抗惡性腫瘤藥

1、第四十一章,抗惡性腫瘤藥,Antineoplastic drugs,,概念：腫瘤是在多種致瘤因素作用下，局部細(xì)胞的生長在基因水平上失去調(diào)控，而導(dǎo)致克隆樣增長的新生物,,分類：良：分化好，異型性小，生長緩慢，與周圍組織分界清楚，不復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，手術(shù)可切除，對機(jī)體影響小；惡：分化差，異型性大，生長快，分界不清，復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，對機(jī)體危害大；,,惡性腫瘤的發(fā)病情況：歐美等國家：惡性腫瘤致死僅次于心血管??；我國的發(fā)病呈上升趨勢；城市：139

2、人/10萬，男166/10萬，女106/10萬；農(nóng)村：105/10萬，男133/10萬，女78/10萬,,惡性腫瘤治療的三大手段：外科手術(shù)、放射治療：適合腫瘤的局部治療；治愈30%化學(xué)治療：強(qiáng)調(diào)全身性治療；治愈17%。,抗癌藥的發(fā)展史,分三個階段：二戰(zhàn)（1946）化學(xué)戰(zhàn)中的氮芥有明顯的抑瘤作用，選擇性低，稱為細(xì)胞毒劑；50年代早起后10年，尋找目標(biāo)由細(xì)胞毒劑發(fā)展為尋找毒性較低的免疫抑制抗腫瘤藥，發(fā)現(xiàn)了抗嘌呤藥、阿霉素等；70

3、年代中期尋藥目標(biāo)由抑制繁殖藥轉(zhuǎn)向為尋多因素的免疫調(diào)節(jié)藥，特別是近十年的發(fā)展；,,化療由姑息治療向根治療法過度：預(yù)期生命期與正常生命期相近；部分惡瘤可治愈：急淋白、絨癌、霍奇金病、睪丸癌等；大部分無滿意療效：急粒白血病、慢白、乳癌、肺癌、食管癌、胃腸癌等。結(jié)論：選低、毒大、免抑、近期療效差、臨床難堅持用藥；展望：發(fā)展免疫型藥、基因治療。,細(xì)胞增殖周期動力學(xué),生長比率（Growth fraction，GF） GF＝腫瘤增殖細(xì)

4、胞群／全部腫瘤細(xì)胞群腫瘤增殖細(xì)胞周期—— 腫瘤增大的原因 G1 期：DNA合成前期 S 期：DNA合成期 G2 期：DNA合成后期 M 期： 有絲分裂期腫瘤靜止細(xì)胞周期—— G0 期 —— 腫瘤復(fù)發(fā)的根源,對細(xì)胞增殖動力學(xué)的影響,腫瘤組織主要由增殖細(xì)胞群和非增殖細(xì)胞群組成，前者可不斷按指數(shù)分

5、裂增殖；增殖細(xì)胞群占腫瘤全部細(xì)胞群的比例為生長比率（growth fraction,GF）。增長迅速的腫瘤（如急性白血病等）GF值較大，接近1，對藥物最敏感，藥物療效也好；增長慢的腫瘤（如多數(shù)實體瘤），GF值較小，0.5-0.01,對藥物敏感性低，療效較差。同一種腫瘤早期的GF值較大，藥物的療效也較好。,細(xì)胞增殖周期及藥物作用示意圖,,,,,周期非特異性藥物,周期特異性藥物,烷化劑抗癌抗生素,,,S期 39% DNA合成期,G2

6、期 19% 合成后期,G1期 40% DNA合成前期,M期 2%,無增殖力細(xì)胞,抗代謝藥,,,長春堿類,,,靜止期（G0）,,,,死亡,非增殖細(xì)胞群,增殖細(xì)胞群,,周期非特異性藥（CCNSA） （cell cycle nonspecific agents） 主要殺滅增殖各期的腫瘤細(xì)胞 —— 烷化劑和抗癌抗生素,周期特異性藥（CCSA）

7、 （cell cycle specific agents） 僅殺滅某一增殖期的腫瘤細(xì)胞 抗代謝物作用于S 期 長春堿作用于M 期 紫杉醇作用于G2 期,各類抗腫瘤藥殺滅小鼠骨髓干細(xì)胞及淋巴瘤細(xì)胞的量效曲線,細(xì)胞數(shù) %,抗癌藥的作用機(jī)制,干擾核酸合成 破壞

8、DNA 結(jié)構(gòu)和功能 干擾蛋白質(zhì)合成 影響激素平衡,干擾核酸合成,① 二氫葉酸還原酶抑制藥：使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)?四氫葉酸，脫氧胞苷酸合成受阻，如甲氨蝶呤。② 胸苷酸合成酶抑制藥：阻止脫氧尿苷酸甲基化， 使其不能轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账?，如氟尿嘧啶。?嘌呤核苷酸合成酶抑制藥：阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄?苷酸和鳥苷酸，干擾嘌呤代謝，如巰嘌呤。④ 核苷酸還原酶抑制藥：阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢?苷酸，

9、如羥基脲。⑤ DNA 多聚酶抑制藥：影響DNA 的合成，干擾 DNA 的復(fù)制，如阿糖胞苷。,破壞DNA 結(jié)構(gòu)和功能,① 烷化反應(yīng)藥：抗腫瘤藥烷化基團(tuán)與癌細(xì)胞的親 核基團(tuán)反應(yīng)，與DNA 發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)而破壞DNA， 如環(huán)磷酰胺、絲裂霉素。② 金屬化合反應(yīng)藥：抗癌藥順鉑產(chǎn)生的二價鉑可 與DNA 上的堿基交叉聯(lián)結(jié)而破壞DNA。③ 嵌入DNA 干擾核酸合成藥：多種抗癌抗生素可 嵌入DNA 堿基

10、對之間，干擾轉(zhuǎn)錄、阻止mRNA 合成。④ 拓?fù)洚悩?gòu)抑制藥：可使受損傷的DNA 不能得到 修復(fù)，如羥基喜樹堿。,干擾蛋白質(zhì)合成,① 影響微管蛋白裝配藥：干擾腫瘤細(xì)胞有 絲分裂時紡錘體的形成，抑制微管蛋白 的聚合，如長春新堿。② 干擾核蛋白體功能藥：抑制腫瘤細(xì)胞蛋 白合成的起步階段，如三尖杉酯堿。③ 阻止氨基酸供應(yīng)藥：能降低血液中的門 冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞缺乏門冬氨酸的供

11、 應(yīng)，如門冬酰胺酶。,影響激素平衡,① 直接或反饋作用藥：如地塞米松和甲 羥孕酮酯治療淋巴瘤及乳腺癌。② 阻斷性激素受體作用藥：如他莫昔芬 阻斷雌激素受體治療乳腺癌、卵巢癌。,常用抗癌藥,干擾核酸合成—— 甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、 巰嘌呤、羥基脲、阿糖胞苷 破壞DNA 結(jié)構(gòu)和功能—— 環(huán)磷酰胺 干擾蛋白質(zhì)合成—— 長春堿 影響激素平衡—— 己烯雌酚、睪丸酮,甲氨蝶呤 （MTX）,體內(nèi)過程

12、 食物可影響吸收，不易透過血腦屏障。 體內(nèi)不代謝，原形由腎排泄?？拱C(jī)理 對二氫葉酸還原酶有強(qiáng)大而持久的抑制作用。 阻止嘌呤核苷酸的合成，干擾蛋白質(zhì)代謝。臨床用途 急性白血病：兒童療效佳，成人療效差。 細(xì)胞免疫抑制作用—— 用于器官移植和類風(fēng)濕 關(guān)節(jié)炎。,氟尿嘧啶 （5-FU）,體內(nèi)過程

13、 口服吸收不規(guī)則，采用靜脈給藥。 腫瘤組織中濃度高，可以透過血腦屏障?？拱C(jī)理 抑制脫氧胸苷酸合成酶， 阻止脫氧尿苷酸 轉(zhuǎn)變成脫氧胸苷酸。臨床用途 消化道癌的常用藥物—— 食管癌、胃癌、肝癌、結(jié)腸癌、胰腺癌。,巰嘌呤 （6-MP）,體內(nèi)過程 口服吸收較好，首過消除大，靜脈給藥。 肝內(nèi)經(jīng)黃嘌呤

14、氧化酶分解，合用別嘌呤醇 可增強(qiáng)療效（黃嘌呤氧化酶抑制劑）?？拱C(jī)理 轉(zhuǎn)變成硫代肌苷酸，干擾嘌呤代謝。臨床用途 兒童急性淋巴白血病。,羥基脲 （HU）,體內(nèi)過程 口服吸收好，容易透過血腦屏障?？拱C(jī)理 抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸還原 成脫氧胞苷酸。臨床用途 慢性粒細(xì)胞白血病和黑色素瘤。

15、,阿糖胞苷 （Ara-C）,體內(nèi)過程 在胃腸道易被分解，注射給藥。 可以透過血腦屏障?？拱C(jī)理 抑制DNA 多聚酶，阻止DNA 合成。 與常用抗癌藥無交叉耐藥現(xiàn)象。臨床用途 急性粒細(xì)胞白血病或單核細(xì)胞白血病。,環(huán)磷酰胺 （CTX）,體內(nèi)過程 口服吸收好，生物利用度高（97%）。 代謝物丙烯醛強(qiáng)烈刺激膀胱，引起出血。抗癌

16、機(jī)理—— 體外無抗癌作用。 肝內(nèi)經(jīng)微粒體酶氧化成醛磷酰胺后， 進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)分解成磷酰胺氮芥， 產(chǎn)生烷化作用而抗癌。臨床用途 廣譜抗癌藥，選擇性高，毒性較低。,抗癌藥的毒性反應(yīng),1. 近期毒性 抗癌藥共有的毒性反應(yīng) 抗癌藥特有的毒性反應(yīng)2. 遠(yuǎn)期毒性,抗癌藥共

17、有的毒性反應(yīng),1. 骨髓抑制 2. 消化道反應(yīng)3. 脫發(fā),抗癌藥特有的毒性反應(yīng),1. 心臟毒性2. 呼吸系統(tǒng)毒性3. 腎和膀胱毒性4. 神經(jīng)毒性5. 過敏反應(yīng),抗癌藥的遠(yuǎn)期毒性,1. 第二原發(fā)惡性腫瘤 很多抗癌藥特別是烷化劑具有致突變和致癌性，以及免疫抑制作用，在化療并獲得長期生存的患者中，部分會發(fā)生與化療相關(guān)的第二原發(fā)惡性腫瘤。2. 不育和致畸 部分抗癌藥可影響生