癲癇的分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展

1、癲癇的分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 肖波,一、癲癇基因,電壓門(mén)控離子通道神經(jīng)遞質(zhì)受體基因能量代謝基因大腦皮層發(fā)育基因大腦脂類(lèi)代謝基因,二、與遺傳密切相關(guān)的癲癇發(fā)作類(lèi)型,良性家族性新生兒驚厥 良性家族性嬰兒驚厥 全身性發(fā)作癲癇 青少年肌陣攣癲癇

2、 兒童失神癲癇原發(fā)性癲癇 常染色體顯性夜間額葉癲癇 部分性發(fā)作 兒童良性癲癇伴中央顳部棘波,,,,（遺傳性癲癇）,

3、二、與遺傳密切相關(guān)的癲癇發(fā)作類(lèi)型,Unverricht-Lundborg病 進(jìn)行性肌陣攣 Lafora病 神經(jīng)元臘樣脂褐質(zhì)沉積癥繼發(fā)性癲癇 線粒體腦肌病,,,三、原發(fā)性全

4、身性癲癇,1.良性家族性新生兒驚厥 (BFNC)為外顯率較高的常染色體顯性遺傳性疾病。是少數(shù)幾個(gè)單基因遺傳性癲癇之一，具有遺傳異質(zhì)性，根據(jù)基因定位的不同本病可分為兩型。BFNC1的致病基因已被準(zhǔn)確定位在20q13.3區(qū)，并被克隆?；騅CNQ2編碼電壓門(mén)控K+通道蛋白質(zhì)。該基因的突變可影響K+通道內(nèi)向正流性電壓門(mén)控功能，從而導(dǎo)致反復(fù)的神經(jīng)元放電。,1.良性家族性新生兒驚厥 (BFNC ),BFNC2致病基因定位于8q24區(qū)基因KCN

5、Q3：編碼另一K+通道組分。KCNQ2和KCNQ3基因突變均可導(dǎo)致K+通道功能缺陷，因而產(chǎn)生同樣的表型。具有固定K+通道缺陷的BFNC，病情為什么會(huì)有自限性？,三、原發(fā)性全身性癲癇,2.良性家族性嬰兒驚厥 (BFIC)由意大利學(xué)者于1992年首先報(bào)道，為常染色體顯性遺傳性疾病。起病于出生后3～19個(gè)月起病，發(fā)作時(shí)神志不清、雙手呈握拳狀、雙下肢強(qiáng)直，持續(xù)1～2分鐘不等，發(fā)作后哭吵或入睡。多在晚上醒后發(fā)病，白天發(fā)作少?；純荷眢w發(fā)育正常

6、，發(fā)作間期腦電圖無(wú)異常，家族中有類(lèi)似發(fā)病者。,三、原發(fā)性全身性癲癇,2.良性家族性嬰兒驚厥 (BFIC)1997年意大利學(xué)者應(yīng)用微衛(wèi)星DNA多態(tài)性對(duì)5個(gè)家系進(jìn)行了連鎖分析，將該病的基因定位于19q。最近又有學(xué)者發(fā)現(xiàn)另一基因位點(diǎn)—2q24。,三、原發(fā)性全身性癲癇,3.青少年肌陣攣性癲癇 (JME)常在晨起后發(fā)病，表現(xiàn)為雙上肢不規(guī)則的抽動(dòng)或彈跳，多合并全身性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作和失神發(fā)作。腦電圖為廣泛的不規(guī)則棘-慢波及多棘-慢波。,三、原發(fā)性

7、全身性癲癇,3.青少年期肌陣攣性癲癇 (JME) JME的遺傳方式較為復(fù)雜，有多基因遺傳、常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳。Liu將常染色體顯性遺傳的JEM基因定位在6p21.3人類(lèi)白細(xì)胞抗原附近。Elmslie等將致病基因定位在15q14，基因CHRNA7編碼n乙酰膽堿受體α7亞單位。α7可在全腦表達(dá)，是重要的癲癇候選基因。有學(xué)者將JME基因定位在8q24。,三、原發(fā)性全身性癲癇,4.兒童期失神癲癇 (CAE)1997年發(fā)

8、現(xiàn)CAE與21q22.1處GR1K1基因有關(guān)，該基因編碼卡因酸選擇性谷氨酸受體。 1998年，通過(guò)對(duì)印度一兒童期失神癲癇大家系的研究證實(shí)，該病是由位于8q24.3區(qū)的JH8基因突變?cè)斐傻?。JH8基因與良性家族性新生兒驚厥基因KCNQ3基因均在8q24區(qū)。,三、原發(fā)性全身性癲癇,5．伴熱性驚厥的全身性癲癇（GEFS）是一種具有多種發(fā)作形式的原發(fā)性癲癇，除熱性驚厥外，還可有失神、肌陣攣、肌強(qiáng)直等發(fā)作形式。GEFS呈常染色體顯性遺傳，具有

9、遺傳異質(zhì)性，可能與多個(gè)基因突變有關(guān),三、原發(fā)性全身性癲癇,5．伴熱性驚厥的全面性癲癇（GEFS）主要發(fā)現(xiàn)2個(gè)基因與GEFS有關(guān)：8qFEB1：促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素及鈣結(jié) 合蛋白為其候選基因；19q13.1：SCN1B編碼電壓依賴性Na+通道β1亞基， β1亞基對(duì)Na+通道的失活起重要作用。因 此，

10、SCN1B的突變可導(dǎo)致持續(xù)性去極化性 Na+內(nèi)流，導(dǎo)致神經(jīng)元過(guò)渡興奮。,三、原發(fā)性全身性癲癇,常染色體顯性遺傳性夜間發(fā)作性額葉癲癇 德國(guó)學(xué)者Scheffer等于1994年首先描述，為常染色體顯性遺傳性疾病。多在20歲前發(fā)病，且以兒童期發(fā)病為主。發(fā)作多發(fā)生于淺睡眠時(shí)，短暫簇發(fā)性運(yùn)動(dòng)性夜間發(fā)作為其典型的臨床表現(xiàn)。常有喘息和發(fā)聲等發(fā)作先兆，一般無(wú)意識(shí)障礙。發(fā)作間期腦電圖多正常，發(fā)作期腦電圖亦難以

11、定位。PET和SPECT發(fā)現(xiàn)局灶性額葉低代謝率和高灌注率有助于診斷，但缺乏特異性。,四、原發(fā)性部分性癇,常染色體顯性遺傳性夜間發(fā)作性額葉癲癇 Philips將該病的致病基因定位在20q13.2區(qū)，編碼神經(jīng)元煙堿樣乙酰膽堿受體α4亞單位（CHRNA4）的基因存在錯(cuò)義突變和插入突變。Steinlein通過(guò)單鏈構(gòu)像分析結(jié)合測(cè)序，在病人的第五外顯子中檢測(cè)到C→T的錯(cuò)義突變，第248位的絲氨酸變?yōu)楸奖彼?。絲氨酸的突變可能導(dǎo)致離子通道的構(gòu)

12、象改變，降低鈉和鉀的電導(dǎo)。在挪威的一個(gè)家系中，Steinlein又發(fā)現(xiàn)在776bp處三核苷酸GCT的插入，引起亮氨酸的插入，導(dǎo)致Ca+通透性降低,使得驚厥閾下降,四、原發(fā)性部分性癇,進(jìn)行性肌陣攣性癲癇 (PME)-- Lafora病 為常染色體隱性遺傳的致命性PME。多在兒童后期起病，病情進(jìn)展迅速，患者通常在首發(fā)癥狀后10年內(nèi)死亡。皮膚活檢可發(fā)現(xiàn)Lafora小體。其致病基因已定位于6q24，編碼糖元代謝的酪氨酸磷酸化酶的EPM2

13、A基因突變導(dǎo)致酪氨酸磷酸化酶失活。,五、繼發(fā)性癲癇,進(jìn)行性肌陣攣性癲癇 (PME)-- Unverricht-Lundborg病為常染色體隱性遺傳性疾病，6～15起病，進(jìn)行性加重的肌陣攣和緩慢進(jìn)展的智能及認(rèn)知功能減退。組織病理學(xué)顯示腦變性、小腦浦肯野氏纖維顯著丟失。Unverricht-Lundborg病患者21q22.3區(qū)cystatinB基因存在突變。CystatinB（半胱胺酸蛋白酶抑制劑）可抑制caspase失活，抑制凋亡

14、。突變導(dǎo)致CystatinB在腦細(xì)胞中表達(dá)減少，從而失去對(duì)腦細(xì)胞的保護(hù)作用。,五、繼發(fā)性癲癇,進(jìn)行性肌陣攣性癲癇 (PME)--神經(jīng)元臘樣脂褐質(zhì)沉積癥（NCLs）為常染色體隱性遺傳性變性神經(jīng)病，亦可表現(xiàn)為PME。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)及視覺(jué)功能減退和癇性發(fā)作。神經(jīng)元及其他細(xì)胞有類(lèi)似臘樣脂褐質(zhì)之自發(fā)熒光沉積物。目前的研究表明，至少有8個(gè)基因與NCLs的發(fā)病有關(guān)，其中6個(gè)已制圖，4個(gè)已被克隆。這些基因的產(chǎn)物均與蛋白質(zhì)降解過(guò)程中移去脂類(lèi)

15、的作用有關(guān)。,五、繼發(fā)性癲癇,腦皮質(zhì)畸形腦皮質(zhì)畸形包括無(wú)腦回、巨腦回、帶狀皮質(zhì)異位、結(jié)節(jié)性皮質(zhì)異位、皮質(zhì)發(fā)育不良、微腦回、腦裂和小頭畸形等。其病因主要有：神經(jīng)元遷移障礙神經(jīng)元分化障礙損傷,五、繼發(fā)性癲癇,神經(jīng)元遷移障礙,無(wú)腦回：致病基因?yàn)槲挥赬q22的LIS1基因，編碼血小板活化因子乙酰水解酶β 亞單位腦異構(gòu)體Ⅰb。腦室周?chē)愇唤Y(jié)節(jié)：突變基因系位于Xq28上的filamin11 基因（FLN1），編碼一種肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白，該蛋

16、白與凝血和血管發(fā)育及非神經(jīng)細(xì)胞遷移有關(guān)。X-連鎖雙皮質(zhì)基因，DCX或稱(chēng)XLIS，在女性引起雙皮質(zhì)，男性引起無(wú)腦回。,五、繼發(fā)性癲癇,神經(jīng)元分化發(fā)育障礙,Angelman綜合癥是一種少見(jiàn)的神經(jīng)元發(fā)育障礙，臨床表現(xiàn)主要為嚴(yán)重的共濟(jì)失調(diào)和癲癇發(fā)作。癲癇類(lèi)型多為肌強(qiáng)直和不典型失神發(fā)作。分為四型，其中Ⅰ型 Ⅳ型已明確分別由于15q11-13的中間缺失和UBE3A突變引起。Ⅱ 型系由父系單親二體所致。最近報(bào)道，神經(jīng)元分化基因BETA2/Neur