新型抗真菌藥物

1、四川大學(xué)華西醫(yī)院 程德云教授,新型抗真菌藥物研究進(jìn)展,抑制真菌細(xì)胞壁合成的抗真菌藥物,真菌細(xì)胞壁是人類與真菌的主要不同之處，因此，真菌細(xì)胞壁作為抗真菌藥物的作用靶點(diǎn)而被廣泛的關(guān)注。真菌細(xì)胞壁的主要組分為：葡聚糖、幾丁質(zhì)和甘露糖蛋白。這類藥物主要分為：作用于β － ( 1，3) 葡聚糖合成酶，作用于幾丁質(zhì)合成酶及作用于甘露聚糖的藥物。,抑制β － ( 1，3) 葡聚糖合成酶活性,1974 年首次從曲霉培養(yǎng)液中分離出的棘白菌素B(ec

2、hinocandin B) ，是由六肽核和1 條油?；鶄?cè)鏈構(gòu)成的環(huán)狀脂肽該類藥物是唯一通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)抑制β－( 1,3) 葡聚糖合成酶，抑制細(xì)胞壁1,3－β－D－葡聚糖的合成代表藥品有西洛芬凈、卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈,西洛芬凈：對(duì)念珠菌和曲霉菌有很好的活性，但由于其具有嚴(yán)重的腎毒性而終止臨床試驗(yàn)。卡泊芬凈：是一種水溶性的抗真菌藥，具有廣譜體外抗真菌活性，對(duì)念珠菌、曲霉菌、孢子菌等均有較好的活性。米卡芬凈：是阜孢霉素的衍生物，為

3、注射用抗真菌藥物。它的體外抗菌譜廣，對(duì)念珠菌、曲霉菌均有良好的活性。,阿尼芬凈Anidulafungin,第3 代棘白菌素類的半合成抗真菌藥，是兩性霉素B 的衍生物。同其他棘白菌素類比較，分布容積更大，抗菌譜更廣活性是伊曲康唑、氟康唑、兩性霉素B和氟胞嘧啶的16 至2000 倍。,阿尼芬凈在體內(nèi)不經(jīng)過(guò)肝腎代謝，主要是在膽汁中進(jìn)行緩慢的化學(xué)降解而非通過(guò)肝臟的代謝，并且其半衰期更長(zhǎng)，能有效地避免藥物間的相互作用[1]卡泊芬凈的藥物相互

4、作用最大，阿尼芬凈最小[2],CAO GY，F(xiàn)U DX．Anidulafungin: a new echinocandin antifungal agent［J］．Chin J New Drug,2005,14( 11) : 1358Chen SC，Slavin MA，Sorrell TC. Echinocandin Antifungal Drugs in Fungal Infections［J］.Drugs，2011，71( 1)

5、: 11-41,推薦劑量,卡泊芬凈：第1天70 mg 的負(fù)荷劑量，而后每天50 mg；輸液時(shí)間>1 h米卡芬凈：每天100 mg-150mg，輸液時(shí)間>1 h阿尼芬凈：第1 天200mg 的負(fù)荷劑量，而后每天100 mg；輸液速度則不能超過(guò)1. 1 mg /min(約需90 min),抑制幾丁質(zhì)合成酶活性,目前主要的幾丁質(zhì)合酶抑制劑有：尼可霉素( nikkomycins) 、多氧霉素( polyoxins) 和LL15G

6、256 等。前兩者結(jié)構(gòu)上屬于核苷肽類，與幾丁質(zhì)的前體結(jié)構(gòu)類似，是幾丁質(zhì)合成酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。,尼可霉素,對(duì)富含幾丁質(zhì)合成酶的真菌活性高，對(duì)酵母和絲狀真菌的活性不佳體內(nèi)抗真菌活性不太理想，必須要被轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞才能發(fā)揮作用與其他抗真菌藥物聯(lián)用能擴(kuò)展其抗菌譜，提高療效新型的幾丁質(zhì)合成酶抑制劑Arthrichitin，克服了尼可霉素抗菌譜窄的缺點(diǎn)，對(duì)念珠菌、隱球菌等具有廣譜活性，但其活性還有待于進(jìn)一步提高[1],SHERIFSE，BARA

7、RA S，VICTOR W， et al． Arthrinins A － D:novel diterpenoids and further constituents from the sponge derivedfungus Arthrinium sp.［J］． Bioorg Med Chem，2011，19( 15) : 4644,多氧霉素,是Suzuki 等人在1965 年發(fā)現(xiàn)的，用于對(duì)抗水果、蔬菜和觀賞植物的真菌病原體。

8、LI J，LI L，TIAN Y， et al． Hybrid antibiotics with the nikkomy nucleoside and polyoxin peptidyl moieties［J］． Metab Eng，2011，13( 3) : 336,作用于甘露聚糖及其復(fù)合物的抗真菌藥物,普那米星( pradimicin) 是從放線菌里分離出的一組抗真菌抗生素，包括普那米星A、B、C 等多種類

9、似物具有廣譜的體內(nèi)、體外活性，體外有抗念珠菌、曲霉、新型隱球菌的作用活性比兩性霉素B的活性低，但其毒性也比兩性霉素B的要低很多，且對(duì)病毒也具有活性。,真菌細(xì)胞膜主要的固醇成分為麥角甾醇，而人細(xì)胞膜主要為膽固醇?？拐婢幬锟膳c細(xì)胞膜內(nèi)的固醇類物質(zhì)結(jié)合，但其對(duì)麥角甾醇的親和力是膽固醇的10倍抗真菌藥物同時(shí)也會(huì)與膽固醇相結(jié)合，也會(huì)對(duì)正常人體細(xì)胞產(chǎn)生影響，這正是抗真菌藥物毒副作用的基礎(chǔ)。,直接與麥角甾醇結(jié)合并破壞膜的結(jié)構(gòu),兩性霉素B ：

10、很強(qiáng)的抗真菌活性和較寬的抗菌譜，被喻為“金標(biāo)準(zhǔn)”。其與真菌細(xì)胞膜麥角固醇結(jié)合形成固醇－多烯復(fù)合物后，使細(xì)胞膜的通透性發(fā)生改變而起到殺菌作用。主要以尿和膽汁的形式排出，長(zhǎng)期使用會(huì)在腎組織中積聚，破壞腎組織中細(xì)胞膜的通透性，對(duì)腎臟、腎上腺造成直接傷害制霉菌素對(duì)多種真菌都有活性，用于局部真菌感染，在胃腸道不易吸收，作用機(jī)理與兩性霉素相似，但其毒性更大,影響麥角甾醇的生物合成的抗真菌藥物,咪唑類、三唑類與真菌14－α－去甲基酶系統(tǒng)中的細(xì)胞色

11、素P－450血紅素鐵結(jié)合，抑制P－450的激活功能，阻滯了真菌細(xì)胞中羊毛甾醇14 － α 位甲基化反應(yīng)，使真菌體內(nèi)麥角甾醇合成缺乏，導(dǎo)致膜通透性和膜上許多酶活力改變，破壞真菌質(zhì)膜完整性,三唑類,第一代：氟康唑 伊曲康唑第二代：伏立康唑 泊沙康唑 雷夫康唑 艾沙康唑,伏立

12、康唑,可口服和靜脈用藥。靜脈用藥效果更佳。其生物利用度不受胃液酸度影響，但進(jìn)食高脂食物也會(huì)降低其生物利用度中輕度肝硬化患者使用伏立康唑時(shí)應(yīng)減半用藥劑量，中輕度腎臟損傷的患者無(wú)需調(diào)整用量，腎衰竭患者使用靜脈劑型易出現(xiàn)藥物蓄積,對(duì)念珠菌屬( 包括耐氟康唑的克柔念珠菌、光滑念珠菌和白念珠菌耐藥株) 具有抗菌作用，對(duì)所有檢測(cè)的曲菌屬真菌也有殺菌作用。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括：可逆性視力障礙( 包括感光性增強(qiáng)和視力模糊，＜ 30%)，轉(zhuǎn)氨酶增高(

13、＜ 15%)，光過(guò)敏性皮疹、腹痛或神志不清等( ＜ 10%),Cowen EW, Nguyen JC, Miller DD, et al. Chronic phototoxicity and aggressive squamous cell carcinoma in children and adults during treatment with voriconazole[J]. J Am Acad Dermatol, 2010, 6

14、2(1):31-37,泊沙康唑,可靜脈和口服生物利用度受用藥劑量和脂肪攝入量的影響，即藥物總量達(dá)到一定程度后，生物利用度并不隨藥量增加而增加，但服藥期間的高脂飲食、高脂營(yíng)養(yǎng)液支持或飲用碳酸飲料等都可促其吸收,Krishna G, Moton A, Ma L, et al. Pharmacokinetics and absorption of posaconazole oral suspension under various gast

15、ric conditions in healthy volunteers[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2009, 53(3): 958–966,該藥抗菌譜最廣，對(duì)念珠菌屬( 包括第一代三唑類抗菌藥耐藥株)、新型隱球菌、申克孢子絲菌、毛孢子菌、球孢子菌、曲霉菌屬、鐮刀菌屬、足放線菌屬和接合菌屬等均具有良好抗菌活性。包括對(duì)兩性霉素B天然耐藥的土曲霉菌，對(duì)伊曲康唑和伏立康唑耐藥的煙曲霉菌。是現(xiàn)有抗真菌藥物

16、中除兩性霉素B外對(duì)接合菌效果較好的藥物,念珠菌：強(qiáng)于氟康唑、伊曲康唑和兩性霉素B，與伏立康唑相當(dāng)，對(duì)耐藥菌株依舊有效隱球菌屬：與伏立康唑和兩性霉素B相當(dāng)，強(qiáng)于氟康唑曲霉菌屬：是兩性霉素B 的4 ～ 16 倍孢子菌：優(yōu)于伊曲康唑、伏立康唑和兩性霉素B接合菌屬：強(qiáng)于伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑，與卡泊芬凈聯(lián)用有協(xié)同效應(yīng),局限性：對(duì)光滑念珠菌和克柔念珠菌相對(duì)較弱，效力弱于伏立康唑，但強(qiáng)于氟康唑; 此外泊沙康唑?qū)谇咕目咕盍σ蚕鄬?duì)較

17、弱。,1. Stevens DA. Advances in systemic antifungal therapy[J]. Clin Dermatol, 2012, 30(6): 657-661.2. SABATELLI F，PATEL Ｒ，MANN PA，et al． In vitro activities of posaconazole， fluconazole， itraconazole， voriconazole， andam

18、photericin B against a large collection of clinically importantmolds and yeasts［J］． Antimicrob Ag Chemother，2006，50 ( 6) :2009 － 2015．,升高血藥濃度藥物：環(huán)孢素( 需減量75%)、他克莫司( 需減量60%)、利福布丁、咪達(dá)唑侖和苯妥英等。降低血藥濃度藥物：如利福平、利福噴丁等,不良反應(yīng)：以腹瀉

19、為主的胃腸道癥狀，痤瘡樣面容，短暫性肝功能異常( 包括輕中度谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和總膽紅素升高)。此外，本品易誘發(fā)心律失常，不適用于病情未控制的電解質(zhì)紊亂患者。,Jacinto PL, Chandrasekar P. Safety of posaconazole[J]. Expert Opin Drug Saf, 2013, 12(2): 265-274,預(yù)防性治療,泊沙康唑（200 mg， tid)在預(yù)防化療后伴中性粒細(xì)

20、胞缺乏的AML 和MDS 患者發(fā)生IFI 的效果明顯優(yōu)于氟康唑和伊曲康唑; 預(yù)防HSCT 后接受高劑量免疫抑制治療的GVHD 患者發(fā)生IFI 的效果優(yōu)于氟康唑[1,2]。,1. CORNELY OA，MAErTENS J，WINSTON DJ，et al． Posaconazole vs．fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia［J］． Ne

21、w Eng J Med，2007，356( 4) : 348 － 59．2. ULLMANN AJ，LIPTON JH，VESOLE DH，et al． Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease［J］． New Eng J Med，2007，356( 4) : 335 － 347,泊沙康唑治療具有較低藥物費(fèi)用和更好的生

22、存效益的結(jié)論,HERBRECHT R，RAJAGOPALAN S，DANNA R，et al． Comparativesurvival and cost of antifungal therapy: posaconazole versusstandard antifungals in the treatment of refractory invasive aspergillosis［J］． Curr Med Res Opin，2010

23、，26 ( 10 ) : 2457 －2464．,雷夫康唑,可口服用藥，吸收良好，飲食后用藥更佳該藥不良反應(yīng)較少，主要為頭痛對(duì)念珠菌屬( 包括耐氟康唑的光滑念珠菌和克柔念珠菌)、曲霉菌屬、放線菌屬、鐮刀菌屬、球孢子菌屬、組織胞漿菌屬以及其他的酵母和霉菌均具有活性，對(duì)曲霉菌屬具有殺菌活性。200 mg/d是雷夫康唑最為有效的劑量。,Gupta AK, Leonardi C, Stoltz RR, et al. A phase I/I

24、I randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study evaluating the effi cacy, safety and pharmacokinetics of ravuconazole in the treatment of onychomycosis[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2005, 19(4): 43

25、7-443,艾沙康唑,由安斯泰來(lái)和巴塞利亞公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的新一代三唑類抗真菌藥Isavuconazonium( BAL8557 ) 為艾沙康唑的前藥。BAL8557 硫酸鹽靜脈注射或口服給藥后，可在酯酶的作用下迅速完全轉(zhuǎn)化為艾沙康唑以及少量的降解產(chǎn)物BAL8728,伊曲康唑、伏立康唑以及泊沙康唑的注射劑型均需通過(guò)環(huán)糊精包合藥物促進(jìn)溶解，BAL8557 不僅有效解決了藥物的溶解性問(wèn)題，而且消除了磺丁基-β-環(huán)糊精引發(fā)腎毒性的風(fēng)險(xiǎn),艾沙康唑

26、對(duì)絕大多數(shù)曲霉菌屬真菌具有良好的活性，與伏立康唑和泊沙康唑總體相近，但高于棘白素類藥物。艾沙康唑?qū)ν燎癸@示出較強(qiáng)活性，接合菌體外試驗(yàn)顯示，艾沙康唑的活性低于或接近于泊沙康唑[1]艾沙康唑引發(fā)的藥物間相互作用總體少于伊曲康唑或伏立康唑，與泊沙康唑相當(dāng)[2],1. GUINEA J，PELAEZ T，RECIO S， et al． In vitro antifungal activities of isavuconazole ( BAL

27、4815) ，voriconazole，and fluconazole against 1，007 isolates of zygomycete，candida，aspergillus，fusarium，and scedosporium species［J］． Antimicrob Agents Chemother，2008，52( 4) : 1396 － 14002. PASQUALOTTO AC，DENNING DW． New a

28、nd emerging treatments for fungal infections［J］． J AntimicrobChemother，2008， 61( Suppl 1) : i19 － i30,3 項(xiàng)III期臨床研究:治療侵襲性曲霉感染的SECURE 試驗(yàn)（全球多中心、隨機(jī)、雙盲的III 期臨床試驗(yàn)）(已公布部分結(jié)果)治療毛霉菌感染或腎功能不全患者曲霉感染的VITAL試驗(yàn)治療侵襲性念珠菌感染的ACTIVE試驗(yàn),SECUR

29、E 試驗(yàn),527 例侵襲性曲霉菌感染的患者平均年齡51 歲84% 的患者為血液瘤患者66%的患者中性粒細(xì)胞減少20%的患者接受過(guò)造血干細(xì)胞移植,實(shí)驗(yàn)表明，艾沙康唑不劣于伏立康唑，安全性上，艾沙康唑明顯優(yōu)于伏立康唑MAERTENS J，PATTERSON T，RAHAV G， et al． A phase 3, randomised，double-blind trial evaluating isavuconazole vs．v

30、oriconazole for the primary treatment of invasive fungal disease caused by Aspergillus spp． or other filamentous fungi ( SECUＲE). European Congress of Clinical Oral presentation: Microbiology and Infectious Diseases ( EC

31、CMID) ［C］． Spain: 2014,優(yōu)勢(shì)：抗菌譜廣，口服生物利用度高、口服吸收不受食物影響、體內(nèi)半衰期長(zhǎng)、表觀分布容積大、清除率低劣勢(shì)：艾沙康唑也存在和其他三唑類抗真菌藥類似的肝臟毒性、藥物間相互作用,影響脂類的生物合成的抗真菌藥物,鞘脂、磷脂是真菌和哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜必要的組成成分磷酸肌醇在肌醇磷酰神經(jīng)酰胺合成酶的催化下形成肌醇磷酸神經(jīng)酰胺，這是真菌特有的鞘脂合成步驟代表藥物有aureobasidin A、鐵銹霉素、脂黃菌

32、素、鞘氨醇菌素、多球殼菌素等,SUGIMOTO Y，SAKOH H，YAMADA K． IPC synthase as a useful target for antifungal drugs［J］． Curr Drug Targets Infect Disord，2004，4( 4) : 311,其他影響細(xì)胞膜功能的抗真菌藥物,真菌離子泵可維持跨膜電化學(xué)質(zhì)子梯度，參與營(yíng)養(yǎng)攝取，調(diào)整細(xì)胞內(nèi)pH 等，也可作為新的抗真菌靶位。抗霉素A是一

33、類具有廣譜抗真菌活性的化合物，此類電子轉(zhuǎn)移抑制劑對(duì)線粒體呼吸鏈的電子轉(zhuǎn)移有抑制作用，從而干擾線粒體的有氧呼吸，導(dǎo)致真菌細(xì)胞死亡，但其確切的作用機(jī)制尚不明確。,BEN JA. Proton translocating ATPase mediated fungicidal activity of a novel complex carbohydrate: CAN － 296［J］. Int J Antimicrob Agents，2000，