抗真菌藥物進展與氟康唑合理應用

1、抗真菌藥物進展與氟康唑合理應用,2013年10月 黃仲義,主要內容,侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介抗真菌藥物進展與分類各類抗真菌藥物臨床應用與氟康唑合理應用,侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（一）,侵襲性真菌感染常常是醫(yī)院感染主要的致死原因之一，念珠菌病病死率達40%，侵襲性曲霉病病死率達50%以上 。 真菌與哺乳動物細胞同屬于真核細胞,抗真菌藥物作用于真菌細胞同時也易對人體細胞產(chǎn)生毒性作用;此外,臨床治療真菌感染的藥物有限、用藥劑量

2、較大、療程長，因此不良反應較多，毒性較大,成為臨床應用抗真菌藥的主要瓶頸。 掌握各類抗真菌藥的PK/PD特點和不良反應，對于臨床合理選擇和應用抗真菌藥物治療深部真菌感染至關重要。,侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（二）,真菌感染的危險因素,廣譜強效抗生素應用免疫抑制劑廣泛使用癌癥患者放療、化療留置V導管、導尿管、腦室引流管燒傷病人器官移植患者糖尿病患者艾滋病等免疫缺陷患者增多,侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（三）,因癌癥治療后生

3、存期延長，造血干細胞移植，實體器官移植，艾滋病，新型免疫抑制劑等導致的易感人群增加 真菌病原體模式改變（能走動、不必臥床的患者增加？免疫抑制增加？新化療/移植方法？留置導管？生存期更長？ ） 新的抗真菌藥物,侵襲性真菌感染特征改變,真菌機會感染的危險因素有哪些？,屏障破壞? 念珠菌屬 ?曲霉 (肺移植),,暴露? 地方性真菌病? 曲霉 及其他霉菌,,遺傳?? 念珠菌? 曲霉.,定量或定性中性粒細胞功能障礙? 念

4、珠菌屬? 曲霉 及其他霉菌,,細胞介導免疫缺陷 ? 隱球菌? 地方性真菌病,,代謝? 念珠菌?毛霉菌病（高血糖） ? 曲霉 (鐵過載),侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（四）,真菌感染對嚴重敗血癥結局的影響：一項在外科危重病患者中進行的多中心配對隊列研究(中國),Xie et al. Crit Care 2008;12:1-9.,? 318名敗血癥患者中，90名 (28.3%)發(fā)生侵襲性真菌感染 (n=100 培養(yǎng)陽性)? 真菌感

5、染導致ICU時間延長3倍 (P<0.0001);住院費用2倍 (P=0.001);死亡率上升 (67.8 vs. 41.2 %, P<0.001),侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（五）,,侵襲性念珠菌病的發(fā)病機制,,,,,,,無疾病,培養(yǎng)/抗原,癥狀和體征,培養(yǎng)/組織病理學,預后,預防,搶先治療,經(jīng)驗性治療,確診治療,發(fā)病率/死亡率,,,,,廣譜抗生素,導管,嗜中性粒細胞減少癥，腎上腺皮質激素,手術等,,G實驗,PCR

6、,侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（六）,Pfaller, et al, J Clin Micro, Jan 2008, Vol. 46, No. 1, p. 150-156,菌株分布(ARTEMIS):血液中念珠菌分離結果,侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（七）,A無確立斷點Adapted from Pappas et al. Clin Infect Dis. 2004;38:161-189.,念珠菌菌群藥敏特征,侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（八）,侵襲性

7、真菌病的抗真菌療法,細胞膜真菌主要使用麥角固醇代替膽固醇?兩性霉素B （ 1958 ） ?酮康唑（ 1982 ） ?氟康唑，伊曲康唑（ 1990年） ?脂質體兩性霉素B制劑（ 1995-1997年）? 伏立康唑 (2002)? 泊沙康唑 (2007),細胞壁哺乳動物細胞缺乏葡聚糖，幾丁質聚合物組成的細胞壁結構?卡泊芬凈（ 2001 ） ?米卡芬凈 (2004)?阿尼芬凈 (2006),DNA 合成與

8、哺乳動物細胞相比，某些化合物可優(yōu)先被真菌激活，從而抑制了DNA合成?氟胞嘧啶（1973）,,,侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（九）,院內真菌感染發(fā)病率逐年上升,Martin GS et al. N Engl J Med 2003;348:1546-54.,,150000,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1979,1981,1983,1985,1987,1989,1991,1993,1995,1997,1999,2001,,5000,1

9、0000,15000,25000,75000,225000,,,,革蘭陰性菌,,革蘭陽性菌,,真菌,0,,,,年,膿毒血癥患者數(shù)(例),一項對10,319,418例膿毒血癥患者進行的持續(xù)22年的回顧性研究結果,侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（十）,念珠菌感染的發(fā)病率及死亡率均較高,近20年來，念珠菌血癥的發(fā)病率升高約487％,Ostrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863.,*

10、所有患者(包括其他疾病患者),,10/100000*,,,487％,,2500,,,,,,,,,10,20,30,40,1000,5000,0,,,,總體念珠菌血癥患者數(shù)(例),侵襲性念珠菌病歸因死亡率約40％-50%,,20年前,如今,侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（十一）,念珠菌是ICU中最常見的致病真菌,ICU患者發(fā)生念珠菌感染的比例較內科及外科病房高10倍,Ostrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med

11、. 2006;34:857-863.,,侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（十二）,近5年，非白色念珠菌感染的累計發(fā)病率達60％,Bassetti M et al. BMC infect dis. 2006;6:21-27.,一項自1999-2003年，對ICU182例念珠菌血癥患者的回顧性分析結果1,40%,23%,15%,9%,13%,,白色念珠菌,,光滑念珠菌,,近平滑念珠菌,,熱帶念珠菌,,其它,侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（十三）,非白色念珠菌

12、感染比例逐年增加,Bassetti M et al. BMC infect dis. 2006;6:21-27.,一項自1999-2003年，對ICU182例念珠菌血癥患者的回顧性分析結果,,,,,,,10,20,30,40,0,,,,,,1999,2000,2001,2002,2003,年,,,,,,,,,,非白色念珠菌,白色念珠菌,菌株數(shù)(株),侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（十四）,曲霉的發(fā)病率遠高于臨床實際所見，相關死亡率高達80%,一

13、項自2000年-2003年對1850例入住ICU無惡性腫瘤患者的回顧性隊列研究結果,Meersseman W et al. Am J Respir Crit Care Med .2004;170:621–625.,發(fā)病率,尸檢檢出率,6.9%,127/1850,27/46,59%,百分率(%),百分率(%),80%,死亡率,71/89,侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（十五）,界定易發(fā)生非白色念珠菌/曲霉感染的高危人群，結合ICU常規(guī)檢測手段，早

14、期獲取真菌感染線索，是挽救患者生命的有效手段,,侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（十六）,侵襲性真菌感染的主要高危因素及人群分類,多部位念珠菌定植,長時間激素治療,,,,多器官功能衰竭*,COPD,,血液惡性腫瘤患者,廣譜抗生素的使用,外科手術,糖尿病,中心靜脈插管,Ostrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863.Meersseman W et al. Clin Infect

15、Dis.2007; 45:205–16,曲霉感染的高危因素,曲霉/念珠菌感染的高危因素,念珠菌感染的高危因素,,,真菌感染的高危人群分類,*包括肝，腎，心臟功能衰竭,非中性粒細胞缺乏疾病分類COPD多器官功能衰竭膿毒血癥治療方法分類激素治療既往使用廣譜抗生素中心靜脈插管腹部外科手術使用呼吸機患者狀態(tài)血流動力學狀態(tài),,,,,嚴重粒細胞缺乏,免疫功能低下的患者,移植患者,入住ICU,多部位念珠菌定植,廣譜抗生素的使用

16、,外科手術,糖尿病,中心靜脈插管,,,,,,,,,嚴重粒細胞缺乏,免疫功能低下的患者,移植患者,入住ICU,侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（十七）,入住ICU與非白色念珠菌及曲霉感染具有較高的相關性,Shorr AF et al. Crit Care Med. 2007;35:1077-1083Meersseman W et al. Am J Respir Crit Care Med .2004;170:621–625.,發(fā)生侵襲性曲霉感染的

17、非血液惡性腫瘤患者，入住ICU后平均約21天確診2,入住ICU的真菌感染患者中，約63.2%的患者感染非白色念珠菌1,,,侵襲性真菌感染現(xiàn)狀簡介（十八）,抗菌藥物進展與分類（一）,多烯類抗生素類兩性霉素Ｂ、制霉菌素、克念霉素、帕曲霉素、灰黃霉素等吡咯類克霉唑、咪康唑、酮康唑// 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等氟胞嘧啶5-氟胞嘧啶烯丙胺類萘替芬、特比萘芬、布特奈芬棘白菌素類（β-1,3-葡聚糖合成酶抑制劑）卡

18、泊芬凈（Caspofungin）、米卡芬凈（micafungin）、anidulafungin其它環(huán)吡酮胺、阿莫羅芬、利拉奈特,抗菌藥物進展與分類（二）,抗菌藥物進展與分類（三）,唑類抗真菌藥 吡咯類抗深部真菌藥由咪唑類發(fā)展到三唑類。從第一代發(fā)展到第三代，第三代吡咯類屬于三唑類。,抗菌藥物進展與分類（四）,唑類抗深部真菌藥分類,抗菌藥物進展與分類（五）,咪唑類1、咪唑類抗真菌藥的咪康唑由于抗菌活性低，美國等國家只有局部外用

19、劑型用于淺部真菌病，不再作為全身給藥。全身用藥已從2002版我國基本藥物中刪除。2、酮康唑由于不良反應嚴重已很少作為全身用藥。酮康唑片劑已從我國基本藥物名單中刪除。,三唑類抗深部感染真菌藥的分類,抗菌藥物進展與分類（六）,三氮唑類的基本結構為,抗菌藥物進展與分類（七）,目前臨床應用或正在研究的三氮唑類按其結構類型可分為兩類1、氟康唑類（芳基三氮唑丙醇衍生物）,抗菌藥物進展與分類（八）,3位側鏈：,氟康唑 R＝伏立康唑＝雷

20、伏康唑＝,（次甲基三唑）,（乙基-5‘-氟嘧啶）,（乙基氰基噻唑）,抗菌藥物進展與分類（九）,氟康唑類（苯乙基三唑類）短鏈三唑類（3位側鏈，1－2個芳香環(huán)）,（三唑環(huán)）,（5‘-氟嘧啶）,（氰苯噻唑）,抗菌藥物進展與分類（十）,2、伊曲康唑類（芳基乙基三氮唑環(huán)戊縮酮）類化合物,（環(huán)戊縮酮）,抗菌藥物進展與分類（十一）,伊曲康唑類（苯乙基環(huán)氧戊環(huán)三唑類） 長鏈三唑類（3位側鏈，4－5個芳環(huán)）,抗菌藥物進展與分類（十二）,兩類抗真菌藥物化

21、學結構的不同，決定了兩類抗真菌藥物不同的“命運”！,作用機理,1、三唑類抗真菌藥分子中都有無取代基的三唑環(huán)作為藥效基團的主環(huán)，亦稱A環(huán)，A環(huán)上1位N原子通過一個次甲基與中心C原子相連。,抗菌藥物進展與分類（十三）,2. 三唑A環(huán)4位N原子是與真菌P450酶上血紅素鐵相結合的關鍵活性部分。 3. 都有一個與中心C原子相連接的2、4位鹵代苯基，鹵代的規(guī)律是氟取代苯基的活性高于氯取代苯基。,作用機理（續(xù)）,抗菌藥物進展與分類（十四）,羊毛

22、甾醇的C14α去甲基化是真菌麥角固醇生物合成的關鍵步驟，需要專一的氧化催化酶：14α去甲基化酶（CyP450-14α去甲基化酶， CyP450-14DM，或CyP51，基因編碼為ERG11/ERG16）,作用機理,抗菌藥物進展與分類（十五）,唑類抗真菌藥是麥角固醇合成酶抑制劑，通過抑制CyP450-14DM阻止麥角固醇的合成，使其底物14α甲基羊毛固醇在真菌細胞內積累，導致細胞內容物滲出和細胞膜的改變。三氮唑的4位N原子與靶酶CyP4

23、50-14DM上的鐵原子以共價鍵結合，抑制了靶酶的催化活性。,作用機理（續(xù)）,抗菌藥物進展與分類（十六）,,與Fe形成配位鍵（以共價鍵結合）,CyP450-14DM,CyP450-14DM,,,抗菌藥物進展與分類（十七）,,,多數(shù)抗真菌藥物藥效學/藥動力學關系尚不夠明確與完整【1,2】接受抗真菌藥物治療患者病情復雜，其治療效應尚與患者基礎疾病及自身免疫力有關雖抗菌藥物血藥濃度可替代不同組織中濃度以及產(chǎn)生毒性反應器官中藥物濃度，但在

24、血管濃度與效應關系不肯定情況下就存有困難【2】,抗真菌藥物應用困難,[1]Andes D,Antimicrob Agents chemother 2003;47:1179-86[2]Andes D,Infect Des clin North Am 2006;20:679-97,抗菌藥物進展與分類（十八）,,,雖然本類藥物與氨基糖苷類、氯霉素、萬古霉素等相比，其藥效學/藥動學相關性資料尚欠完整，血藥濃度監(jiān)測臨床實踐尚處于嬰兒期，但在最佳

25、化劑量選擇、降低不良反應、保證安全性上已顯示了其價值。首先，氟胞嘧啶監(jiān)測已有充分臨床資料，其它個體間和個體內動力學參數(shù)變異較大，三唑類藥物的監(jiān)測對劑量選擇具有重要意義。棘白菌素將隨著更多研究和臨床經(jīng)驗積累其血藥濃度監(jiān)測也將有所發(fā)展。,抗真菌藥物血藥濃度監(jiān)測必要性,抗菌藥物進展與分類（十九）,一、氟康唑的構效關系 1．氟康唑主要是一種低脂溶性藥物，與同為第一代的三唑類伊曲康唑等高脂溶性唑類藥物相比，在化學結構上具有分配性好的優(yōu)點。這是由

26、于：①氟康唑分子量小，為305，而伊曲康唑為706；②氟康唑2位中央C上有一個羥基增加了水溶性；,氟康唑,各類抗真菌藥的臨床應用（一）,當前氟康唑合理應用的問題,劑量給藥方案,各類抗真菌藥的臨床應用（二）,氟康唑合理應用關注點,PKPDPK / PD相關性,各類抗真菌藥的臨床應用（三）,由于氟康唑具有分子量小，2位具有羥基及2、3位具有利于分配的雙三唑基團化學結構，所以在藥動學具有非常多的優(yōu)勢,氟康唑藥動學(一),各類抗真菌藥的臨

27、床應用（四）,1、吸收完全 在藥動學上可增加其水溶性，改善口服時的生物利用度，空腹口服時生物利用度可達到90％以上，并較少受食物影響。2、分布廣泛 親脂性與親水性得到相對的平衡，分配性好，所以在體內能廣泛分布，特別是在腦脊液中能達到血濃度的60～80％。3、代謝： 提高其在體內的化學穩(wěn)定性，使其在體內極少代謝，維持較長半衰期。4、排泄： 80%原型,11%代謝物經(jīng)腎排泄,氟康唑藥動學(二)---

28、---氟康唑的藥代動力學特點,各類抗真菌藥的臨床應用（五）,氟康唑組織/血漿濃度比水皰液 1 唾液 1腦脊液 0.5-0.9 痰液 1指甲 1 陰道液 0.4-0.7正常皮膚 10 陰道組織 1尿液 10蛋白結合率 11-12%分布容積 0.56-0.82 L/kg,氟康唑藥動學(三)----分

29、布,各類抗真菌藥的臨床應用（六）,線性動力學（一級動力學）A、定比消除 定比消除，其消除速度與體內藥量的一次方呈正比，所以亦稱定比消除，其量（lnC）－時（t）曲線呈直線。B半衰期 在一級動力學，半衰期是固定數(shù)值，不因血藥濃度而改變。,－dc/dt＝KCn，n=1，一級動力學K為消除速率常數(shù),lnC,t,氟康唑藥動學(四) ----速率過程,各類抗真菌藥的臨床應用（七）,,一.平均穩(wěn)態(tài)血濃度（Css）需5～6

30、個t1/2，氟康唑t1/2＝30h，相當于6.25~7.5d，約1周達穩(wěn)態(tài)。二.3.32個t1/2（4.15d）達穩(wěn)態(tài)濃度（Css）90％，4～5d相當于3.25~4t1/2。三 .氟康唑每日給藥一次，其t1/2為30h則達到穩(wěn)態(tài)后Dmax=2.35D0，Dmin= 1.35D0,氟康唑藥動學(五)-----氟康唑的半衰期與給藥方案,各類抗真菌藥的臨床應用（八）,治療藥物濃度要求,腦膜炎 2.5-15.1 ug/ml真菌感

31、染 1.9-8 ug/ml,氟康唑藥效學(一),各類抗真菌藥的臨床應用（九）,抗菌譜,白色念珠菌光滑念珠菌(多數(shù)菌株中敏)近平滑念珠菌熱帶念珠菌新型隱球菌,氟康唑藥效學(二),各類抗真菌藥的臨床應用（十）,念珠菌屬高敏 ≤8 ug/ml中敏 16-32 ug/ml耐藥 >64 ug/ml新型隱球菌3-6.25 ug/ml,氟康唑藥效學(三)---- MIC值,各類抗真菌藥的臨床應用（十一）,,,

32、劑量與血濃度關系單次400mg Cmax6.72ug/ml (Range:4.12-8.08ug/ml)單次400mg滴注2hr（因氟康唑最大滴速 200mg/小時）5-10天達穩(wěn)態(tài)血濃，如首日 用單次日劑量，日應用兩次，可在第二天即接近穩(wěn)態(tài)AUC口服100mg混懸劑 AUC為105mg/L/hr200mg栓劑 AUC為151mg/L/hr22個老人單次口服50mg AUC為76.4±20.3ug/ml/hr,氟

33、康唑藥效學特點,各類抗真菌藥的臨床應用（十二）,,,平均血清濃度和T＞MIC時間無評定效應意義500例口咽部念珠菌感染的回顧性分析：當24小時AUC/MIC＞25 有效率>90%，反之AUC/MIC＜25，有效率＜70%臨床IFI治療中77例非中性粒細胞缺乏念珠菌菌血癥劑量MIC比例存活組為13.3±10.5、非存活組為7.0±8.0（P=0.03），而AUC/MIC比例僅見傾向性四個研究600例侵襲性念

34、珠菌菌血癥血濃回顧性分析顯示：當AUC/MIC ＞25，臨床有效率為70%。而當AUC/MIC ＜25時，僅有47%,氟康唑血濃與效應關系,,各類抗真菌藥的臨床應用（十三）,,,現(xiàn)資料不多39例IFI 劑量為800-2000mg/日 共有11/39出現(xiàn)ADR 情況如下：8例肝功能異常2例消化道反應1例多形性紅斑3列劑量＞2000mg/日均產(chǎn)生神經(jīng)毒性，該劑量組病員穩(wěn)態(tài)血濃度高達91.8mg/l,氟康唑 血濃與不良反應關系

35、,各類抗真菌藥的臨床應用（十四）,,,血濃測定方法眾多，HPLC、GC和生物分析法，但非常規(guī)應用借助其動力學參數(shù)及劑量、血濃、AUC數(shù)據(jù)接前述藥效學要求計算與選用劑量應根據(jù)患者病情情況、器官功能資料選用預估血濃結論：不支持常規(guī)檢測氟康唑血濃度,氟康唑血濃鑒定臨床意義,各類抗真菌藥的臨床應用（十五）,抗真菌藥物PK/PD研究,氟康唑PK與PD (一),各類抗真菌藥的臨床應用（十六）,PK/PD分類：時間依賴性且T1/2和PAE較長

36、藥物抗真菌作用與24h-AUC/MIC (AUIC) 最為相關氟康唑：24h-AUC/MIC (AUIC)與抗真菌療效最為相關， AUIC＝20～25時療效最佳。,吡咯類（azole derivative）,氟康唑PK與PD (二),各類抗真菌藥的臨床應用（十七）,口服100mg,AUC 105-151 mg/L/hr 或 105-151 ug/ml/hr 如為200mg,則可達210

37、-302ug/ml/hr 如為400mg,則可達420-606ug/ml/hr當MIC≤8ug/ml時 200mg劑量時, AUC/MIC比值可達26-38當MIC=16ug/ml時 200mg劑量時, AUC/MIC比值可達 13-19 400mg劑量時, AUC/MIC比值可達 26-38當MIC=32ug/ml 400mg劑量時, AUC/MIC比值可達 13-18.93,,各類抗真菌藥的臨床應用（十八）

38、氟康唑PK與PD （三）,從PK與PD研究知如感染病原體為高敏時氟康唑日劑量可選用200mg如感染病原體為中敏時氟康唑日劑量可選用200-400mg如感染病原體為中敏高值時氟康唑日則可首日劑加倍后再持續(xù)使用每日400mg維持治療,氟康唑PK與PD (四),各類抗真菌藥的臨床應用（十九）,氟康唑播散性念珠菌病和其它侵入性念珠菌感染，常用劑量為第一天400毫克，隨后每天200毫克．根據(jù)臨床療效，每日劑量可增加到400毫克。

39、療程根據(jù)臨床治療反應而確定．但對隱球菌腦膜炎，療程一般至少為6—8周 可口服給藥。也可以以不超過10毫升／分鐘的速度靜脈滴注，氟康唑注射液由0．9％氯化鈉溶液配制而成（每瓶200毫克／100毫升）,氟康唑PK與PD (五)-----吡咯類,各類抗真菌藥的臨床應用（二十）,,,劑型口服：膠囊劑、溶液劑，不得互換應用注射：羥丙基β環(huán)湖精復合物以增加伊曲康唑溶解度口服伊曲康唑個體間血濃度差異大，尤以膠囊劑更顯著。16例服用伊曲康唑

40、400-600mg/日，穩(wěn)態(tài)伊曲康唑血濃度差異達15倍,伊曲康唑 概述,各類抗真菌藥的臨床應用（二十一）,,,吸收生物利用度55%，但有劑型差異，溶液劑吸收大于膠囊劑食物影響：食物可促進膠囊劑吸收，但降低溶液劑吸收分布蛋白結合率：99%由于本品脂溶性，可穿透各種組織中，組織中濃度可達血濃度3倍Vd 11L/Kg代謝經(jīng)P4503A4肝內廣泛代謝，代謝物超過30種30種代謝物羥基伊曲康唑為活性代謝物,,伊曲

41、康唑 藥動學特點,各類抗真菌藥的臨床應用（二十二）,,,排泄總體清除率 381ml/分腎：靜脈注射劑劑型中賦形劑：80-90%經(jīng)尿排出。非活性代謝物40%經(jīng)尿排出膽汁：55%劑量7天內經(jīng)膽汁排出,伊曲康唑 藥動學特點,各類抗真菌藥的臨床應用（二十三）,,,消除半衰期單劑給藥伊曲康唑和活性代謝物羥基伊曲康唑半衰期分別為21和12hr多劑達穩(wěn)態(tài)后長達35-64hr達穩(wěn)態(tài)后活性代謝物羥基伊曲康唑長達27-5

42、6hr血腹透均不能清除本品,,伊曲康唑 藥動學特點,各類抗真菌藥的臨床應用（二十四）,,,體內和體外研究證實本品較氟康唑、酮康唑有更廣抗菌譜和抗菌活性MIC值,伊曲康唑---藥動學特點,各類抗真菌藥的臨床應用（二十五）,,,劑量、劑型和血濃,伊曲康唑---藥動學特點,各類抗真菌藥的臨床應用（二十六）,,,AUC 單次200mg和200mg q12h×15天后數(shù)值,靜脈注射200Mg×7天,伊曲康唑---

43、藥動學特點,各類抗真菌藥的臨床應用（二十七）,,,170例中性粒細胞缺乏患者接受伊曲康唑常規(guī)劑量預防感染，20例發(fā)生IFI，血濃如下：20例感染患者中僅48%患者血濃度＞0.5ug/ml，而余下未發(fā)生IFI患者100%血液濃度＞0.5ug/ml（P=0.039）20例中發(fā)生致死性感染患者血濃為0.120ug/ml，而未發(fā)生致死性感染患者的血濃為0.69.ug/ml（P=0.039）另一研究選用伊曲康唑2周預防性治療提示血濃＜0.2

44、5ug/ml，感染發(fā)生率66.6%，而血濃＞0.25ug/ml僅為15.8%（P ＜0.001）,伊曲康唑---血濃與效應關系,各類抗真菌藥的臨床應用（二十八）,,,AIDS患者口咽部念珠菌感染應用伊曲康唑200mg/日治療，當本品血濃＞0.5ug/ml，治療成功率65-89%。而血濃≤ 0.5ug/ml，成功率僅為44-48%組織胞漿病治療指南建議穩(wěn)態(tài)隨機血清濃度應不低于1ug/ml曲霉治療指南由于曲霉治療周期長，故采用伊曲康唑治

45、療應測定口服后2-4hr血濃度。且應在0.5-1ug/ml伊曲康唑毒性與血濃關系報道缺乏,伊曲康唑---血濃與效應關系,各類抗真菌藥的臨床應用（二十九）,,,由于對所有感染最佳治療濃度尚未確定，故不主張常規(guī)檢測在組織胞漿病及曲霉治療中推薦監(jiān)測。前者血濃應＞1ug/ml，后者應在0.5-1ug/ml在預防性應用中血濃度應＞ 0.25-1ug/ml，可降低感染發(fā)生率測定方法以HPLC法為主，可避免羥基伊曲康唑測定誤差。（生物法可比H

46、PLC法高出2-10倍）,伊曲康唑---血濃測定臨床意義,各類抗真菌藥的臨床應用（三十）,,,伏立康唑由于經(jīng)CYP2C9、CYP3A4及CYP2C19代謝。由于酶基因多態(tài)性， CYP2C19具有較大個體間差異，在種族有快慢代謝，個體間個體內也有較大代謝差異口服給藥吸收受胃內環(huán)境影響大藥物相互之間作用概率高，故血濃可受眾多藥物影響,伏立康唑（一） 概述,各類抗真菌藥的臨床應用（三十一）,一、構

47、效關系,,,,提高對曲菌靶酶的親和力,,提高在體內的抗菌活性,,提高對曲菌和白色念珠菌CyP45014DM的活性100倍,各類抗真菌藥的臨床應用（三十二）,三唑類氟康唑的衍生物，屬于第二代三唑類抗真藥，抗菌譜較氟康唑、伊曲康唑廣，對曲霉菌屬，念珠菌屬，隱球菌屬，皮炎芽生菌、和孢子菌等特別是對耐氟康唑白念珠菌，非白念珠菌屬及曲霉菌屬均具有良好的抗菌作用。,二、作用與用途：,各類抗真菌藥的臨床應用（三十三）,主要用于治療侵入性曲霉病，以及對

48、氟康唑耐藥的嚴重侵入性念珠菌?。ò唆斔鼓钪榫└腥炯坝勺惴啪€病菌屬（Scedosporium Spp.）和鐮刀菌屬引起的嚴重真菌感染。,各類抗真菌藥的臨床應用（三十四）,三.藥動學特點,伏立康唑有口服及靜脈給藥兩種劑型，口服生物利用度達90％以上，吸收受食物影響。在腦脊液中的濃度與血濃度相似，其消除半衰期為6小時。伏立康唑主要在肝臟代謝，代謝酶主要是CyP2C19，次要代謝酶為CyP2C9和CyP3A4，腎排泄原形藥物<5

49、%。,各類抗真菌藥的臨床應用（三十五）,四.非線性動力學1、定量消除（零級消除）2、典型米氏動力學——米氏消除 量（lnC）－時（t）曲線不呈直線。 3、 非線性動力學的特點1) . 藥物消除不遵守一級動力學，遵守米氏方程2) . 藥物消除半衰期隨劑量的增加而延長3) . AUC與劑量不呈正比，當劑量增加， AUC顯著增加4). 平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度也不與劑量成正比,各類抗真菌藥的臨床應用（三十六）,,,,,,,

50、,,T1/2,AUC,劑量,劑量,各類抗真菌藥的臨床應用（三十七）,4 .伏立康唑的一般動力學特點,由于伏立康唑的代謝具有飽和性，所以其藥代動力學呈非線性。如果口服劑量從每日2次，每次200mg，增加到每日2次，每次300mg，AUC平均增加2.5倍。 因此給予推薦的負荷劑量（靜脈滴注和口服）后，24小時內其血藥濃度接近于穩(wěn)態(tài)濃度。如不給予負荷劑量，多劑量給藥后大多數(shù)受試者的血藥濃度約在第6天時達到穩(wěn)態(tài)。,各類抗真菌藥的臨床應用

51、（三十八）,五、伏立康唑組織濃度,各類抗真菌藥的臨床應用（三十九）,六.伏立康唑注射劑的作用特點,伏立康唑注射劑是以二丁醚硫β－環(huán)糊精（S β ED)為賦形劑的粉針劑。環(huán)糊精作為伏立康唑的增溶劑，前者具有圓柱狀結構，可以在圓柱內包合伏立康唑，環(huán)糊精外部的多羥基與極性的水分子的親和力強，從而增溶。,各類抗真菌藥的臨床應用（四十）,環(huán)糊精與伏立康唑的結合力包括疏水力、范德華力、氫鍵結合力及耦極間相互作用力，這些力都是較弱的物理結合力，所以是

52、環(huán)糊精與伏立康唑包合的復合物。二丁醚硫β－環(huán)糊精在環(huán)糊精中的增溶力強，不良反應低。,各類抗真菌藥的臨床應用（四十一）,,,吸收口服生物利用度96%食物對吸收影響大。高脂飲食Cmax和AUC分別下降34%和24%分布蛋白結合率58%，在血液0.9-15ug/ml 結合率穩(wěn)定且不受肝功能影響廣泛分布在各組織中包括腦脊液和胸膜液中Vd值為4.6L/kg代謝肝內廣泛代謝，主要代謝物N-氧代謝物非活性,伏立康唑（二）---藥動學特點

53、,各類抗真菌藥的臨床應用（四十二）,,,排泄80-83%代謝物經(jīng)腎臟排泄代謝物也經(jīng)膽汁排出小于2%原型藥物經(jīng)腎排出消除半衰期6hr，但終末半衰期為劑量相關性，故不用于預測累積或消除血透可清除本品,伏立康唑（二）---藥動學特點,各類抗真菌藥的臨床應用（四十三）,,,伏立康唑對念珠菌族抗菌活性強于氟康唑、伊曲康唑和氟胞嘧啶除光滑念珠菌外，伏立康唑抗念珠菌活性大于兩性霉素B。對光滑念珠菌與兩性霉素相似對念珠菌族MIC值敏感：

54、小于1ug/ml中敏：≥2ug/ml耐藥： ≥4ug/ml對曲霉菌MIC值對臨床分離62株曲霉菌屬MIC50：0.5ug/ml MIC90：1.0ug/ml,伏立康唑（三）---藥動學特點,各類抗真菌藥的臨床應用（四十四）,,,真菌感染治療濃度：1-5.5ug/ml除光滑念珠菌外，伏立康唑抗念珠菌活性大于兩性霉素B。對光滑念珠菌與兩性霉素相似劑量與血濃口服首日400mg q12h 繼之200Mg q12h共十天。

55、十天末Cmax 2.08ug/ml34例骨髓干細胞移植200mg/次 2次/日，平均血濃為2.0±1.8ug/ml，300mg組為2.5±1.9ug/ml,伏立康唑（三）---藥動學特點,各類抗真菌藥的臨床應用（四十五）,,,靜脈給藥首日6mg/kg q12h，繼之3mg/kg q.d. 共十天 十天末Cmax3.06ug/ml6mg/kg q12h. 峰濃恒定大于3ug/ml,伏立康唑（三）---藥動學特點,

56、各類抗真菌藥的臨床應用（四十六）,,,預測血濃與效應關系最佳指標為AUC/MIC值為20-25時，對氟康唑敏感和耐藥菌株均有效。其相當性大于峰濃/MIC和T＞MIC，前者為R282%，后二者R263%和75%一個28例至少有一次伏立康唑血濃度測定結果顯示10/28例伏立康唑血濃＞ 2.05ug/ml具有正性臨床結果。余下8/18例血濃＜ 2.05ug/ml 疾病進展或死亡。11例由于血濃＜ 2.0ug/ml 從而增加劑量，8人死亡

57、治療曲霉素感染5例中3/5例血濃始終＜ 0.25ug/ml者 3/5治療失敗,伏立康唑（四）---血濃與效應關系,各類抗真菌藥的臨床應用（四十七）,,,血濃升高與肝功能損害、視覺障礙有正向關系一研究顯示6/22例血濃＞ 6ug/ml 出現(xiàn)肝功能障礙或者肝衰竭另一研究顯示15/137例出現(xiàn)短暫視覺異常。上述病例分析知血清濃度從＜1至＞ 6ug/ml,伏立康唑（五）---血濃與不靈反應,各類抗真菌藥的臨床應用（四十八）,,,由于伏立

58、康唑藥代動力學參數(shù)個體差異大以及血濃和毒副反應關系，建議在重度IFIS病人中應進行血濃監(jiān)測在組織胞漿病治療指南中建議監(jiān)測血濃治療范圍應為2-6mg/l測定方法應選用HPLC法,伏立康唑（六）---血濃監(jiān)測的臨床意義,各類抗真菌藥的臨床應用（四十九）,,,廣譜抗真菌三唑類藥物僅有口服混懸液劑型，無胃腸道外劑型動力學參數(shù)具體顯著個體差異血濃與所患基礎疾病相關應用于難治性或其他三唑類不能耐受的病員,泊沙康唑（一）

59、 概述,各類抗真菌藥的臨床應用（五十）,,,吸收口服吸收快食物影響：當與食物同服用時，吸收增加2.6-4倍。與高脂飲食同服用時（-50g脂肪）吸收增值最大程度分布蛋白結合率98%肺上皮襯液（ELF）和小泡細胞中有高度分布，ELF/血漿和小泡細胞/血漿比分別為0.598-1.08和27.3-44.3,泊沙康唑（二）---動力學特點,各類抗真菌藥的臨床應用（五十一）,,,Vd值1774L（范圍343

60、-3088L） 高值提示體內有廣泛血管外分布和進入各組織。大范圍值提示分布有個體差異，現(xiàn)知與基礎疾病有關代謝肝廣泛代謝主要為葡萄糖醛酸化，代謝物未見生物活性為CYP3A4抑制劑排泄腎 13-14%主要為代謝物糞便 71-77%,泊沙康唑（二）---動力學特點,各類抗真菌藥的臨床應用（五十二）,,,總清除率 32L/hr（范圍21.2-76.1 多計量）且與劑量相關肝損害時總清除率下降 接輕、中、重分別下降18%、36%和

61、28%消除半衰期為35hr（范圍20-66hr）,泊沙康唑（二）---動力學特點,各類抗真菌藥的臨床應用（五十三）,,,廣譜抗真菌藥。對氟康唑、伊曲康唑耐藥念珠菌屬，及對伊曲康唑、伏立康唑和兩性霉素耐藥曲霉菌屬。體外試驗仍具有抗菌活性MIC值對念珠菌組MIC90從0.06-4ug/ml對曲霉菌屬MIC90從1ug/ml真菌感染治療藥物濃度：583-1103ng/ml,泊沙康唑（三）---藥效學特點,各類抗真菌藥的臨床應

62、用（五十四）,,,劑量與血濃12名志愿者采用200mg/次 4次/日 禁食狀態(tài)下服7天 平均Cmax2300ug/ml單次服用200和400mg本品 禁食狀態(tài)下平均Cmax分別為132ug/ml和121-181ug/mlAUC,泊沙康唑（三）---藥效學特點,各類抗真菌藥的臨床應用（五十五）,,,大量實驗性感染顯示效應主要與AUC/MIC相關。在歐洲處方指導中提出AUC/MIC比值應～200臨床研究顯示泊沙康唑臨床響應率與血濃關

63、系如下：,泊沙康唑（四）---血濃與效應關系,各類抗真菌藥的臨床應用（五十六）,,,暴露量和預防效應與治療有關不良反應包括胃腸道肝功能異常。皮疹均與升高血濃相關按照上述結果提出在采用200mg 3次/日。治療二天后， 給藥后3-5hr血濃應＞0.350mg/l、在治療七天后，給藥后3-5hr血濃度＞0.700mg/l,泊沙康唑（四）---血濃與效應關系,各類抗真菌藥的臨床應用（五十七）,,,治療曲霉感染等時，效應和增強藥物暴

64、露有關。故增強藥物吸收提高血漿濃度有主要臨床意義組織胞漿病治療指南中指出由于廣泛個體間變異和潛在藥物相互作用，測定穩(wěn)態(tài)血濃是有利于治療的基于現(xiàn)有有限數(shù)據(jù)，適宜靶血清濃度Cmax應大于1.48mg/l，平均·血清濃度應大于1.35mg/l（治療5-7天后）,泊沙康唑（五）---血濃測定臨床意義,各類抗真菌藥的臨床應用（五十八）,,,符合下列情況應監(jiān)測血濃度治療中疾病進展合并應用有潛在藥物相互作用藥物吸收差或依從性差

65、時重度IFI患者測定方法：有HPLC和生物測定法。但HPLC尚是首選方法,泊沙康唑（五）---血濃測定臨床意義,各類抗真菌藥的臨床應用（五十九）,,,1956年問世至今已53年當前仍是重度侵襲性真菌病主要治療藥物，包括侵襲性念珠菌病，隱球菌病，皮膚真菌感染播散性患者抗菌譜廣，具潛在殺菌活性安全性低，不良反應發(fā)生率高 * 腎毒性 * 電介質紊亂—低血鉀癥 * 貧血

66、 * 輸注相關反應發(fā)生率高為提高安全性，進行了廣泛制劑改進，各種脂質體制劑問世,二性霉素B（一）---簡述,各類抗真菌藥的臨床應用（六十）,,,吸收口服：錠劑僅9%肌注：不吸收分布腦脊液中藥物濃度僅為血清濃度2.5%眼房水液、胸膜液、腹膜液中藥物濃度均為血清濃度67%胎盤：穿透好，在治療結束30天后（劑量1020mg）、胎盤組織中濃度為0.2ug/ml分布半衰期：15天，分布容積4L/kg代謝：無代

67、謝，長期存于體內各種組織中排泄腎：40%消除半衰期：15天排泄：無論腹透及血透均不能消除本品,二性霉素B（二）---藥代動力學特點,各類抗真菌藥的臨床應用（六十一）,,,MIC值：0.5-2.0ug/ml為濃度依賴性和具有長后效應抗真菌藥物【1,2,3】動物中實驗性念珠菌和曲霉菌侵襲性感染中提示Cmax/MIC值應為2-4，且此比例與應用劑型有關【2,3,4】兒科臨床應用脂質體二性霉素B證明當Cmax/MIC>40

68、具有良好臨床效果（n=10）其中Cmax/MIC為67.9±17.5具有安全臨床效應，而Cmax/MIC為40.2±13.3，僅有部分效應 P=0.021 【5】,[1]Andes D,Infect Dis clin North Am 2006;20:679-697[2]Andes D,Stanstard T,conklin R,Antimicrob Agents chemother 2001;45:922-6

69、[3]Wiedechold NP,Tam VH,chij etal Antimicrob Agents chemother 2006;50:469-73[4]Andes D,Safdar N,Marchillo K et al.Antimicrob Agents chemother 2006;50:674-84[5]Hony Y,shaw PJ,Nath e E et al,Antimicrob Agents chemother 2