透泵微輸注給藥系統(tǒng)的研究、設計與制作,以頭孢曲松鈉為實驗模型藥物進行處方及工藝研究,開發(fā)了以滲透泵原理為基礎的新型控釋皮下給藥系統(tǒng)。頭孢曲松鈉作為臨床較為常用的第三代頭孢菌素類抗生素,其具有抗菌活性高、對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定、體內(nèi)消除半衰期長、抗菌譜廣、毒性小、耐藥發(fā)生率低等特點,且同其它β內(nèi)酰胺類抗生素一樣,頭孢曲松鈉亦屬于時間依賴性抗菌藥物,其抗菌效果取決于體內(nèi)藥物分布濃度超過最低抑菌濃度的時間。本研究將其制成滲透泵系統(tǒng)并結合裝置進行皮下

3、微量、持續(xù)輸注,實現(xiàn)了頭孢曲松鈉的零級釋放特征的控釋給藥,對于減少藥物用量、降低不良反應、維持穩(wěn)態(tài)血藥濃度、控制耐藥性發(fā)生起到了積極、有效的作用。
　　目的：
　　設計與制作滲透泵微輸注給藥系統(tǒng)裝置,通過模型藥物頭孢曲松鈉的處方及工藝研究,考察該系統(tǒng)裝置結構部分的合理性與穩(wěn)定性,以及整個系統(tǒng)的有效性及安全性,為該系統(tǒng)的進一步研發(fā)與拓展使用奠定基礎,為基于滲透泵原理的皮下微輸注機理研究提供理論依據(jù)。
　　方法：
　

4、　1.應用CAD相關軟件進行裝置設計,并制作裝置模型。
　　2.通過單因素考察,對滲透泵微輸注給藥系統(tǒng)頭孢曲松鈉滲透泵部分的片芯及包衣液處方所用物料進行篩選和優(yōu)化,確定基本的處方及工藝條件。
　　3.通過正交設計優(yōu)化實驗進一步篩選頭孢曲松鈉滲透泵部分的處方構成及工藝參數(shù)。按優(yōu)化處方制備滲透泵片并考察釋放行為。
　　4.進行頭孢曲松鈉制劑處方前研究,通過對標準曲線、精密度和重復性及回收率等實驗結果的考察,建立頭孢曲松鈉滲

5、透泵片的含量、釋放度和有關物質的HPLC分析方法。
　　5.進行多批次制備工藝驗證,用相似因子法評價了批間釋放曲線,并在對自制的頭孢曲松鈉滲透泵微輸注給藥系統(tǒng)進行初步穩(wěn)定性考察。
　　結果：
　　1.滲透泵微輸注給藥系統(tǒng)的裝置部分設計新穎、結構合理、方便易用、制作精巧、成本低廉。
　　2.頭孢曲松鈉滲透泵微輸注給藥系統(tǒng)在0～6小時內(nèi)呈現(xiàn)的顯著的零級釋放特征。單因素試驗結果經(jīng)相似因子分析法判定表明,在實驗考察的范圍

6、內(nèi),對于片芯處方:促滲劑種類、葡萄糖用量對于頭孢曲松鈉滲透泵部分的Te、Ts有影響,且隨著促滲劑用量的增加,Ts縮短,Te延長。對于包衣膜處方:PEG的種類、PEG1500的用量、DEP的用量、包衣膜的增重對于滲透泵系統(tǒng)的體外釋藥行為有影,隨著PEG分子量的增大,Ts延長,而Te變化不明顯;隨PEG1500的用量增加,Ts與Te均縮短;隨DEP及包衣增重的增加,Ts和Te均延長。片芯硬度及釋藥孔徑對于控釋片的體外釋藥行為也無顯著影響。<

7、br>　　3.正交設計優(yōu)化的處方為葡萄糖300mg、PEG15001.5g、DEP0.5ml、包衣增重11％。按優(yōu)化處方制備的滲透泵系統(tǒng)在6h內(nèi)呈現(xiàn)恒速,且其累計釋放度達95%以上,將6h內(nèi)各取樣點的釋放百分率與時間進行方程擬合,結果表明,頭孢曲松鈉滲透泵微輸注給藥系統(tǒng)的體外釋藥方程為Y=14.736*X+3.6418(R2=0.9955),說明藥物以恒定速率釋放。
　　4.建立了頭孢曲松鈉滲透泵片的含量、釋放度和有關物質的HPL

8、C分析方法,通過對方法的標準曲線、精密度和重復性及回收率等考察,結果表明該方法專屬性強,準確度好,靈敏度高。
　　5.本研究按照優(yōu)化的處方工藝,進行多批工藝驗證,用相似因子法評價了批次間釋放曲線,結果表明,制劑的批間重現(xiàn)性良好,為工業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎。另外,在對自制的復方滲透泵片進行初步穩(wěn)定性考察過程中發(fā)現(xiàn),其對高溫、高濕條件較為敏感,應在干燥、涼暗處保存。
　　結論：
　　頭孢曲松鈉滲透泵微輸注給藥系統(tǒng)的裝置設計與制

9、作,及該藥物滲透泵部分的制備在國內(nèi)外均尚未見報道。本文在固定包衣工藝相關參數(shù)的條件下,對影響滲透泵部分釋藥行為的片芯和衣膜處方、制備工藝以及體外釋放條件等因素進行了單因素考察,并采用相似因子法對不同因素對釋藥行為的影響進行了比較。隨后,在此基礎上采用正交試驗進一步優(yōu)化各部分處方構成,制備了頭孢曲松鈉滲透泵片。結合釋放裝置的整體使用,體外釋放結果表明,該系統(tǒng)的藥物釋放行為具備較好的零級釋放特征。
　　本課題建立了頭孢曲松鈉滲透泵微輸

10、注給藥系統(tǒng)的體外釋放測定方法,該法快速、簡便,重現(xiàn)性好,結果準確可靠。另外,建立了藥物的含量和有關物質的高效液相色譜分析方法,該方法專屬性強、準確度高、精密度好。
　　綜上所述,在本研究開創(chuàng)性的采用滲透泵技術配合新穎的裝置設計,研制了頭孢曲松鈉滲透泵微輸注給藥系統(tǒng),為皮下控釋輸注給藥提供了全新的思路,為臨床建立非口服途徑給藥提供了新方法。該裝置系統(tǒng)的研究成果,不僅解決了臨床注射用藥物難于維持穩(wěn)態(tài)血藥濃度的難題,還特別適合患者自主給