內(nèi)科學(xué)從藥物相互作用觀點(diǎn)評價(jià)固定復(fù)方降壓制劑發(fā)展前景

1、從藥物相互作用觀點(diǎn)評價(jià)固定復(fù)方降壓制劑發(fā)展前景,中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院 湖南省高血壓研究中心 袁 洪,2000年前，中醫(yī)藥對藥物相互作用的研究有其獨(dú)特點(diǎn)單藥的效應(yīng)是有限的，一直倡導(dǎo)復(fù)方并且重視復(fù)方的配伍研究將中藥配伍的“七情”， 即單行、相須、相使、相惡、相畏、相殺、相反 ，以及“君、臣、佐、使” 作為藥物組方的基本原則,背景,1964年我國開發(fā)成功復(fù)方降壓制劑，為全球最早研究開發(fā)出的國家之一我國先后共批準(zhǔn)復(fù)

2、方降壓制劑30種左右，其中60%以上組方來自國外FDA近20年批準(zhǔn)了近80種復(fù)方制劑和組方,強(qiáng)化藥物相互作用是主要原因之一,問題：為什么？,WHO公告全球有1/7的人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用藥 WHO評估中國每年約有5000萬人住院，其中至少有250萬人是因ADR而住院，50萬人是嚴(yán)重的ADR,每年約死亡19萬人,,藥物相互作用的發(fā)生率,國外DI的發(fā)生率為2.2％－70.3％，平均有臨床癥狀的藥物相互作用發(fā)生率為1

3、1.1％，主要為心血管和精神方面的藥物我國有作者報(bào)道對二級以上50家醫(yī)院開藥的處方進(jìn)行調(diào)查，存在相互作用的處方占94%藥源性疾病96.8％是可以避免的，而用藥品種過多是產(chǎn)生藥源性疾病的一個(gè)顯著危險(xiǎn)因素,聯(lián)合用藥數(shù) (種),不良反應(yīng)發(fā)生率 (%),2-5,4,6-10,10,11-15,28,16-20,54,,,,聯(lián)合用藥種類數(shù)量和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率,降壓藥物治療模式的歷史演進(jìn),序貫治療(sequential monothera

4、py) 階梯治療(stepped-care) 聯(lián)合治療(Combination),,,,,,,,,,為什么要聯(lián)合治療？,干預(yù)多種機(jī)制,個(gè)體遺傳差異,添加/補(bǔ)充藥理作用,改善依從性,降低劑量減少副作用,藥物相互作用（Drug Interaction）,定義：同時(shí)或相繼使用兩種或兩種以上藥物時(shí)，其中一種藥物其作用的大小、持續(xù)時(shí)間甚至性質(zhì)受到另一藥物的影響而發(fā)生明顯改變的現(xiàn)象。,相互作用對 (interaction pair) ：藥

5、效發(fā)生變化的藥物稱為目標(biāo)藥(object drug 或index drug)，引起這種變化的藥物稱為相互作用藥(interacting drug)。,相互作用類別 ：藥劑學(xué)相互作用、藥動(dòng)學(xué)相互作用、藥效學(xué)相互作用,藥物相互作用（二）,“合并用藥、飲食因素或社會(huì)習(xí)慣等引起了藥物藥代動(dòng)力和/或藥效學(xué)改變”,體外、體內(nèi)的藥物相互作用體外的相互作用屬藥劑學(xué)或藥物化學(xué)的研究范疇體內(nèi)的相互作用屬臨床藥理學(xué)和臨床藥學(xué)的研究范疇,,給藥,藥物

6、溶解,藥學(xué)時(shí)相,吸收,分布,靶部位（受體）,藥物作 用,蓄積,生物轉(zhuǎn)化（代 謝）,排泄,藥代時(shí)相,臨 床效應(yīng),毒 副作用,藥效 時(shí)相,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,藥代動(dòng)力學(xué)相互作用,問題:現(xiàn)有藥物說明書有關(guān)藥動(dòng)相互作用均為正常人數(shù)據(jù),藥效學(xué)的相互作用,競爭受體 敏感化現(xiàn)象 神經(jīng)遞質(zhì)的影響 藥理效應(yīng)的協(xié)同、拮抗,體內(nèi)的藥物相互作用遠(yuǎn)比體外隱蔽長時(shí)間用藥引起的相互作用易被人忽略并用藥物越多，不良反應(yīng)的幾率越高正常人

7、與不同疾病人群不一病人自行添用藥物或同時(shí)接受幾位互不聯(lián)系的醫(yī)生的治療，不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)會(huì)增加,體內(nèi)藥物相互作用的特點(diǎn),藥物相互作用的流行病學(xué),80%患者需要聯(lián)合降壓藥物治療,,,單劑治療(30%),兩種藥物聯(lián)用(40%),3種或3種以上藥物聯(lián)用(30%),高血壓患者,達(dá)到目標(biāo)血壓的藥物治療,減少心血管疾病80%以上的策略,,這是Wald & Law發(fā)表在 2003年BMJ上的文章題目，介紹復(fù)方制劑的概念:將6種藥物合

8、成1粒藥,他汀類噻嗪類β受體阻斷劑ACE-I,阿司匹林(75 mg),葉酸(0.8 mg),(每種藥物一半劑量),,,聯(lián)合降壓治療與單藥治療療效對比,42項(xiàng)研究薈萃分析Wald DS, et al. Am J Med. 2009;122:290-300.,低劑量固定復(fù)方治療的理論基礎(chǔ),Holzgreve H. Herz, 2003;28:725-732,從藥物相互作用觀點(diǎn)評價(jià)固定復(fù)方降壓制劑,新的固定復(fù)方降壓制劑為新的降壓藥物，不

9、是簡單的聯(lián)合用藥固定復(fù)方制劑的療效不是簡單的1+1藥物聯(lián)合應(yīng)用？還是選擇固定復(fù)方制劑？組方中的劑量差異決定了其是否強(qiáng)化初始治療、提高依從性、減少副作用應(yīng)用為主組方中的種類差異決定了不同患者的強(qiáng)適應(yīng)癥,劑量差異： 治療劑量組成的復(fù)方——單藥治療效果不滿意 組方種類差異----適應(yīng)癥調(diào)整 固定復(fù)方最重要點(diǎn)：低于最低有效劑量組成的復(fù)方,不同固定復(fù)方制劑的特點(diǎn)及使用原則,降低劑量依賴性不良反應(yīng)作為

10、新的初始用藥,低于最低治療劑量單藥組成的復(fù)方制劑,在高血壓指南中的推薦組合,單片復(fù)方制劑,新的固定復(fù)方降壓制劑不是簡單的聯(lián)合用藥,◆（一）注冊分類1、未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：…（5）新的復(fù)方制劑◆需要完成體外、體內(nèi)的藥物相互作用研究,固定復(fù)方制劑的療效不是簡單的1+1,敏感化現(xiàn)象藥理效應(yīng)的協(xié)同、拮抗,常用心血管藥物相互作用表,,中南大學(xué)出版社出版發(fā)行,中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院湖南省高血壓研究中心監(jiān)制,與鈣抗劑代謝有關(guān)的P450系

11、統(tǒng)誘導(dǎo)劑和抑制劑,,與氟伐他汀相互作用的藥物較少,劑量差異： (1)治療劑量組成的復(fù)方，常用于單藥治 療效果不滿意 (2)低于最低有效劑量組成的復(fù)方,初始 治療或?qū)Σ涣挤磻?yīng)不能耐受的患者 種類差異：治療的適應(yīng)癥不同,固定復(fù)方制劑的劑量和種類發(fā)展方向,亞治療劑量組成的復(fù)方,其目的減少藥物不良反應(yīng),增加依從性多項(xiàng)指南推薦,將低劑量固定復(fù)方制劑作為高血壓治療的初始和一線用藥,低于最低治療劑

12、量單藥組成的復(fù)方制劑,分析354項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)比較不同藥物不同劑量降壓療效的差異,bendroflumethazide 2.5 mg, atenolol 50 mg, lisinopril 10 mg, valsartan 80 mg, amlodipine 5 mg.,表 1/2標(biāo)準(zhǔn)用藥時(shí)，比較單藥及聯(lián)合用藥的降壓療效,*Reductions in blood pressure adjusted to a usual pretreatme

13、nt blood pressure of 150/90 mm Hg, theaverage blood pressure in people aged 50-69 years who have a stroke or ischaemic heart disease event,ASH關(guān)于降壓聯(lián)合治療的立場申明,Drug Combination in Hypertension：Recommendations,ASH Writing Gr

14、oup.Jam Soc Hypertens.2010;4:42,如何選擇合適的聯(lián)合治療方案,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑+利尿劑,藥效學(xué)相互作用 1）鹽敏感性高血壓有調(diào)節(jié)型（腎素活性低）及非調(diào)節(jié)型（腎素活性增高或者正常），因此應(yīng)考慮利尿劑+ACEI 2）利尿劑可以腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，可能部分抵消利尿劑的降壓作用 3）壓力機(jī)制與容量機(jī)制的雙重阻斷，協(xié)同降壓藥代動(dòng)力學(xué)相互作用 無藥代動(dòng)力學(xué)相互作用

15、,1、貝那普利+氫氯噻嗪(5/6.25，10/12.5，20/12.5，20/25) 2、卡托普利+氫氯噻嗪(25/15，25/25，50/15，50/25) 3、依那普利+氫氯噻嗪(5/12.5，10/25) 4、賴諾普利+氫氯噻嗪(10/12.5， 20/12.5，20/25) 5、培哚普利/吲達(dá)帕胺 (2/0.625),以ACEI類為主的復(fù)方降壓藥（劑量單位：mg）,血管

16、緊張素受體拮抗劑+利尿劑,藥效學(xué)相互作用 1）不同機(jī)制的雙重阻斷作用 2）沙坦與氫氯噻嗪聯(lián)用存在敏感化現(xiàn)象 3）氫氯噻嗪可輕度抑制碳酸酐酶的作用,增加尿HCO3-的排出,導(dǎo)致血尿酸水平升高，而氯沙坦的一價(jià)陰離子可抑制尿酸鹽/陰離子交換,增加尿酸鹽的排泄 4）氫氯噻嗪單用所致的不良反應(yīng)低血鉀,而氯沙坦通過抑制RAAS來阻止醛固酮分泌藥代動(dòng)力學(xué)相互作用 無藥代動(dòng)力學(xué)相互作用,1、氯沙坦鉀+

17、氫氯噻嗪(50/12.5，100/25) 2、厄貝沙坦+氫氯噻嗪（75/6.25，150/12.5，300/12.5， 300/25）3、替米沙坦+氫氯噻嗪(40/12.5，80/12.5) 4、纈沙坦+氫氯噻嗪(80/12.5，160/12.5) 5、坎地沙坦酯+氫氯噻嗪(16/12.5，32/12.5)6、依普羅沙坦+氫氯噻嗪(600/12.5，600/25)7、奧美沙坦+氫氯噻嗪(20/12.5，40/

18、12.5，40/25),以ARB類為主的復(fù)方降壓藥,鈣拮抗劑+血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,藥效學(xué)相互作用 1）不同機(jī)制的雙重阻斷作用 2）二氫吡啶類CCB的舒血管特性能引起踝部水腫等不良反應(yīng)，ACEI可以擴(kuò)張靜脈血管，減輕踝部水腫; 藥代動(dòng)力學(xué)相互作用 無藥代動(dòng)力學(xué)相互作用,鈣拮抗劑+血管緊張素受體拮抗劑,藥效學(xué)相互作用 1）不同機(jī)制的雙重阻斷作用 2）減輕二氫吡啶類CCB引起踝部水

19、腫等不良反應(yīng) 3）ARB與ACEI相比，不良反應(yīng)少和減少尿蛋白更具有優(yōu)勢藥代動(dòng)力學(xué)相互作用 無藥代動(dòng)力學(xué)相互作用,鈣拮抗劑+β受體阻滯劑,藥效學(xué)相互作用 1）氨氯地平的血管選擇性強(qiáng)，而阿替洛爾的心臟選擇性強(qiáng)，兩者的藥理作用互補(bǔ)性強(qiáng)。協(xié)同作用強(qiáng)，副作用減低 2）兩種藥物均為中長效藥物，作用及代謝時(shí)間均很長，保證了降壓作用的持續(xù)平穩(wěn)藥代動(dòng)力學(xué)相互作用 1）兩者的代謝途徑?jīng)]有明顯的重

20、疊部分 2）氨氯地平在血中血漿蛋白結(jié)合率為93％，而阿替洛爾的血漿蛋白結(jié)合率低于6-16%,藥效學(xué)的相互作用 腎上腺素β受體部位競爭性地抑制兒茶酚胺的作用。利尿劑增加腎素分泌、升高血漿腎素活性的作用可被β-受體阻滯劑拮抗,增加降壓療效。兩類藥物對血脂和血糖代謝等不良反應(yīng),以腎上腺素受體阻斷藥為主的復(fù)方降壓藥,復(fù)方降壓片（利血平，氫氯噻嗪，維生素B6，混旋泛酸鈣，三硅酸鎂，氯化鉀，維生素B1，硫酸雙肼屈嗪，鹽酸異

21、丙嗪）；復(fù)方降壓平片（利血平，利眠寧，氨苯喋啶，氫氯噻嗪，雙肼達(dá)嗪），以及珍菊降壓片等中西藥復(fù)方降壓制劑 最佳劑量組合？藥物相互作用？,以中樞作用藥為主及中西藥的復(fù)方降壓藥,氨氯地平+鹽酸貝那普利（2.5/10，5/10，5/20，10/20，5/40，10/40） 依那普利+非洛地平(5/5) 群多普利+維拉帕米(2/180，1/240，2/240，4/240) 依那普利+地爾硫卓（5/120，5/180） 纈

22、沙坦/氨氯地平（160/5）,鈣拮抗劑+ ACEI或ARBs,強(qiáng)適應(yīng)癥廣泛？,以腎上腺素受體阻斷藥為主的復(fù)方降壓藥 阿替洛爾+氯噻酮(50/25，100/25) Tenoretic 比索洛爾+氫氯噻嗪(2.5/6.25，5/6.25，10/6.25) Ziac 美托洛爾+氫氯噻嗪(50/25，100/25) Lopressor HCT 納多洛爾+氫氯噻嗪(40/5，80/5) Corzide 噻嗎洛爾+氫氯噻嗪(

23、10/25) Timolid 復(fù)哌嗪：哌唑嗪+氫氯噻嗪（1/5）,以利尿藥為主的復(fù)方降壓藥 鹽酸阿米洛利+氫氯噻嗪(5/50) Moduretic 螺內(nèi)酯+氫氯噻嗪(25/25，50/50) Aldactone 氨苯蝶啶+氫氯噻嗪(37.5/25，50/25，75/50) Dyazide,我國復(fù)方降壓制劑,主要的組方搭配是中樞作用藥與利尿劑歐洲、美國等發(fā)達(dá)國家的復(fù)方降壓制劑雖然起步較晚,藥物卻相對較新,組方

24、和劑型、劑量多樣化 固定復(fù)方制劑新的概念,不單純是簡單的降壓藥物搭配,而是考慮到整個(gè)高血壓的綜合治療（初始治療、單藥控制不佳，以及不同適應(yīng)癥等）,主效應(yīng)（main effect）,A藥的主效應(yīng)： 比較（試驗(yàn)組1、試驗(yàn)組2）和（試驗(yàn)組3、試驗(yàn)組4）B藥的主效應(yīng)： 比較（試驗(yàn)組1、試驗(yàn)組3）和（試驗(yàn)組2、試驗(yàn)組4）,交互效應(yīng)（interaction）,使用B藥的前提下，A藥的主效應(yīng)：試驗(yàn)組1 -

25、試驗(yàn)組3 不使用B藥的前提下，A藥的主效應(yīng)：試驗(yàn)組2 - 試驗(yàn)組4A藥和B藥的交互效應(yīng)：比 較 （試驗(yàn)組1 - 試驗(yàn)組3）-（試驗(yàn)組2 - 試驗(yàn)組4) （試驗(yàn)組1 - 試驗(yàn)組4）和（試驗(yàn)組2 - 試驗(yàn)組3）,安慰劑效應(yīng) (Placebo Effects),,總效應(yīng),安慰劑,心理治療有效率可達(dá)30%以上不良反應(yīng)暗示率達(dá)到30%,,影響藥物相互作用結(jié)果的因素,

26、藥物相互作用的臨床結(jié)果,病人因素,藥物使用,遺傳疾病飲食/營養(yǎng)環(huán)境吸煙飲酒,,,,,劑量種類持續(xù)時(shí)間使用次數(shù)用藥途徑劑型,,,,,,高度可變性,,藥物相互反應(yīng)失誤,A+B,開具處方者的知識,計(jì)算機(jī)監(jiān)測,藥劑師的知識,患者風(fēng)險(xiǎn)因素,藥物使用,患者教育,監(jiān)控,Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990,防御,潛在失敗,不良藥物

27、反應(yīng),種屬差異年齡差異與臨床個(gè)體差異與臨床疾病與藥物代謝食物與藥物代謝給藥途徑與藥物代謝臨床中的合并用藥,藥物代謝與臨床意義,,,,定量藥理學(xué)（Pharmacometrics）,藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療的臨床轉(zhuǎn)化與實(shí)踐,綜合數(shù)學(xué)模型用于華法林的劑量分析,美國的房顫患者人數(shù)達(dá)250萬人，中國房顫發(fā)生率約455萬 華法林作為預(yù)防房顫病人栓塞和心臟瓣膜置換術(shù)后的首選藥物出血發(fā)生率介于10-24%之間，約1.2-7%的病人可發(fā)生

28、嚴(yán)重而威脅生命的大出血；華法林劑量可相差10-50倍,藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療的臨床轉(zhuǎn)化與實(shí)踐,綜合數(shù)學(xué)模型用于華法林的劑量分析,第一階段：基因型預(yù)測起始劑量,藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療的臨床轉(zhuǎn)化與實(shí)踐,綜合數(shù)學(xué)模型用于華法林的劑量分析,第二階段：綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測起始劑量 VKORC1基因多態(tài)性-1639/3673 G>A（-28%等位基因），體表面積（+11%每0.25平方米），CYP2C9*3 (-33%等位基因)，CY

29、P2C9*2 (-19%等位基因），年齡（-7%每十年），目標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（+11%每0.5個(gè)單位增長量），胺碘酮的使用（-22%），吸煙（+10%），種族（-9%），當(dāng)前血栓形成（+7%）。,藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療的臨床轉(zhuǎn)化與實(shí)踐,綜合數(shù)學(xué)模型用于華法林的劑量分析,第三階段：改進(jìn)后的綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測起始劑量 http://www.WarfarinDosing.org2,,理想抗高血壓藥物的條件,科學(xué)的理論基礎(chǔ)及選擇性的作用機(jī)

30、理 簡單的藥代動(dòng)力學(xué) 持續(xù)的降壓效果 突出的安全性和耐受性 優(yōu)于目前其他降壓藥物治療 易于特殊人群的使用 降壓外的其他有利作用,藥物的降壓療效是核心 藥物副作用、依從性（即藥物耐受性） 服藥的簡化和方便 治療的經(jīng)濟(jì)性,-- 利用有利的藥物相互作用,增加療效 -- 根據(jù)代謝酶被誘導(dǎo)或抑制的情況,增加 或減少劑量 -- 減少不良反應(yīng)發(fā)生率,增加藥物應(yīng)用的 依從

31、性 -- 強(qiáng)化循證醫(yī)學(xué)證據(jù) -- 開發(fā)新藥的重要途經(jīng),深入開展藥物相互作用的研究促進(jìn)新的固定復(fù)方降壓制劑合理應(yīng)用,腎移植術(shù)后高血壓患者藥物相互作用研究,,相關(guān)代謝酶基因多態(tài)性對降壓療效的影響,研究內(nèi)容1,腎移植術(shù)后高血壓定量藥理模型,率先對110例腎移植后高血壓患者的基因型進(jìn)行了分析探討了基因多態(tài)性對腎移植高血壓患者氨氯地平的降壓療效影響,Therapeutic effect of different genotype,,不

32、同降壓藥物治療腎移植后高血壓的差異,研究內(nèi)容2,腎移植術(shù)后高血壓定量藥理模型,American J Cardiovascular Drugs. 2011,,藥物相互作用對降壓療效及安全性的影響,研究內(nèi)容3,腎移植術(shù)后高血壓定量藥理模型,完成了健康受試者他克莫司對氨氯地平代謝影響的研究,Drug Metab Pharmacokinet. 2013,,藥物相互作用對降壓療效及安全性的影響,研究內(nèi)容3,腎移植術(shù)后高血壓定量藥理模型,氨氯地平與

33、他克莫司相互作用的研究（一） 建立了腎移植高血壓患者他克莫司群體藥動(dòng)學(xué)模型,Pharmacogenetics and Genomics. 2013,,藥物相互作用對降壓療效及安全性的影響,研究內(nèi)容3,腎移植術(shù)后高血壓定量藥理模型,氨氯地平與他克莫司相互作用的研究（二） 建立腎移植高血壓患者氨氯地平與他克莫司藥物相互作用的定量模型,Pharmacogenetics and Genomics. 2013,預(yù)測值與權(quán)重殘差的散點(diǎn)圖（最終模

34、型）,群體預(yù)測值與觀測值散點(diǎn)圖（最終模型）,,,相關(guān)藥物藥代及藥效學(xué)研究,,相關(guān)生物標(biāo)志物與特殊人群治療的關(guān)系,,特殊人群臨床常規(guī)用藥狀況調(diào)查,,特殊人群血藥濃度監(jiān)測,生物標(biāo)志物與特殊人群藥物治療的效應(yīng)及風(fēng)險(xiǎn)研究,建立特殊人群治療風(fēng)險(xiǎn)及策略的個(gè)體化治療模型,,,,生物標(biāo)志物對特殊人群器官功能的評價(jià)意義,建立基于遺傳、藥物相互作用、肝腎功能狀態(tài)等因素的定量藥理模型,特殊人群治療風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)因素篩選,,,,,,基于大數(shù)據(jù)的特殊人群的用藥評

35、估關(guān)鍵技術(shù)成果,,Ya-Ping Zhang,Ming-Gen Lu,Dayue Darrel Duan,Ying-Long Liu,Meilin LiuYing Li,Ze-Min Kuang,Yao Lu,Xing Liu,Xiao-Hui Li,Hong Yuan*.Association Between High-density Lipoprotein Cholesterol and Renal Function in Elde

36、rly Hypertension: A Cross-sectional Study in Chinese Population.Medicine Volume 94, Number 14, April 2015:1-8.Hao Zhang,Lu Huang,Yuan-yuan Huang,Bin Yi,Qi Pei,Hong-yi Tan,Jie Huang,Ji-shi Liu,Hong Yuan,Guo-ping Yang.P

37、harmacokinetics of single-dose morinidazole in patients with severe renal impairment.Int J Clin Pharmacol Ther. 2014 Feb;52(2):159-65. Xing Liu，Xinyao Liu，Wei Huang，Sunnar Leo， Ying Li， Meilin Liu，Hong Yuana*.Evening -V

38、ersus Morning- Dosing Drug Therapy for Chronic Kidney Disease Patients with Hypertension: A Systematic Review.Kidney Blood Press Res.2014;39:427-440Li Zhan-Zhan，Chen Lizhang，Yuan Hong， Zhou Tao， Kuang Ze-Mind.Relationsh

39、ip between red blood cell distribution width and early-stage renal function damage in patients with essential hypertension.Journal of Hypertension.2014;32(12):2450-2455.Ying Li,Xiao-hui Li,Zhi-jun Huang,G

40、uo-ping Yang,Guo-gang Zhang,Shuiping Zhao,Ying Guo,Shi-juan Lu,Jian-lin Ma,Fan-bo Meng,Ping Chen,Hong Yuan*.A Randomized, Double Blind, PlaceboControlled, Multicenter Phase II Tria

41、l of Allisartan Isoproxil in Essential Hypertensive Population at Low-Medium Risk. PLoS One. 2015 Feb 18;10(2):e0117560.張桂香, 袁洪, 陽國平, 黃志軍. PXR* 1B 基因多態(tài)性與氨氯地平穩(wěn)態(tài)谷濃度和降壓療效的相

42、關(guān)性研究. 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué), 2010, 15( 10) : 1143- 1147.,發(fā)表的相關(guān)論文,特殊人群用藥評估,,藥物聯(lián)合應(yīng)用及相互作用對個(gè)體療效的影響研究,The curative effect of diltiaze and felodipine in the treatment of patients with kidney In: Proceedings of 6th Asian-Pacific congress

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