遺傳疾病突變的數(shù)據(jù)挖掘分析.pdf

1、由于技術的發(fā)展以及成本的降低，基因組測序在孟德爾遺傳疾病，復雜疾病，以及癌癥基因檢測中得到了運用，并產(chǎn)生了海量的測序數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)對研究疾病的致病機制、疾病的臨床診斷、以及對疾病的個性化治療都有重要意義。
　　超過4000種人類遺傳疾病的分子致病機制尚不清楚。研究表明，遺傳疾病的發(fā)生機制與可變剪接密切相關，剪接位點是可變剪接機制的重要調(diào)控元素之一，在剪接位點層面上研究疾病的致病機制對遺傳疾病的致病機制研究具有至關重要的作用。為了解

2、決這個問題，本文采用序列模式挖掘模型研究遺傳疾病的剪接位點致病突變。
　　癌癥是人類健康的最大威脅，識別潛在的原癌基因和抑癌基因不僅能提高我們對腫瘤發(fā)生和癌癥演進的理解，而且有助于癌癥個性化治療的發(fā)展。過去幾年的基因組測序研究產(chǎn)生了大量的癌癥體細胞突變數(shù)據(jù)，但是如何解釋這些序列信息仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)，在過去的研究中，人們根據(jù)攜帶突變的基因的功能對突變是否具有驅(qū)動性來識別驅(qū)動基因，還出現(xiàn)了很多方法對這種識別方法進行補充。雖然已經(jīng)有

3、一些計算工具可以預測突變的功能影響，但是它們的作用是有限的。因遺傳疾病致病突變與癌癥體細胞突變的共同突變建立影響蛋白質(zhì)功能的分子機制，我們假設這些共享相同突變的基因是癌癥驅(qū)動基因，在本文的研究中，我們利用遺傳疾病致病突變與癌癥體細胞突變的重疊突變來識別潛在的新型癌癥驅(qū)動突變。
　　本文的主要工作如下:
　　(1)應用序列模式挖掘模型研究遺傳疾病的剪接位點區(qū)域致病突變。本文應用的序列模式挖掘模型是頻繁模式挖掘算法融合PSSM算

4、法的模型，通過該模型的實驗結果表明，該模型在區(qū)分遺傳疾病致病突變與普通變異時具有良好的分類效果，遺傳疾病剪接位點區(qū)域的致病變異使剪接位點信號變?nèi)酰瑥亩拐５募艚颖黄茐?，導致疾病的發(fā)生。
　　(2)利用遺傳疾病致病突變識別癌癥原癌基因和抑癌基因。在這項研究中，利用孟德爾疾病致病突變與癌癥體細胞突變的重疊變異識別潛在的原癌基因和抑癌基因。因為遺傳疾病致病突變與癌癥體細胞突變共享突變已有影響蛋白質(zhì)功能的明確分子機制，因此假設這些突變更

5、可能是癌癥驅(qū)動突變。研究表明，癌癥體細胞突變與遺傳疾病致病突變的重疊突變在癌癥中的突變頻率較高，并在已知的癌癥基因中富集。根據(jù)不同的重疊突變數(shù)目來識別潛在的腫瘤抑制基因，結果表明:離子通道、膠原蛋白、馬方綜合征相關基因可能是抑癌基因的新分類。然后在每種特異癌癥類型中，我們根據(jù)高復發(fā)率，以及根據(jù)與癌基因基因突變互斥的重疊突變識別潛在原癌基因?？傊?，研究表明可以使用遺傳疾病致病突變和癌癥體細胞突變的重疊突變從大量癌癥基因組測序數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)新的