疾病診斷試驗(yàn)研究

1、疾病診斷試驗(yàn)研究,,一、診斷試驗(yàn)研究設(shè)計(jì),（一）選擇研究對(duì)象（二）估計(jì)樣本含量（三）確定標(biāo)準(zhǔn)診斷方法,（一）選擇研究對(duì)象,為了保證研究對(duì)象具有較強(qiáng)的代表性，選擇研究對(duì)象應(yīng)把握以下要點(diǎn)。 1．病例組應(yīng)當(dāng)包括該病的各種不同臨床類(lèi)型：輕、中、重；早、中、晚期；典型的、非典型的；有、無(wú)并發(fā)癥；治療過(guò)、未治療過(guò)等。 2．對(duì)照組應(yīng)選自確實(shí)無(wú)該病的其他病例，并且應(yīng)包括易與該病相混淆的其他疾病，一般不能只選正常人做對(duì)照。

2、 3．病例組、對(duì)照組均應(yīng)是同期進(jìn)入研究的連續(xù)樣本或者是按比例抽樣樣本，而不能由研究者隨意選擇。,（二）估計(jì)樣本含量,診斷試驗(yàn)的樣本含量取決于對(duì)試驗(yàn)靈敏度、特異度、顯著性水平和容許誤差的要求。 式中n為所需樣本含量，uα為正態(tài)分布中累積概率為α/2時(shí)的u值，d為容許誤差，一般取值范圍是0.05～0.10，p為靈敏度或特異度，一般以靈敏度估計(jì)病例組樣本量，以特異度估計(jì)對(duì)照組樣本量。,（三）確定標(biāo)準(zhǔn)診斷

3、方法,要建立并評(píng)價(jià)新診斷方法，就必須與標(biāo)準(zhǔn)診斷方法比較。所謂標(biāo)準(zhǔn)診斷方法也稱(chēng)之為“金標(biāo)準(zhǔn)”。所謂金標(biāo)準(zhǔn)是指當(dāng)前為臨床醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的最客觀、最真實(shí)、最可靠的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)。常用的金標(biāo)準(zhǔn)。 病理學(xué)診斷（組織活檢或尸體解剖）； 外科手術(shù)發(fā)現(xiàn)； 特殊的影像診斷（如冠狀動(dòng)脈造影診斷冠心?。?； 病原學(xué)診斷； 臨床綜合診斷； 長(zhǎng)期

4、隨訪獲得的肯定診斷。,二、診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)內(nèi)容與指標(biāo),（一）真實(shí)性（二）可靠性（三）預(yù)測(cè)值（四）似然比（五）受試者工作特性曲線,（一）真實(shí)性,1．定義2．評(píng)價(jià)方法與指標(biāo)3．影響因素,1．定義,診斷試驗(yàn)測(cè)量值與實(shí)際值的符合程度稱(chēng)為真實(shí)性（validity）。,2．評(píng)價(jià)方法與指標(biāo),要評(píng)價(jià)一個(gè)新的診斷試驗(yàn)，必須選定一個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)。兩種方法同步進(jìn)行，再將所得數(shù)據(jù)整理成以下四格表。評(píng)價(jià)真實(shí)性的常用指標(biāo)包括靈敏度、特異度、誤診率、漏診率和正

5、確診斷指數(shù)等。,例1 以收縮壓160mmHg為診斷標(biāo)準(zhǔn)，檢查10000人發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性病人25人，陰性（<160mmHg）病人25人，陽(yáng)性非病人995人，陰性非病人8955人。試評(píng)價(jià)其真實(shí)性？列四格表如表2所示。,3．影響因素,⑴診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)降低，使靈敏度升高，特異度下降，誤診率提高，漏診率下降。反之，診斷標(biāo)準(zhǔn)提高，使靈敏度降低，特異度上升，誤診率降低，漏診率上升。,⑵聯(lián)合試驗(yàn)：串聯(lián)可以提高特異度。并聯(lián)試驗(yàn)可以提高診斷試驗(yàn)的敏

6、感度。⑶參照標(biāo)準(zhǔn)能正確地區(qū)分有病和無(wú)病。參照標(biāo)準(zhǔn)選擇不當(dāng)將影響敏感度和特異度,（二）可靠性,1．定義2．評(píng)價(jià)方法與指標(biāo)3．影響因素,1．定義,診斷試驗(yàn)的可靠性（reliability）又稱(chēng)精確性(precision) 或可重復(fù)性(reproducible)，是指診斷試驗(yàn)在完全相同條件下，進(jìn)行重復(fù)操作獲得相同結(jié)果的穩(wěn)定程度。,2 .評(píng)價(jià)方法與指標(biāo),（1）計(jì)量資料的評(píng)價(jià)方法 采用單因素方差分析，通過(guò)計(jì)算個(gè)體內(nèi)相關(guān)系

7、數(shù)（p）評(píng)價(jià)此類(lèi)數(shù)據(jù)的可靠性。一般地說(shuō)，p≥0.7，表明數(shù)據(jù)可靠性較高。,（2）計(jì)數(shù)資料的評(píng)價(jià)方法,采用Kappa檢驗(yàn)，通過(guò)計(jì)算Kappa系數(shù)可以評(píng)價(jià)計(jì)數(shù)資料的可靠性。其參考標(biāo)準(zhǔn)為：k≤0.40表明可靠性差；0.40<k<0.75表明可靠性較好；k≥0.75表明可靠性好。,（3）等級(jí)資料的評(píng)價(jià)方法,等級(jí)資料可通過(guò)計(jì)算兩次觀察結(jié)果的Kendall相關(guān)系數(shù)（t）來(lái)對(duì)數(shù)據(jù)可靠性進(jìn)行評(píng)價(jià)。一般地說(shuō)，t>0.6表示數(shù)據(jù)基本可靠，

8、t>0.8表示數(shù)據(jù)可靠性較好。,3．影響因素,（1）所使用的儀器、藥品和試劑的變異；（2）調(diào)查對(duì)象的生物學(xué)變異；（3）觀察者的測(cè)量變異，包括： ① 不同觀察者間的變異（inter-individual variability） ② 觀察者本身的變異（intra-individual variability）,（三）預(yù)測(cè)值,1．定義2．評(píng)價(jià)方法與指標(biāo)3．影響因素,

9、1．定義,預(yù)測(cè)值(predictive value) 是指在已知試驗(yàn)結(jié)果的條件下，表明有或無(wú)該病的概率，又稱(chēng)預(yù)告值、診斷價(jià)值。 陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(positive predictive value)指試驗(yàn)陽(yáng)性者中患該病者的可能性。 陰性預(yù)測(cè)值(negative predictive value)指試驗(yàn)陰性者中真正為非患者的可能性。,2.評(píng)價(jià)方法與指標(biāo),(1)陽(yáng)性預(yù)測(cè)值：指真陽(yáng)性數(shù)占陽(yáng)性數(shù)的百分比。它說(shuō)明被

10、試人如為陽(yáng)性時(shí)患該病的可能性有多大。 陽(yáng)性預(yù)測(cè)值＝a/（a+b）×100% 陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=患病率×靈敏度/[患病率×靈敏度＋（1－患病率）（1－特異度）] (2)陰性預(yù)測(cè)值：指真陰性數(shù)占陰性數(shù)的百分比。它說(shuō)明陰性時(shí)未患該病的可能性有多大。 陰性預(yù)測(cè)值＝d/（b+d）×100% 陰性預(yù)測(cè)值＝（1-現(xiàn)患?。?#

11、215;特異度/[（1-現(xiàn)患率）×特異度+（1-靈敏度）×現(xiàn)患率],3．影響因素,（1）靈敏度與特異度 當(dāng)患病率穩(wěn)定時(shí)，若試驗(yàn)的靈敏度越高，則陰性預(yù)測(cè)值越高；若試驗(yàn)的特異度越高，則陽(yáng)性預(yù)測(cè)值越高。（2）患病率 當(dāng)靈敏度與特異度穩(wěn)定時(shí)，若患病率越高則陽(yáng)性預(yù)測(cè)值越大；若患病率越低陰性預(yù)測(cè)值越高。,（四）似然比,1．定義2．評(píng)價(jià)方法與指標(biāo)3．影響因素,1．定義,有病者得出某一試驗(yàn)結(jié)

12、果的概率與無(wú)病者得出這一概率的比值，稱(chēng)之為似然比（likelihood ratio，LR）。似然比可以全面反映診斷試驗(yàn)的診斷價(jià)值。,2．評(píng)價(jià)方法與指標(biāo),⑴陽(yáng)性似然比：指靈敏度與誤診率之比。 陽(yáng)性似然比＝靈敏度/誤診率＝靈敏度/（1－特異度） 陽(yáng)性似然比愈大，提示陽(yáng)性結(jié)果的正確率愈高。⑵陰性似然比：指漏診率與特異度之比。 陰性似然比＝漏診率/特異度＝（1-靈敏度）/特異度

13、 陰性似然比愈小，提示陰性結(jié)果的正確率愈高。,3．影響因素,似然比非常穩(wěn)定，不受診斷試驗(yàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)（臨界值）變化的影響，亦不受患病率影響。,（五）受試者工作特性曲線,受試者工作特性曲線是以取不同陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)的靈敏度為縱坐標(biāo)，誤診率為橫坐標(biāo)繪制所得的曲線。它表示靈敏度與特異度之間的相互關(guān)系。ROC曲線常被用來(lái)決定最佳臨界點(diǎn)。但僅通過(guò)一兩次試驗(yàn)，要想找到靈敏度和特異度都好的最佳臨界點(diǎn)是不可能的。 若在患病率接近

14、50%時(shí)，最接近左上角的那一點(diǎn)，可定為最佳臨界點(diǎn)，如圖1中的箭號(hào)所指處，即靈敏度為80%，特異度為84%處，其誤診率和漏診率之和最小。 若在患病率極低或很高時(shí)，其最佳臨界點(diǎn)可不在最接近左上角的那一點(diǎn)。ROC曲線還可以用來(lái)比較兩種或兩種以上診斷試驗(yàn)的診斷價(jià)值，從而幫助醫(yī)生對(duì)選擇最佳診斷試驗(yàn)。,0 20 40 60 80 100

15、 1 — 特異度（%）,圖1 診斷糖尿病中血糖測(cè)定的ROC曲線,靈敏度（%）,三、診斷指標(biāo)及其標(biāo)準(zhǔn)的確定方法,（一）診斷指標(biāo)（二）診斷標(biāo)準(zhǔn),（一）診斷指標(biāo),1．客觀指標(biāo) 能用客觀儀器測(cè)定，很少依賴(lài)診斷者及被診斷者的主觀意識(shí)，如體溫、血紅蛋白等。2．主觀指標(biāo) 完全根據(jù)被診斷者的主觀感覺(jué)，如疼痛、愉快等。3．半主觀指標(biāo) 根據(jù)診斷者的主觀感知判斷，如腫物的硬度、中醫(yī)切脈等。 以上3類(lèi)指標(biāo)以客觀指標(biāo)質(zhì)量最好

16、，以主觀指標(biāo)質(zhì)量最差，在進(jìn)行診斷時(shí)，應(yīng)該盡可能選擇客觀指標(biāo)。,（二）診斷標(biāo)準(zhǔn),1．確定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)遵循的原則 ⑴鑒別診斷試驗(yàn)的繁簡(jiǎn)程度； ⑵漏掉一個(gè)可能病例的后果是否嚴(yán)重，早診斷療效佳取高靈敏度，反之取高特異度； ⑶隔一定間隔期后再一次檢查的可能性； ⑷該病的患病率：患病率高時(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)要放寬，以減少假陰性；患病率低時(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)要嚴(yán)格，以減少假陽(yáng)性。一旦選定了標(biāo)

17、準(zhǔn)，就必須嚴(yán)格執(zhí)行，不允許隨意更改。,2．確定診斷標(biāo)準(zhǔn)的方法,⑴將普通作為正常1）百分位數(shù)法：將被測(cè)量者的測(cè)量數(shù)值由小到大排列，并從小到大累積計(jì)數(shù)次序。若采用雙側(cè)檢驗(yàn)，則從第2.5百分位數(shù)到第97.5百分位數(shù)為正常范圍；若采用單側(cè)檢驗(yàn)，數(shù)值過(guò)小為異常時(shí)則正常下限取第5百分位數(shù)，數(shù)值過(guò)大為異常時(shí)則正常上限取第95百分位數(shù)。此方法適用于兩種類(lèi)型的數(shù)據(jù)。①數(shù)值呈偏態(tài)分布；②不能確定分布型數(shù)據(jù)。2）平均值加減標(biāo)準(zhǔn)差法：通常以平均值之上或之下

18、2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差作為截?cái)嘀?。在正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，平均值±2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（±2S）包括了95％的數(shù)據(jù)。若資料呈正態(tài)分布，則在分布的兩側(cè)各有2.5%的人被確定為異常；若資料不呈正態(tài)分布，則應(yīng)對(duì)數(shù)據(jù)作對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換成正態(tài)分布后再估計(jì)參考值范圍。,⑵異常與疾病相聯(lián)系,①繪制受試者工作特性曲線（receiver operator characteristic，ROC），取其左上角拐彎處之點(diǎn)作截?cái)嘀?。②取正確診斷指數(shù)（Youden’s inde

19、x）最大時(shí)的測(cè)量值作為截?cái)嘀怠?⑶按可治療界值劃分,按研究者的意愿規(guī)定的數(shù)值作為標(biāo)準(zhǔn)或人為決定。如根據(jù)在什么標(biāo)準(zhǔn)時(shí)進(jìn)行治療可以利大于弊。此時(shí)既要考慮并發(fā)癥發(fā)生率、病死率，又要考慮費(fèi)用、效益等。,四、提高診斷質(zhì)量的方法,提高診斷質(zhì)量就是提高診斷指標(biāo)質(zhì)量、提高診斷方法的質(zhì)量與可靠性?？蓮囊韵聨讉€(gè)方面加以考慮。1．盡量選用客觀指標(biāo)。2．選擇正確而合適的指標(biāo)，對(duì)計(jì)量指標(biāo)則應(yīng)考慮合適的分界值，使其有盡可能高的靈敏度和特異性。3．對(duì)指標(biāo)的測(cè)量

20、，要把方法及可能影響結(jié)果的步驟及條件都進(jìn)行標(biāo)化。,4．聯(lián)合試驗(yàn),⑴并聯(lián)試驗(yàn)：這是1種同時(shí)做幾項(xiàng)診斷試驗(yàn)，其中有任何一項(xiàng)陽(yáng)性，即可診斷為患病。如乳腺癌篩檢，可先用觸診檢查，再用乳房X線攝片檢查，兩種方法有一種陽(yáng)性即可診斷乳腺癌。并聯(lián)提高了靈敏度，可減少漏診率，但卻增高了誤診率。 聯(lián)合靈敏度（并聯(lián)）＝A靈敏度＋[（1-A靈敏度）×B靈敏度] 聯(lián)合特異度（并聯(lián)）=A特異度×B特異度臨床工作中遇到

21、以下情況，可以用并聯(lián)方法。 1）必須迅速作出診斷； 2）目前尚無(wú)1種靈敏度很高的試驗(yàn)； 3）靈敏度高的試驗(yàn)費(fèi)用昂貴且安全性差； 4）漏掉1個(gè)病人時(shí)后果嚴(yán)重時(shí)。,⑵串聯(lián)試驗(yàn),這是一種依次進(jìn)行的幾項(xiàng)試驗(yàn)，是否做下一個(gè)試驗(yàn)要根據(jù)上一個(gè)試驗(yàn)結(jié)果來(lái)決定，在一系列多項(xiàng)試驗(yàn)中，每1次試驗(yàn)均為陽(yáng)性，最后才判為陽(yáng)性。如梅毒的診斷，首先有梅毒快速血漿反應(yīng)素（RPR）試驗(yàn)，然后將

22、所有陽(yáng)性者再用熒光密螺旋體抗體吸收（FTA-ABS）試驗(yàn)。串聯(lián)提高了特異度，可以減少誤診率，但卻增高了漏診率。 聯(lián)合靈敏度（串聯(lián)）＝A靈敏度×B靈敏度 聯(lián)合特異度（串聯(lián)）＝A特異度＋[（１－A特異度）×B特異度]臨床工作中遇到以下情況，可以用串聯(lián)方法。 1）不必迅速作出診斷； 2）目前對(duì)該病的幾種診斷方法特異度不太高；

23、 3）必須做某些昂貴或不安全的試驗(yàn)； 4）當(dāng)誤診一例帶來(lái)許多麻煩或不必要經(jīng)濟(jì)損失時(shí)。,⑶復(fù)合試驗(yàn),并聯(lián)、串聯(lián)診斷指標(biāo)進(jìn)行合理組合再用于診斷。根據(jù)指標(biāo)的性質(zhì)與質(zhì)量的高低，將指標(biāo)有串聯(lián)有并聯(lián)結(jié)合起來(lái)應(yīng)用，以達(dá)到較好的結(jié)果。比如有三項(xiàng)指標(biāo)，可定為有兩項(xiàng)陽(yáng)性判斷為陽(yáng)性，或第一項(xiàng)陽(yáng)性再加上任何一項(xiàng)陽(yáng)性可判斷為陽(yáng)性，否則診斷為陰性。,5．建立專(zhuān)科門(mén)診。6．轉(zhuǎn)診和會(huì)診。7．高危人群或有特殊臨床表現(xiàn)人群。,五、診斷試驗(yàn)研究的評(píng)

24、價(jià)標(biāo)準(zhǔn),是否與金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行同步獨(dú)立盲法比較；研究對(duì)象的來(lái)源與構(gòu)成情況是否清楚；樣本含量是否足夠；對(duì)“正?！敝档亩x是否準(zhǔn)確、合理；診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)是否合適；診斷試驗(yàn)的可靠性高低；作為整組診斷試驗(yàn)的組成部分的試驗(yàn)應(yīng)檢測(cè)其貢獻(xiàn)率；是否詳細(xì)介紹具體方法與注意事項(xiàng)；是否進(jìn)行效用分析與適用性分析。,1. 是否與金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行同步獨(dú)立盲法比較,判斷診斷試驗(yàn)真實(shí)性的最好方法，是將所考核的診斷試驗(yàn)結(jié)果與“真實(shí)”情況(“金標(biāo)準(zhǔn)”)進(jìn)行比較。

25、待評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)或指標(biāo)應(yīng)與金標(biāo)準(zhǔn)同步盲法（獨(dú)立）測(cè)量與判斷。閱讀診斷研究文獻(xiàn)時(shí)，首先要檢查文章的作者是否對(duì)每一位被研究對(duì)象在進(jìn)行所考核的診斷試驗(yàn)時(shí)，都采用了合適的金標(biāo)準(zhǔn)，并獨(dú)立判定結(jié)果。,2. 研究對(duì)象的來(lái)源與構(gòu)成情況是否清楚,研究對(duì)象來(lái)自哪類(lèi)哪級(jí)醫(yī)院，其驗(yàn)前概率（患病率）差別很大，從而影響試驗(yàn)結(jié)果對(duì)疾病的預(yù)測(cè)值。病例組是否包括該病的各種不同臨床類(lèi)型病人（輕、中、重；早、中、晚期；典型的、非典型的；有、無(wú)并發(fā)癥；治療過(guò)、未治療過(guò)等）。

26、對(duì)照組是否包括了確實(shí)無(wú)該病的其他病例，并且應(yīng)包括易與該病相混淆的其他疾病病人。,3.樣本含量是否足夠,除按公式計(jì)算外，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)與大家默認(rèn)的要求，每組樣本應(yīng)不少于30例。,4.對(duì)“正?！敝档亩x是否準(zhǔn)確、合理,對(duì)“正常值”的定義直接影響診斷試驗(yàn)的敏感度、特異度等指標(biāo)和新診斷實(shí)驗(yàn)本身的真實(shí)性及其應(yīng)用價(jià)值，正常值和診斷閾值的確定是否合理和可靠。,5.診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)是否合適,診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)采用真實(shí)性（靈敏度、特異度、誤診率、漏診率、

27、正確診斷指數(shù)）、似然比（陽(yáng)性、陰性似然比）、預(yù)測(cè)值（陽(yáng)性、陰性預(yù)測(cè)值）及ROC曲線等。是否僅簡(jiǎn)單計(jì)算兩組的集中趨勢(shì)及其變異系數(shù)或率及其標(biāo)準(zhǔn)誤，并進(jìn)行相應(yīng)的t檢驗(yàn)或χ2 檢驗(yàn)。,6.診斷試驗(yàn)的可靠性高低,是否嚴(yán)格控制試驗(yàn)條件和觀察者變異范圍，并詳細(xì)報(bào)道?？煽啃栽u(píng)價(jià)是否根據(jù)數(shù)據(jù)類(lèi)型分別采用個(gè)體內(nèi)相關(guān)系數(shù)、Kappa系數(shù)、Kendall相關(guān)系數(shù)等指標(biāo)。,7.作為整組診斷試驗(yàn)的組成部分的試驗(yàn)應(yīng)檢測(cè)其貢獻(xiàn)率,如果是復(fù)合診斷試驗(yàn)，是否每一個(gè)試驗(yàn)

28、的敏感度和特異度等重要指標(biāo)都進(jìn)行了測(cè)量，對(duì)聯(lián)合試驗(yàn)研究中每一個(gè)單獨(dú)的診斷試驗(yàn)進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，才能準(zhǔn)確判斷聯(lián)合試驗(yàn)的真實(shí)性，并為讀者提供了解及應(yīng)用這些試驗(yàn)的客觀依據(jù)。,8.是否詳細(xì)介紹具體方法與注意事項(xiàng),新的診斷試驗(yàn)?zāi)鼙谎杆倨占皯?yīng)用才能產(chǎn)生社會(huì)效益，使更多的病人得到及時(shí)正確診斷和治療，因此，是否詳細(xì)介紹診斷試驗(yàn)的操作步驟、儀器設(shè)備、試劑、試驗(yàn)條件、注意事項(xiàng)等，利于他人重復(fù)或應(yīng)用。,9.是否進(jìn)行效用分析與適用性分析,診斷試驗(yàn)的實(shí)用價(jià)值是否予以