抗真菌藥物研究進(jìn)展與臨床合理用藥張沂

1、抗真菌藥物研究進(jìn)展 與臨床合理用藥 張 沂,,當(dāng)前, 處于藥品安全問(wèn)題的凸現(xiàn)期 藥品的安全性>有效性 亮菌甲素事件: 工業(yè)用二甘醇替代丙二醇, 歐洲20世紀(jì)70年代發(fā)生過(guò)“欣佛”事件: 克林霉素, 未按照產(chǎn)品要求工藝環(huán)磷酰胺, 阿糖胞苷: 上海華聯(lián)藥廠中藥注射劑: 過(guò)敏反應(yīng) “中藥現(xiàn)代化”加替沙星: 撤市, 施貴寶公司,研究現(xiàn)狀 1

2、Tab.1 新抗生素上市數(shù)量------------------------------------------------------------- 年 代 40～50 60 70 80 90 2001后 合計(jì)-------------------------------------------------------------產(chǎn)品總數(shù)

3、47 56 52 30 26 6 217新化合物 42 28 6 3 1 0 80結(jié)構(gòu)修飾物 5 28 46 27 25 6 137------------------------------------------

4、------------------- 新的天然化合物的發(fā)現(xiàn)明顯減少,研究現(xiàn)狀 2天然抗生素新組分發(fā)現(xiàn)的減少, 對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾作為探索新藥的途徑.2001-2005年間, 新上市的6種抗生素均為對(duì)原有抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后的品種,Tab.2 2001-2005上市抗生素-----------------------------------------------------

5、--------------------通用名 首先上市國(guó)家 說(shuō)明------------------------------------------------------------------------泰利霉素(telithromycin ) 法國(guó) 酮內(nèi)酯(由紅霉素修飾)比阿培南(biapenem) 日本 碳青霉烯(硫霉素

6、衍生物)厄他培南(ertapenem) 美國(guó) 碳青霉烯(硫霉素衍生物)達(dá)托霉素(datomycin) 美國(guó) 脂肽類(lèi)(A-2197c修飾)卡泊芬凈(caspofungin) 美國(guó) 脂肽類(lèi)(由Pneumocandin in B0修飾米卡芬凈micafungin 日本 脂肽類(lèi)(由Pneumocandin in A0修飾)--------------------

7、---------------------------------------------------------,真菌感染的狀況真菌感染的原因抗真菌藥物,真菌分類(lèi)：(導(dǎo)致人類(lèi)發(fā)病) 共12萬(wàn)種，與人類(lèi)疾病有關(guān)的有270種。根據(jù)致病性分為：致病性真菌：組織胞漿菌、球孢子菌、類(lèi)球孢子菌、皮炎芽生菌、著色真菌、足分支菌、孢子絲菌等。條件致病性真菌：念珠菌屬、隱球菌、曲霉菌、毛霉菌、放線菌、奴卡菌屬等。 （毒力低，對(duì)正常

8、人群不致病，誘發(fā)因素存在——人體內(nèi)、外界的真菌可引起感染）在深部真菌病中，條件致病性真菌占重要地位,真菌感染狀況 北京某醫(yī)院總結(jié)1981年12月至2001年11月20年院內(nèi)獲得性真菌感染共149例，發(fā)現(xiàn)深部真菌感染的發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì) ，前10年共46例，而近5年發(fā)現(xiàn)了75例各種深部真菌感染，包括13例AIDS并真菌感染。,北京 院內(nèi)感染調(diào)查發(fā)現(xiàn)主要的致病菌有：念珠菌屬 (15.78%)、假單胞菌屬 (13.15%

9、)、腸球菌 (11.84%) 、革蘭陰性桿菌 (46.03%)、革蘭陽(yáng)性球菌 (23.68%)； 院內(nèi)感染總的死亡率為14.29%。,我院真菌檢出情況2006年6月-2007年6月,共檢出真菌187株,陽(yáng)性率為3.0%。其中白色念珠菌126 株,占67.37%, 熱帶念珠菌39株,占21.05%,其他22株,11.58%.在陽(yáng)性標(biāo)本中, 73.16%為痰標(biāo)本, 15%為尿標(biāo)本,血標(biāo)本為3.2%。,真菌感染特點(diǎn)：兩高兩低一快

10、 高院內(nèi)感染率: 真菌是院內(nèi)感染常見(jiàn)微生物: 血液感染的第四位 高死亡率: 念珠菌感染病死率—40%（55%- 70%） 低臨床診斷率:約有高達(dá)85%的播散性念珠菌病患者無(wú)法獲得及時(shí)和正確的診斷 低實(shí)驗(yàn)室診斷率:約有高達(dá)50%的播散性念珠菌病患者血培養(yǎng)陰性，通常是在死 亡后解剖才被診斷出來(lái) 真菌感染病情進(jìn)展迅速__變化快,深部真菌感染發(fā)病率上升的原因1 廣譜抗生素的

11、廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致體內(nèi)微生態(tài) 失衡，內(nèi)源性真菌繁殖而致病。2 免疫病和器官移植患者后大劑量激素/免疫 抑制劑的應(yīng)用，使真菌的機(jī)會(huì)性感染也隨之增加 。 腫瘤化療導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少甚至缺乏是 真菌感染的高危因素。,4 導(dǎo)管插管5 介入治療6 HIV/AIDS的流行，機(jī)會(huì)性真菌感染增加。 AIDS患者約85—90%有念珠菌感染。7 近年來(lái)新的檢測(cè)診斷真菌感染的設(shè)備和技術(shù)，使真菌的檢出率也有所增加。,

12、侵襲性念珠菌感染的危險(xiǎn)因素 使用?3種抗生素 廣譜抗生素使用?4 d 入住ICU?4 d 機(jī)械通氣 >48小時(shí) APACHE* II 評(píng)分>10 腹部手術(shù) 中心靜脈插管 全胃腸外營(yíng)養(yǎng)（TPN） 組織損傷或壞死*APACHE = Acute Physiology and Chronic Healt

13、h Evaluation.,侵襲性念珠菌感染的危險(xiǎn)因素 粒細(xì)胞減少 免疫抑制 化療 放療 癌癥（尤其血液惡性腫瘤） 皮質(zhì)類(lèi)固醇使用 糖尿病 念珠菌定植 ?2 處 念珠菌尿(>105/ml),抗真菌藥物抗生素類(lèi)氮唑類(lèi)烯丙胺類(lèi)及硫代氨甲酸脂類(lèi)棘白菌素類(lèi)__1,3-

14、β葡聚糖合成酶抑制劑嗎啉類(lèi)__麥角甾醇生物合成抑制劑氟胞嘧啶類(lèi)__干擾核酸合成檸檬醛類(lèi)__抑制線粒體ATP合成酶,,,抗生素類(lèi)灰黃霉素; 兩性霉素B, 克念菌素; 制霉菌素,兩性霉素B,,,屬于多烯大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素是從鏈霉菌屬培養(yǎng)液中提取出來(lái)的天然化合物, 具有廣譜抗真菌活性.作用機(jī)制: 作用于麥角甾醇引起細(xì)菌細(xì)胞膜合成受阻,發(fā)揮殺菌.,抗菌譜廣,作用強(qiáng),對(duì)于免疫缺陷和嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏患者應(yīng)用許多危重深部真菌感染的首

15、選藥物具有顯著的神經(jīng),血液,肝,腎毒性.三種兩性霉素B脂質(zhì)體,可迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取,減少與蛋白質(zhì)結(jié)合,改變藥物體內(nèi)過(guò)程和毒理學(xué)特征,毒性降低.,,兩性霉素B脂質(zhì)體(AMBL) 我院臨床應(yīng)用此劑型, 50mg/支 膽固醇硫酸鈉/三甲胺/EDTA-2Na/單水乳糖2 兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物(ABLC) 兩性霉素B膽固醇復(fù)合體(ABCD), 膠樣分散體 與膽固醇硫酸酯等

16、量混合包裹.,,制霉菌素脂質(zhì)體廣譜抗真菌作用,皮膚黏膜給藥不吸收,口服幾乎全部由糞便排出,對(duì)深部真菌無(wú)效,注射給藥腎毒性大,正在研制制霉菌素脂質(zhì)體,已進(jìn)入注冊(cè)階段,氮 唑 類(lèi)咪唑類(lèi): 一代___克霉唑; 咪康唑(全身) 二代___酮康唑 三唑類(lèi): 三代__氟康唑; 伊曲康唑; 伏立康唑,,,,咪 唑 類(lèi)1、咪康唑(達(dá)克寧) 抗菌活性較低,口服及

17、 注射劑型, 軟膏及陰道栓劑。2、酮康唑由于不良反應(yīng)嚴(yán)重, 可導(dǎo)致嚴(yán)重肝損害, 外用劑型,三唑類(lèi)抗真菌藥物氟康唑類(lèi) 氟康唑伏立康唑 雷伏康唑 伊曲康唑類(lèi)伊曲康唑泊沙康唑,,三氮唑類(lèi)的基本化學(xué)結(jié)構(gòu),中心碳,（3位側(cè)鏈）,,1、氟康唑類(lèi),,（3位側(cè)鏈）,,,,（三唑環(huán)）,（5‘-氟嘧啶）,（氰苯噻唑）,2

18、、伊曲康唑類(lèi),,,,三氮唑類(lèi)抗真菌藥高度選擇性抑制真菌的細(xì)胞色素P450, 導(dǎo)致真菌細(xì)胞損失正常的甾醇, 而14α-甲基甾醇在真菌細(xì)胞中蓄積,發(fā)揮抑菌作用。,,,藥理作用___作用機(jī)制,,A,AA,A,羊毛甾醇的C14α去甲基化是真菌麥角固醇生物合成的關(guān)鍵步驟，需要專(zhuān)一的氧化催化酶：14α去甲基化酶（CyP450-14α去甲基化酶,藥理作用____作用機(jī)制,通過(guò)抑制CyP450-14DM阻止甾醇的合成,使其底物14α甲基羊毛固醇在真菌細(xì)

19、胞內(nèi)積累，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物滲出和細(xì)胞膜的改變。,藥理作用___作用機(jī)制,CyP450-14DM,氟康唑的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)1、吸收完全 在藥動(dòng)學(xué)上可增加其水溶性，改善口服時(shí)的生物利用度，空腹口服時(shí)生物利用度可達(dá)到90％以上，并較少受食物影響。2、分布廣泛 親脂性與親水性得到相對(duì)的平衡，分配性好，所以在體內(nèi)能廣泛分布，特別是在腦脊液中能達(dá)到血濃度的60～80％。3、代謝： 提高其在體內(nèi)的化學(xué)穩(wěn)定性，使其在體內(nèi)極

20、少代謝，維持較長(zhǎng)半衰期。4、排泄： 主要以原形經(jīng)腎排泄約80％。,氟康唑的半衰期與給藥方案§ 平均穩(wěn)態(tài)血濃度（Css）需5～6個(gè)t1/2， t1/2＝30h，相當(dāng)于6.25~7.5d，約1周達(dá)穩(wěn)態(tài)。§ 3.32個(gè)t1/2（4.15d）達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度（Css）90％， 4～5d相當(dāng)于3.25~4t1/2。§ 每日給藥一次，其t1/2=30h達(dá)到穩(wěn)態(tài)后

21、 Dmax=2.35D0，Dmin= 1.35D0§ 給予負(fù)荷量則第一天即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。,伏立康唑注射劑的作用特點(diǎn) 注射劑是以二丁醚硫β－環(huán)糊精（S β ED)為賦形劑的粉針劑。環(huán)糊精作為伏立康唑的增溶劑，前者具有圓柱狀結(jié)構(gòu)，可以在圓柱內(nèi)包合伏立康唑，環(huán)糊精外部的多羥基與極性的水分子的親和力強(qiáng)，從而增溶。但β－環(huán)糊精由腎臟排泄,增加腎臟負(fù)擔(dān).,伏立康唑?qū)δ钪榫舾行?200

22、1年全球61個(gè)研究中心1586株血液和其它正常無(wú)菌部位的體液中分離的念珠菌的研究資料(ARTEMIS研究)顯示,白色念珠菌(907/916; 99%),光滑念珠菌(n=235),,光滑念珠菌( 218/235; 93%),,近平滑念珠菌(198/198; 100%),熱帶念珠菌(150/150; 100%),克柔念珠菌(43/43; 100%),葡萄牙念珠菌(24/24; 100%),Vori 濃度<1?g/mL時(shí)抑制的菌株數(shù)百

23、分比(%),0,20,40,60,80,100,Vori 不良反應(yīng)及注意點(diǎn)： 約10%有發(fā)燒，頭痛，腹痛，惡心，嘔吐，腹瀉、外周水腫、皮疹、視覺(jué)障礙和轉(zhuǎn)氨酶升高。影響CYP450酶(CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19)，所以本品與環(huán)孢素、他克莫司、潑尼松、苯妥英鈉、奧美拉唑，華法林和喹諾酮類(lèi)藥物有相互作用。,伊曲康唑 Itraconazole 對(duì)曲霉菌作用增強(qiáng)，其他與氟康唑相似。由于口服伊

24、曲康唑膠囊吸收差(生物利用度35％) 。新近研制的伊曲康唑口服液以羥丙基環(huán)糊精為助溶劑，含伊曲康唑10mg/ml，生物利用度可提高至55％?？崭狗幂^膠囊制劑吸收快，血濃度高。 膠囊和口服液生物利用度不等效,不能相互替換使用 在胃酸減少或缺乏患者中口服生物利用度可顯著減少,2001年FDA報(bào)告中指出1： 使用伊曲康唑治療肝移植患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝衰竭，包括死亡 伊曲康唑可導(dǎo)

25、致患者發(fā)生充血性心力衰竭(CHF),來(lái)自美國(guó)FDA報(bào)告發(fā)生嚴(yán)重肝衰竭24例, 其中死亡11例。在這24例病人中超過(guò)半數(shù)患者用于治療皮膚真菌或手指甲癬感染。發(fā)生CHF的患者總數(shù)58例，其中死亡13例。有45% 的患者用于治療手指甲癬真菌感染。Am J Health Syst Pharm. 2001 Jun 15;58(12):1076.,,氟康唑: 作用于CYP4503A4,伏立康唑:作用于CYP4503A4, CYP45

26、02C9, CYP4502C19伊曲康唑:作用于CYP4503A4,棘白菌素類(lèi)__β-1,3-D-葡聚糖合成酶抑制劑新型由天然微生物中提取出的脂肽類(lèi)抗真菌藥物臨床 卡泊芬凈 米卡芬凈 阿尼芬凈,作用機(jī)制 葡萄糖多聚物β-1,3-D-葡聚糖是許多真菌細(xì)胞壁的主要成分,功能為保持細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)完整,使藥物不能滲入,

27、 β-1,3-D- 葡聚糖合成酶催化真菌細(xì)胞壁中多聚葡聚糖的合成。棘白菌素類(lèi)通過(guò)抑制β-1,3-D-葡聚糖合成酶,使細(xì)胞生長(zhǎng)周期停滯,細(xì)胞壁完整性被破壞,胞內(nèi)滲透壓不穩(wěn),導(dǎo)致細(xì)胞溶解。,由于哺乳動(dòng)物細(xì)胞缺乏β-1,3-D-葡聚糖合成酶,棘白菌素類(lèi)藥物對(duì)真菌細(xì)胞具有較高的特異性,對(duì)人體正常細(xì)胞影響較小。,抗菌譜 對(duì)念珠菌屬和曲霉菌屬具有很高的抗菌活性 對(duì)耐氮唑類(lèi)藥物的白色念珠菌,光滑念珠菌, 克柔念珠菌和其他念珠菌具有

28、良好的抗菌活性。 對(duì)新型隱球菌,毛孢子菌屬,鐮孢屬或結(jié)合菌無(wú)效。對(duì)這類(lèi)真菌穿透力差,對(duì)靶分子親和力低，或β-1,3-D-葡聚糖合成酶不是所有真菌必需。,卡泊芬凈(Caspofungin)首個(gè)FDA批準(zhǔn)用于臨床的棘白菌素類(lèi)B類(lèi)藥物用于其他藥物無(wú)效或不能耐受的侵襲性曲霉菌病藥代動(dòng)力學(xué)特征___三房室模型α相__分布相β相__消除相1 t1/29-11小時(shí)γ相__消除相2 t1/227小時(shí)消除半衰期長(zhǎng)

29、,每日給藥一次,棘白菌素類(lèi)結(jié)構(gòu)特征 __卡泊芬凈,血漿蛋白結(jié)合率高97%代謝緩慢,給藥30內(nèi)代謝和排泄很少代謝物41%由尿排泄,34%從糞便中排泄極少量以原型從尿中排泄,不良反應(yīng)一般反應(yīng)__發(fā)熱,等肝臟,腎臟,血液,心臟,腫脹,外周浮腫等 藥物相互作用CsA +Caspo→Caspo AUC↑35%他克莫司+Caspo→他克莫司C1