2014年--遺傳學(xué)外文翻譯---因優(yōu)先途徑以確定復(fù)雜遺傳疾病的亞型（譯文）

1、<p><b>　　中文8280字</b></p><p>　　出處：Stessman H A, Raphael B, Eichler E E. A genotype-first approach to defining the subtypes of a complex disease.[J]. Cell, 2014, 156(5):872-877.</p><

2、;p>　　因優(yōu)先途徑以確定復(fù)雜遺傳疾病的亞型</p><p>　　HA Stessman，B Raphael，EE Eichler</p><p><b>　　前言</b></p><p>　　醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)通常意味著對患者表型的詳細(xì)描述及隨后進行的基因分型，以期發(fā)現(xiàn)該表征所對應(yīng)的基因或突變。在這里，我們提出，針對與孤獨癥等復(fù)雜疾病相關(guān)的遺傳

3、變異所進行的系統(tǒng)研究正不斷取得進展，而目前研究階段下，使用逆向策略對多種不同基因的致病效果進行編配，以確定特定基因型是否表現(xiàn)為臨床上可識別的特定表型，或許卓有成效。這種針對復(fù)雜疾病所進行的“基因優(yōu)先”的診斷方式的實現(xiàn)，必須要研究人員、臨床醫(yī)生、患者家庭等所構(gòu)成的高度集成大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)的發(fā)展，以及向不同患者亞群所作的改進療法的保證。</p><p><b>　　正文</b></p>

4、<p>　　復(fù)雜疾病的遺傳研究歷來是困難的，研究者們所遭遇的多數(shù)是有限的成功，甚而在病人護理方面更少的治療進展。不像孟德爾疾病，復(fù)雜疾病被定義為并非由單一基因突變決定表型，而是在多個獨立的基因事件影響下，受環(huán)境因素顯著調(diào)控而產(chǎn)生的表型。復(fù)雜的遺傳疾病的性質(zhì)，使病人護理困難，因為對臨床醫(yī)生而言，任何兩個病人具有的基因突變都幾乎不可能完全相同，因此，他們也具有完全不同的潛在遺傳病因。經(jīng)典的方法復(fù)雜疾病研究方法已經(jīng)確定了患者相似的表

5、型，并試圖通過關(guān)聯(lián)研究的方法找出這類相似表型所對應(yīng)的共同致病突變。雖然在過去的10年中，已經(jīng)有大量的基因位點被研究公布，但在大多數(shù)情況下，許多復(fù)雜疾病的遺傳度仍然沒有得到解決（Manolio等人，2009）。針對復(fù)雜的神經(jīng)認(rèn)知與神經(jīng)行為疾病的成功案例則更為數(shù)目稀少，但為了探明遺傳風(fēng)險中的一小部分而所使用的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）方法，則需要數(shù)目龐大的患者群體（McCarroll和海曼， 2013）。復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙，如孤獨癥，精神

6、分裂癥，雙相性精神障礙，智力障礙（ID）和發(fā)育延遲（DD），需要更優(yōu)秀的方法來匹配基因型與表型。在這篇文章中，我們專注于自閉癥譜系障礙（ASD</p><p>　　最近的外顯子研究中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)爆炸（Iossifov等人，2012年，尼爾等人，2012年，O'Roak等，2012b和桑德斯等人，2012）以及先前對大型拷貝數(shù)變異所進行的研究（CNVs）（德Vries等人，2005，Sebat等人，2007和

7、Sharp等，2006），都強調(diào)了零星截斷突變對ASD的重要性，揭示了患者中的遺傳異質(zhì)性達到一個令人驚訝的水平。據(jù)這些數(shù)據(jù)估計，大于500個獨立的基因位點都可能與在ASD病因相關(guān)，從而推測出一個零星的編碼蛋白質(zhì)基因突變的模型。而有趣的是，二十多年以前，Percy聲稱，根據(jù)他的觀察，相當(dāng)一部分患有脆性X綜合征、Rett綜合征以及結(jié)節(jié)性硬化綜合征的個體都具有自閉癥特征（珀西等，1990），因此他推測一種“依賴于潛在病因的多類型自閉綜合征”可

8、能存在。而在檢測由共同突變基因控制的自閉癥小亞群方面，傳統(tǒng)的遺傳學(xué)方法則完全是動力不足，新一代測序技術(shù)的出現(xiàn)，使人們有可能開始對ASD的基因亞型進行系統(tǒng)分類，并進一步研究這些基因亞型是否決定了ASD的不同臨床表型。這篇文章的目的在于，我們將定義一個“基因亞型”，將其作為一個對患者造成過量負(fù)擔(dān)的回復(fù)突變，并與控制組對</p><p>　　我們認(rèn)為，由自閉癥所例證的基因遺傳的極端異質(zhì)性，表明復(fù)雜神經(jīng)系統(tǒng)疾病的遺傳學(xué)研

9、究方法需要轉(zhuǎn)向。我們建議大力發(fā)展從基因?qū)用嫔蠙z測疾病亞型的技術(shù)，并應(yīng)用于可實現(xiàn)臨床回訪的病人群體，而不是作為減少基因遺傳異質(zhì)性的第一步去全面詳盡地研究疾病表型。我們從自閉癥的角度大致提出概述遺傳亞型的三個理論步驟：（1）待測基因的發(fā)現(xiàn)和致病性確定，（2）豐富的臨床表型，和（3）遺傳背景效應(yīng)的解決方法（圖1）。</p><p>　　有一些識別ASD基因亞型的替代方法，包括通過對現(xiàn)有的行為數(shù)據(jù)集進行建?；?qū)εR床記錄的

10、分析，以導(dǎo)出ASD患者群體。（Bitsika等人，2008，多希-薩斯等人，2014和薩科等人，2012），而這將繼續(xù)促進亞型鑒定。然而，我們現(xiàn)在已經(jīng)能夠識別同一個基因罕見的破壞性回復(fù)突變，這項技術(shù)已經(jīng)發(fā)展到從統(tǒng)計學(xué)意義上識別ASD患者的程度（O'Roak等，2012A），并且這僅僅是個開始。隨著該方法對越來越多的患者進行分析，我們將開始識別ASD遺傳亞型的真正范圍。合理的下一步將是研究這些遺傳亞型是否決定了不同的臨床個體。如果

11、得以實現(xiàn)，這將為今后的功能學(xué)研究和治療方案建立掃清道路，并且惠及以共同的基因亞型為基礎(chǔ)的ASD病人團體。</p><p>　　圖1.基因型優(yōu)先方法研究ASD示意圖</p><p>　?。ˋ–C圖）在臨床上復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育疾病的診斷后，第一步是實施新一代測序（外顯子組或整個基因組）來識別高表達的罕見或新生突變體（S）的個體。經(jīng)過對大量個體的篩選，將某個基因或位點的復(fù)發(fā)突變作為ASD或DD的診斷

12、證據(jù)。這些候選人一般為了有針對性的測序而被篩選，使用高通量、高性價比的技術(shù)對他們進行檢測。例如，分子倒置探針（MIP）技術(shù)被應(yīng)用到成千上萬的個體中，通過比較對照組與先證者的突變積累，從而確定ASD或DD相關(guān)的基因。這種基因是最有可能導(dǎo)致疾病的病因，并代表未來的治療干預(yù)目標(biāo)。這些具有基因突變的患者家庭被回訪，并被帶回診所進行更全面的表型檢測（第二步）?？赡軙l(fā)現(xiàn)一些控制共同、強大的，單一的臨床表型基因，但是，這些可能是罕見的。有可能是那些

13、個體的基因型，影響同一功能通路（分子亞型），導(dǎo)致類似的或潛在的對立的表型（如，大頭與小頭畸形）（B）。一些突變，即使處于相同的基因中，也可以有多個相關(guān)的臨床表型（C），這表明與高變異突變相關(guān)的基因的功能和/或不完全外顯率。后者尤其需要更深入地研究遺傳背景效應(yīng)（步驟三）。這種方法將基于基因型或突變基因的將患者最大限度地集中起來。具有相同遺傳病因的患者群</p><p><b>　　基因發(fā)現(xiàn)與致病性<

14、/b></p><p>　　最重要的一步是首先確定基因及其最高滲透度的基因突變類型。對于自閉癥等遺傳異質(zhì)性疾病，做到這一點需要一個前所未有的大規(guī)模協(xié)調(diào)與樣品采集。對ASD患者進行的外顯子測序正在有條不紊地進行中，10000名以上的患者有望在明年完成外顯子測序（Buxbaum等人，2012）。至少對于單純的自閉癥而言，近期的研究已經(jīng)表明假定的功能損失突變所具有的明確重要性（Veltman和布魯納，2012）。

15、然而，大部分在外顯子與基因組測序工程中被發(fā)現(xiàn)的新發(fā)突變所具有的生物學(xué)意義現(xiàn)在依然不明。該位點的基因異質(zhì)性導(dǎo)致需要對更大的患者群體重新測序才能證明其致病性。如果以CNV研究為導(dǎo)向，將需要成千上萬的患者，才能夠針對特定位點得出具有統(tǒng)計學(xué)意義的研究成果。而正因為約逾50%的臨床上診斷為ASD的患者個體也伴隨著智力障礙，ID和DD患者群體為額外的新發(fā)ASD突變的發(fā)現(xiàn)與確認(rèn)提供了豐富的資源（La馬爾法等人。，2004和馬特森和鞋匠，2009）。事

16、實上，在西蒙斯單一數(shù)據(jù)庫（SSC）中發(fā)現(xiàn)的復(fù)發(fā)性截斷突變個體中，超過一半的智商均低于70（o'roak等人，2012a）。同樣，被認(rèn)為與“自閉癥”的最為密切相關(guān)的基因拷貝數(shù)變異（</p><p>　　如此大數(shù)量的患者處理構(gòu)成了重大障礙。首先，它要求高吞吐量、高性價比的再測序的策略。罕見的個有變體，無法使用全基因組關(guān)聯(lián)方法（GWAS）輕而易舉地估算，而是必須直接檢測——如與ASD有關(guān)的拷貝數(shù)變異的案例研究。

17、分子倒置探針（MIP）提供了一種迅速對待測候選基因進行重新測序的方法，具有高靈敏度和特異性（Turner等人，2009）。目前的估算表明，利用有限的原料，這種方法能夠以低于$ 1元每基因/樣本的成本對大約50個基因進行測序（O'Roak等，2012A）。第二個主要障礙是樣品本身。大多數(shù)個體樣本集合數(shù)目不足，因此也不足以達到統(tǒng)計學(xué)意義。這種認(rèn)識導(dǎo)致了財團，如自閉癥測序協(xié)會（ASC）的形成（布克斯鮑姆等，2012）和自閉癥/智力殘疾

18、網(wǎng)絡(luò)（ASID）的組建，代表著研究人員和臨床醫(yī)生團體已在原則上同意共享樣本、技術(shù)和測序結(jié)果以便更快地（圖2）查明遺傳風(fēng)險因素。雖然這種合作是向前邁出的重要一步，單純地合并樣本集或簡單地對病例對照設(shè)計結(jié)果進行排序仍然存在不足之處。</p><p>　　圖2.自閉癥譜系/智力障礙網(wǎng)絡(luò)</p><p>　　自閉癥譜系/智力殘疾網(wǎng)絡(luò)（ASID），由來自世界各地的21個基礎(chǔ)研究和臨床實驗室組成，儲存

19、有超過15000例患者病歷，以便于基因測序。該網(wǎng)絡(luò)比自閉癥測序協(xié)會（ASC），即以病人的共患疾病為標(biāo)準(zhǔn)收集ASD、ID、癲癇，或DD患者的信息網(wǎng)絡(luò)收集了更多的患者。該網(wǎng)絡(luò)的重點是父母的DNA是能夠被查詢的，病人也能夠被回訪，從而可以準(zhǔn)確地了解表型基因型的相關(guān)性。該網(wǎng)絡(luò)包括了在世界各地的臨床研究實驗室（藍色方塊）和位于美國的實驗室（紅點）招募家庭作為SSC的一部分，使得在廣泛的IRB審查后患者仍能夠被回訪。擁有共同基因突變的患者亞群被重新

20、評估，以確定這些突變能否定義臨床亞型。</p><p>　　隨著測序變得更加常規(guī)，針對特定的分子損傷而建立的更加綜合的患者-床醫(yī)生-研究人員網(wǎng)絡(luò)應(yīng)當(dāng)出現(xiàn)在人們的構(gòu)想中，類似于研究者們通過西蒙斯個體變異（VIP）項目（協(xié)會，2012 ）和Unique http://www.rarechromo.org/html/home.asp）模型對特定CNV所進行的研究。西蒙斯VIP側(cè)重于對帶有提升發(fā)育障礙發(fā)病風(fēng)險的特定CNV

21、的個體進行深入研究。該項目包括通過一個在線門戶網(wǎng)站建立社交網(wǎng)和教育，從而發(fā)展病人所在的社區(qū)。最初被確定的CNV是16p11.2，而隨著更多的CNV被確立，如今額外的拷貝數(shù)變異已經(jīng)被包含在項目中（例如，1q21.1）。居住在社區(qū)中的家庭也獲得了參與包括全面的行為表型檢測、體檢，并在臨床方面進行成像評估在內(nèi)的多種實驗研究的機會。一個由在線門戶網(wǎng)站、廣泛招聘、多站點協(xié)作和快速的數(shù)據(jù)共享政策所組成的結(jié)合，提高了在短時間內(nèi)對16p11.2位點的確

22、實和重復(fù)的理解速度。UNIQUE是一個專注于教育、增強防患病意識，并為罹患罕見的染色體疾病的家庭提供支持的在線門戶網(wǎng)站。通過這個網(wǎng)上門戶，家庭和執(zhí)業(yè)醫(yī)師得以連接，促進了研究成果的翻譯，教育的提供，家庭也獲</p><p>　　建立致病性的最后一個障礙是對適當(dāng)控制的評價。一些最有趣的突變可能以較低的發(fā)病頻率潛伏在普通人群中。大數(shù)目的、精準(zhǔn)的表型控制，甚至比病人群體更加有限。來自外顯子組測序項目（例如，外顯子組測序計

23、劃[ESP]）的“人口平均”控制的專案使用，而非DNA和個人可以重新附加分析特定疾病的控制，是有問題的。</p><p><b>　　綜合臨床表型</b></p><p>　　一旦特定的基因已被確定的復(fù)發(fā)性和/或結(jié)構(gòu)的突變，關(guān)鍵的下一步就是探索與零星突變相關(guān)的表型。一旦突變被發(fā)現(xiàn)，就需要臨床水準(zhǔn)的重新評估，因為與自閉癥有關(guān)的基因數(shù)目似乎非常巨大。此外，外顯子組或基因組

24、測序很可能成為常規(guī)診斷，被不可避免地?fù)饺氲诫娮俞t(yī)療記錄中，并且一旦病例報告建立，臨床評估能夠以更定向的方式繼續(xù)進行。我們應(yīng)該有兩個目標(biāo)：（1）在嚴(yán)格檢查相同的突變基因引起的不同病例的基礎(chǔ)上確定ASD的臨床基因亞型；（2）評估新發(fā)突變是否具有高度滲透性。雖然數(shù)目稀少，但這種做法還是確定了一些拷貝數(shù)變異（例如，17q21.31和15q24.3缺失），這些變異可能是疾病發(fā)生得充分必要條件。（即，所有的病例都是新發(fā)的，并且在針對普通人群的大型調(diào)

25、查中沒有發(fā)現(xiàn)任何與這些突變相關(guān)的實例）。如果有超過500個的基因都與ASD的發(fā)病有關(guān)——每個患者家庭都對應(yīng)不同的基因——那么即使是ASD領(lǐng)域的專家也無法在長達25年的研究中遇見兩例相同的病例。新一代測序提供了必要的篩子，在分子水平下的少數(shù)高度相關(guān)的臨床表型能夠像大海撈針一樣被發(fā)現(xiàn)。只有通過基因型方法，才有可能匯集10–20例嚴(yán)格、詳細(xì)的分型常見的遺傳病患者。因此，</p><p>　　重新聯(lián)系病人和通過大公會進行

26、縱向評估是進行分析的重點。具有諷刺意味的是，現(xiàn)有的大多數(shù)人，甚至是那些都進行了詳細(xì)的表型篩查并為今后的工作做好了準(zhǔn)備的人（例如，SSC），他們的信息都沒有被以一種能夠立即重新聯(lián)系患者的方式收集。重新聯(lián)系患者和公會團體等方式都可以被建立，但需要大量時間和協(xié)調(diào)機構(gòu)審查委員會（IRB）以確保適當(dāng)關(guān)注研究對象保持隱私的意愿（圖2）。然而，即使只有有限的表型數(shù)據(jù)，重要的基因型表型的數(shù)據(jù)還是開始出現(xiàn)。例如，最近的表征例復(fù)發(fā)性突變在β-連環(huán)蛋白/ W

27、nt信號通路的一個子集與巨腦畸形有關(guān)（例如，PTEN），另一個子集與小頭畸形有關(guān)（例如，DYRK1A）（圖3）雖然由于患者數(shù)量較少、所需額外的相關(guān)變量也較少，所以這些結(jié)果是初步的。數(shù)據(jù)表明，極端的遺傳異質(zhì)性（即，大于 500種不同的基因），有可能根據(jù)限制性的基因表型（例如，分子表型）被歸類為數(shù)量更少的生物相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)（或蛋白表達網(wǎng)絡(luò)）。這個通路和基因和與之相關(guān)的分子可能會成為識別由神經(jīng)祖細(xì)胞的增殖和凋亡缺陷引起的ASD分子或臨床亞型的重要

28、第一步。</p><p>　　圖3.自閉癥亞型的潛在遺傳定義</p><p>　　自閉癥兒童在人群中被描述為頭圍大小增加（HCZ）的分布（Courchesne等人，2003）。這一結(jié)果是在SSC中儲存的ASD患者的信息中觀察到的，其中HCZ呈正偏態(tài)（藍色箭頭）相較于正常的分布（左）。重新選擇在β-連環(huán)蛋白/ Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)有新發(fā)突變的患者（紅色）——并將他們定義為這些新發(fā)突變的先證者，

29、在中央CTNNB1節(jié)點使用STRING或新通路分析富集集群（n = 26人）——再進一步轉(zhuǎn)化成雙峰分布（右），結(jié)果表明相應(yīng)的巨頭癥與小頭癥和在這個通路的新發(fā)突變有關(guān)。</p><p>　　由于患者和家屬都能夠被回訪并從事后續(xù)評價，患者的表型后處理，應(yīng)加強，并應(yīng)包括在ASD的核心領(lǐng)域的行為認(rèn)真評估：對相關(guān)癥狀和行為，如情感，注意力，或行為障礙的關(guān)鍵性評價，以及認(rèn)知和適應(yīng)功能的標(biāo)準(zhǔn)化測試。它應(yīng)包括標(biāo)準(zhǔn)化評估與合并的醫(yī)

30、療條件（如智力障礙，癲癇，神經(jīng)精神疾病，癌癥風(fēng)險等），仔細(xì)審查病史，腦成像，以及針對畸形進行體格檢查。這種方法已經(jīng)在我們目前的100例16p11.2染色體微缺失檢驗中得到了有效應(yīng)用，其中我們發(fā)現(xiàn)語音障礙，動作協(xié)調(diào)障礙，以及醫(yī)療問題，如遺尿和癲癇發(fā)作癥狀。更一般地，病人回訪在特定的拷貝數(shù)變異有關(guān)的新癥狀的識別中非常重要。而另外一個挑戰(zhàn)是，這個過程必須是動態(tài)和迭代的。也就是說，指數(shù)的情況下（用于建立工作臨床表型的第一個版本的原始家庭）將被要

31、求幫助建立一套標(biāo)準(zhǔn)和清單，以便能夠在新發(fā)現(xiàn)的病人家庭就診時，與臨床醫(yī)生和心理咨詢師一起參與咨詢。</p><p>　　通過嚴(yán)格的臨床標(biāo)準(zhǔn)鑒定亞型的一個關(guān)鍵問題是，特定的表現(xiàn)可能依賴于在特定時間點對病人的評估。如果ASD作為主要的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，那么這是非常關(guān)鍵的。隨著動態(tài)發(fā)展軌跡變化，一個兩歲的ASD患者可在僅一年之后存在明顯不同的表現(xiàn)。也就是說，基于發(fā)展背景的明顯不同，同樣程度的同齡人社交功能障會對一個3歲的

32、學(xué)齡前兒童和一個6歲的一年級學(xué)生造成完全不同的影響?；拥膬?nèi)源性和外源性因素的影響，使得在發(fā)展方面至關(guān)重要的復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙精確的行為表型評估有多個結(jié)果。因此，縱向隨訪是必要的，以確定患者年齡與病程的關(guān)系。在一個關(guān)鍵的自閉癥基因的遺傳變異，提供了比較客觀的角度進行參考，并進行研究與比較。</p><p>　　遺傳背景效應(yīng)與表型異質(zhì)性</p><p>　　基于大型拷貝數(shù)變異的經(jīng)驗，我們預(yù)計

33、將有多個類別的高度滲透突變，將構(gòu)成ASD的遺傳亞型。首先，也許是最令人滿意的，是那些在疾病中表達最多并且具有和遺傳背景緊密相連的遺傳特征的基因突變（圖1A）。這種突變能夠被直接診斷，并將促進新類型的孤獨癥的定義。然而，這些突變的證據(jù)將最終取決于表型的富集程度，或這種突變亞型是否在患者中存在具有特定臨床特征的患者群體。遺憾的是，大多數(shù)突變并不是這么簡單的。第二類突變是指那些通過共同的蛋白相互作用途徑或功能網(wǎng)絡(luò)彼此聯(lián)系的基因，而這些基因的突

34、變能夠?qū)е略谂R床水平上沒有明顯區(qū)別的不同基因表型（圖1B）。例如，有人認(rèn)為在β連環(huán)蛋白/ Wnt信號途徑中的不同基因發(fā)生得新發(fā)突變都可能導(dǎo)致患有自閉癥的大頭畸形或小頭畸形個體。雖然更復(fù)雜，但是這些突變也可以定義ASD癥狀的不同類型，并且在確定類型后提高病人護理的質(zhì)量。仍然會有其他的突變基因和與之相關(guān)的協(xié)同基因出現(xiàn)，并且乍看上去幾乎沒有明顯的表型變化，和/或只有很低的表達率。例如發(fā)生在ARID1B基因上的突變，已經(jīng)在Coffin-Siri

35、s綜合征、ID綜合征和ASD的患者中被發(fā)現(xiàn)（Halgren等人，2012年和參天等，2</p><p>　　即使是在明顯的基因多效性的情況下，我們預(yù)測，隨著被研究病人的數(shù)量越來越大，正如在多種可表達的CNV中已經(jīng)被觀察到的那樣，更小的子類型將會出現(xiàn)，其中其中一個特別敏感的遺傳背景可能讓位給觀察癥因額外的遺傳修飾，否則將基因沉默。在1q21缺失的情況下，例如，若干亞型開始出現(xiàn)（例如，多例白內(nèi)障，其他具有結(jié)構(gòu)心臟缺陷

36、，還有一些與認(rèn)知缺陷）后的鑒定患者更大數(shù)目（Mefford等人，2008年）。我們認(rèn)為在“主”突變（例如，1q21缺失）分組允許對可變表現(xiàn)度的該病變其中臨床表現(xiàn)的子集可變得顯而易見的全部范圍的更定向研究。基因型，第一種方法提供了手段，探索雙方多效性和可變的表現(xiàn)力（圖1C）。對于變體，這將是關(guān)鍵的了解改性劑對表型的潛在影響。雖然我們可能永遠(yuǎn)不會獲得具有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果，以確定一個單一的遺傳修飾在一個特定的基因。例如，較高的負(fù)擔(dān)的已知和未知

37、的致病意義的CNV的合計化合物疾病呈現(xiàn)的嚴(yán)重程度的患者與16p12.1微缺失（Girirajan等人，2012）。這些信息對于疾病和患者咨詢切實可行的管理最終是至關(guān)重要的。</p><p>　　我們必須強調(diào)，一個顯著的關(guān)聯(lián)信號和一個大的影響規(guī)模并不能證明他們之間的因果關(guān)系。事實上，存在著這樣一個令人不安的趨勢，即在假定的CNV或初步的致病原因被確認(rèn)的時候，更長遠(yuǎn)的DNA分析被阻礙了。我們認(rèn)為，這樣的樣品應(yīng)該受到更

38、深入的遺傳審查，以便了解表型多樣性的遺傳基礎(chǔ)和潛在的有害等位基因的完整頻譜。例如，全基因組測序，將導(dǎo)致在表征復(fù)雜的基因組區(qū)域內(nèi)對小型CNVs的描述，以及發(fā)現(xiàn)突變的保守調(diào)節(jié)區(qū)。這種突變可能為解釋這種情況下的表型變異提供所需的證據(jù)。研究以患者家庭為背景的基因突變，例如，對未發(fā)病的攜帶者父母進行基因組測序，也能夠提供一些重要的線索。大量證據(jù)表明，與遺傳多樣性、多點位基因突變有關(guān)的遺傳背景的關(guān)鍵，是可能導(dǎo)致特定結(jié)果的化合物（girirajan和

39、Eichler，2010和沙夫等人,2011）。重要的一點是，一個共同的遺傳病變的患者群體，以及從一個客觀的起點評估其他改性劑的效果。這不僅包括遺傳，而且還包括那些可能會影響一個特定突變和自閉癥的表型結(jié)果的表觀遺傳因素和環(huán)境因素。</p><p><b>　　結(jié)論</b></p><p>　　隨著基因測序變得越來越便宜，以及逐漸成為首選的前沿診斷試驗（約翰遜等人，20

40、11），研究人員現(xiàn)在已經(jīng)處在了能夠有效揭開ASD面紗的境地。相對于千變?nèi)f化的精神疾病分類定義（例如，DSM-5 [美國精神病學(xué)協(xié)會，2013 ]）而言，我們建議將分子亞型測試作為一個優(yōu)秀的分類器。事實上，NIMH已經(jīng)做出了承諾，致力于為依照在臨床發(fā)展中形成的共識而產(chǎn)生的診斷標(biāo)準(zhǔn)劃定界限。（Insel等人，2010）。系統(tǒng)地將基因破壞性事件按照重要性劃分次序、迅速并經(jīng)濟地對從成千個體中選出的參與者進行測序的技術(shù)、對患者家庭的背景進行監(jiān)控并

41、識別對突變有高危影響的重大因素，是目前我們所急需的。正是因為在ASD、ID和癲癇之間有眾多的共同之處，更廣泛的、不具有典型的ASD診斷指證的患者群體也應(yīng)該被考慮進來。具有相同的基因背景的患者應(yīng)該被重新評估以識別共同的臨床特征，不管他們最初的診斷是何種疾病。（例如，ASD、ID、癲癇）。這能夠有效地控制認(rèn)知上的偏見，并發(fā)現(xiàn)真正對疾病有重要影響的基因，并且更廣泛地定義神經(jīng)發(fā)育疾病基因。</p><p>　　這種基因型

42、優(yōu)先的診斷角度還能夠為病人提供短期和長期的好處。ASD的遺傳亞型鑒定（尤其是那些突變被認(rèn)為表達最多的基因）提供了一個快速的網(wǎng)絡(luò)以連接患者家庭、研究人員和臨床醫(yī)生。對于患者家庭來說，這將轉(zhuǎn)化為更好的診斷，咨詢，并形成以病人為導(dǎo)向的支持團體，通過會議和互動網(wǎng)站，連接世界各地?fù)碛泄餐倪z傳病因的患兒的家庭。這樣的網(wǎng)絡(luò)，如果應(yīng)用得當(dāng)，可以有效地推動和促進臨床表型基因型的相關(guān)性研究，并進一步了解基礎(chǔ)的形成并發(fā)展專門的研究領(lǐng)域（例如，西蒙斯VIP）

43、。</p><p>　　從長遠(yuǎn)的角度來看，我們認(rèn)為會導(dǎo)致自閉癥亞型的遺傳分類可以更廣泛地應(yīng)用于復(fù)雜疾病的基因型檢測，如精神分裂癥，ID，DD和雙相情感障礙。有新出現(xiàn)的證據(jù)表明，這些看似不同的臨床診斷可能在某些情況下有基因聯(lián)系。突變基因的發(fā)現(xiàn)，以及存在于這些不同的疾病之間的通路，不僅將徹底改變我們對生命的理解，也可能導(dǎo)致針對突變而不是分類學(xué)定義的治療方式發(fā)展。這一研究方法也承諾了更好的臨床干預(yù)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的全面實現(xiàn)。