ics聯(lián)合saba治療兒童哮喘急性發(fā)作急性期

1、ICS聯(lián)合SABA一線治療兒童哮喘急性發(fā)作廣東省兒童醫(yī)院 廣東省婦幼保健院 李增清,,目 錄,全球兒童哮喘患病率居高不下,1. Eder W et al. N Engl J Med 2006:355:2226–35.. 2. Mancilla-Hernández E et al. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):271-8.,哮喘患病率（%）,中國(guó)兒童哮喘患病率逐年上升,我國(guó)城

2、市兒童哮喘患病率（%）,1. 李喆等.支氣管哮喘藥物治療現(xiàn)狀及進(jìn)展.中華肺部疾病雜志.2014;52. 全國(guó)兒科哮喘防治協(xié)作組.第三次中國(guó)城市兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查.中華兒科雜志.2013;51(10) 729-7353. 劉傳合等.中國(guó)實(shí)用兒科雜志.2013;28(11) 809-811,中國(guó)約3000萬(wàn)哮喘患者1，其中，城市兒童哮喘總患病率高達(dá)3.02%2，最近20年內(nèi)，我國(guó)兒童哮喘患病率以每10年增加50%以上的幅度上升3。,兒

3、童哮喘急性發(fā)作危害大，需及時(shí)治療,一項(xiàng)大型調(diào)查研究，納入中國(guó)29個(gè)城市三級(jí)醫(yī)院哮喘門診的2960例0-14歲哮喘患兒，分析哮喘患兒過(guò)去一年的病情、生活質(zhì)量等。,Zhao J et al.Ann allergy asthma immunol.2012;109：190-194,過(guò)去一年有66%哮喘患兒發(fā)生急性發(fā)作，26.8%因此急診就診，16.2%住院，高達(dá)38.3%的患兒因此誤學(xué)，其家長(zhǎng)也因此誤工（36.8%）。,患者比例（%）,,輕度

4、哮喘兒童可發(fā)生致命的急性發(fā)作,1. Robertson CF et al. Pediatric Pulmonology.1992, 13: 95-100.2. GINA 2015,研究1分析了維多利亞州從1986年-1989年三年間報(bào)道的51例哮喘死亡患者的死因，結(jié)果表明，其中17例患者為輕度哮喘，16例患者為中度，18例患者為重度。,GINA 20152：較輕的急性發(fā)作也需要進(jìn)行治療。,目 錄,1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組

5、.  中華兒科雜志. 2008; 46(10): 745-753.2 申昆玲等. 臨床兒科雜志.2014; 32(6): 504-511.,哮喘的分期,兒童哮喘急性發(fā)作的治療原則,1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志. 2008;46(10):745-753.2. 申昆玲等.臨床兒科雜志.2014;32(6):504-511.,GINA 2015：哮喘急性發(fā)作的分級(jí),GI

6、NA 2015.,兒童哮喘急性發(fā)作的治療藥物,1. GINA 20152. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志. 2008;46(10):745-753,有效治療哮喘急性發(fā)作,GINA 2015：兒童哮喘急性發(fā)作的初始家庭管理,但GINA 2015同時(shí)注明：對(duì)于已使用ICS、LTRA或聯(lián)合用藥的兒童，急性期間或急性期后應(yīng)繼續(xù)使用控制藥物,1. GINA 2015.2. 順爾寧®說(shuō)明書(shū).,輕中度哮喘急性發(fā)作的治療：

7、ICS聯(lián)合SABA快速緩解癥狀,1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志. 2008;46(10):745-753.2. 申昆玲等.臨床兒科雜志.2014;32(6):504-511.,重度、危重度哮喘急性發(fā)作的治療：高劑量ICS與SABA協(xié)同作用,申昆玲等.臨床兒科雜志.2014.32(6):504-511,*普米克令舒®在中國(guó)許可推廣的兒童最高劑量為1mg bid，具體請(qǐng)見(jiàn)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)（詳細(xì)處方資料備索）,兒童哮

8、喘急性發(fā)作：為什么指南都推薦ICS聯(lián)合SABA的方案呢？,ICS與SABA協(xié)同作用，具有抗炎解痙作用,1. Barnes PJ. Eur Respir J. 2002 Jan;19(1):182-91.2. Stellato C. Proc Am Thorac Soc. 2004;1(3):255-63.3. Bousquet J et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000 May;161(5):

9、1720-45.,在布地奈德的基礎(chǔ)上加用特布他林，可以增加肺功能的改善,在布地奈德霧化吸入的基礎(chǔ)上，間歇使用特布他林對(duì)靜息肺功能的作用,一項(xiàng)自身對(duì)照研究，選擇14例運(yùn)動(dòng)性哮喘兒童為研究對(duì)象，每天吸入布地奈德2次/日，在第1天，第1周時(shí)和第4周時(shí)分別臨時(shí)吸入特布他林32.5μg，觀察基線、治療前后PEF等肺功能的變化。,Henriksen JM et al. Am Rev Respir Dis. 1983 Dec;128(6)993-7.

10、,研究結(jié)果表明，經(jīng)布地奈德治療1周后，PEF、FEV1、FEF25-75分別升高16%(p<0.02)、19%(P<0.001)和28%(P<0.001)。4周后呈進(jìn)一步且顯著的升高。特布他林可以不同程度增加布地奈德對(duì)肺功能的改善作用。,布地奈德聯(lián)合特布他林快速有效緩解哮喘急性發(fā)作,納入76例哮喘急性發(fā)作患兒隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組吸入布地奈德混懸液與硫酸特布他林霧化液；對(duì)照組靜脈使用激素、氨茶堿，比較兩組的總有

11、效率。,張國(guó)秀等. 實(shí)用兒科臨床雜志.2006;21(16):1099-1100.,小 結(jié),GINA 20151：哮喘急性發(fā)作可分為輕中度、重度、危重度三級(jí)。2008年兒童支氣管哮喘診斷與防治指南2指出,對(duì)于急性發(fā)作，應(yīng)合理應(yīng)用支氣管舒張劑和糖皮質(zhì)激素等哮喘緩解藥物治療; 并選用霧化吸入布地奈德混懸液1 mg/次。2014年糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科應(yīng)用的專家共識(shí)3明確推薦，兒童輕中重度哮喘急性發(fā)作均選用SABA聯(lián)合霧化吸入高

12、劑量布地奈德混懸液（1 mg）作為起始治療，危重度急性發(fā)作，第1小時(shí)起始治療后根據(jù)癥狀緩解情況，可霧化吸入布地奈德。,1. GINA 20152. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志. 2008;46(10):745-753.3. 申昆玲等.臨床兒科雜志.2014;32(6):504-511.4. Henriksen JM et al. Am Rev Respir Dis. 1983 Dec;128(6)993-7.5

13、.張國(guó)秀等. 實(shí)用兒科臨床雜志.2006. 21(16):1099-1100.,*普米克令舒®在中國(guó)許可推廣的兒童最高劑量為1mg bid，具體請(qǐng)見(jiàn)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)（詳細(xì)處方資料備索）,目 錄,G. Horvath et al.Eur Respir J 2006; 27: 172–187.,糖皮質(zhì)激素的抗炎作用機(jī)制——經(jīng)典途經(jīng)、非經(jīng)典途徑,高劑量激素才可啟動(dòng)非經(jīng)典途徑，快速起效,兩種糖皮質(zhì)激素受體特性比較,與胞內(nèi)受體啟動(dòng)的經(jīng)典

14、途徑比較，通過(guò)膜受體啟動(dòng)的非經(jīng)典途徑，能快速起效1膜受體的數(shù)量和結(jié)合力均小于胞內(nèi)受體，高劑量激素才可能啟動(dòng)非經(jīng)典途徑2,1. 劉曉鳴等.國(guó)外醫(yī)學(xué)兒科學(xué)分冊(cè). 2004;31(4)：221-223.2. Buttgereit F et al.Steroids.2002;67: 529-534.,兒童吸入藥物肺部沉積率較低,Collis GG et al. Lancet. 1990 Aug 11;336(8711):341-3.,兒童哮

15、喘急性發(fā)作治療需要更高劑量ICS,申昆玲等.臨床兒科雜志.2014.32(6):504-511.,兒童哮喘急性發(fā)作治療：1mg/次布地奈德混懸液優(yōu)于0.5mg/次,一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究納入90例哮喘急性發(fā)作患兒，隨機(jī)分為兩組，高劑量組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上霧化吸入1mg/次布地奈德混懸液，低劑量組吸入0.5mg/次。主要終點(diǎn)為患兒治療4h后的哮喘癥狀評(píng)分。高劑量組用藥治療后4 h的哮喘癥狀評(píng)分改善顯著優(yōu)于低劑量組。,吳瑩等.當(dāng)代醫(yī)學(xué).2015

16、;21(15)143-144.,兒童哮喘急性發(fā)作需霧化吸入高劑量布地奈德混懸液（1mg）,1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志. 2008,46(10):745-753.2. 申昆玲等.臨床兒科雜志.2014.32(6):504-511.,*普米克令舒®在中國(guó)許可推廣的兒童最高劑量為1mg bid，具體請(qǐng)見(jiàn)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)（詳細(xì)處方資料備索）,小 結(jié),與胞內(nèi)受體啟動(dòng)的經(jīng)典途徑比較，通過(guò)膜受體啟動(dòng)的非經(jīng)典途徑，能快速

17、起效1，高劑量激素才可能啟動(dòng)非經(jīng)典途徑2。與成人相比，兒童藥物肺部沉積率更少3，藥物代謝更快，因此需高劑量才能達(dá)到有效藥物濃度。臨床研究4顯示，1.0 mg/次布地奈德混懸液霧化吸入治療兒童哮喘急性發(fā)作的療效顯著優(yōu)于0.5 mg/次。,1. 劉曉鳴等.國(guó)外醫(yī)學(xué)兒科學(xué)分冊(cè). 2004;31(4)：221-223.2. Buttgereit F et al.Steroids. 2002;67: 529-534.3. Collis G

18、G et al. Lancet. 1990 Aug 11;336(8711):341-3.4.吳瑩等.當(dāng)代醫(yī)學(xué).2015;21(15)143-144.5.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志. 2008;46(10):745-753.,哮喘患者凌晨、夜間肺功能相比白天顯著下降,回顧性分析哮喘患者肺功能檢測(cè)數(shù)據(jù)顯示，哮喘患者白天記錄的數(shù)據(jù)(PEF值、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比及FEV1／FVC)與夜間及凌晨的數(shù)據(jù)相比較，白天指標(biāo)明

19、顯高于夜間及凌晨。,孫文豹等.中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué).2015;19(3):401-403.,ICS劑量加倍，臨床治療獲益增加,1. GINA 20152. Kelly HW.J Allergy Clin Immunol. 2011 Aug;128(2)278-281.,,*5歲及以下兒童,一項(xiàng)單中心、雙盲、平行對(duì)照研究，納入100例7-72個(gè)月因中重度哮喘急性發(fā)作住院的患兒，哮喘癥狀評(píng)分3-9，將患兒隨機(jī)分為兩組:標(biāo)準(zhǔn)治療組（n=50）和添

20、加布地奈德組（n=50） 。布地奈德組在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上每天加用2mg布地奈德（1mg/次），主要終點(diǎn)為總的住院時(shí)間。結(jié)果表明，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，加用布地奈德2mg/天可顯著降低住院時(shí)間和住院人數(shù)。,Cem Hasan Razi et al.Int Arch Allergy Immunol. 2015;166:297–303.,加用布地奈德混懸液2mg/天與標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比顯著縮短住院天數(shù),*標(biāo)準(zhǔn)治療：靜脈注射甲強(qiáng)龍1 mg/kg/天

21、，5天；霧化吸入沙丁胺醇0.15 mg/kg/每4小時(shí)；異丙托溴胺250 μg/6小時(shí)，2天；生理鹽水2ml/天，5天。,小 結(jié),加用2mg/d霧化吸入布地奈德混懸液，與常規(guī)治療相比，顯著降低住院時(shí)間和住院人數(shù)1。,1. Cem Hasan Razi et al.Int Arch Allergy Immunol. 2015;166:297–303.,GINA 2015：兒童哮喘急性期ICS吸入治療的療程為7天左右,2015 GIN

22、A列舉了一些研究顯示——急性期兒童推薦的ICS療程為7天左右（5-10天）：一些研究顯示：大劑量ICS（1600mcg/day)5-10天的治療可以減少全身激素的使用。,GINA 2015,薈萃分析：哮喘急性期ICS吸入治療的療程為±7天,Reddel HK et al. Eur Respir J 2006; 28: 182–199.,布地奈德治療中度哮喘急性發(fā)作，7天的臨床效果優(yōu)于3天,納入40例5歲及以下因中度哮喘急性發(fā)

23、作住院的患兒，隨機(jī)分為兩組：強(qiáng)的松龍組（n=20）和吸入布地奈德混懸液組（n=20 ），主要終點(diǎn)為住院期間的修正肺指數(shù)得分，同時(shí)比較治療期間SABA的使用情況。結(jié)果表明， 布地奈德組治療7天的SABA使用量少于治療3天。,Yanagida N et al.World Allergy Organ J. 2015 May 5;8(1)14.,共識(shí)推薦：高劑量布地奈德治療哮喘急性發(fā)作須持續(xù)6-9天,申昆玲等.臨床兒科雜志.2014.32(6)

24、:504-511.,*普米克令舒®在中國(guó)許可推廣的兒童最高劑量為1mg bid，具體請(qǐng)見(jiàn)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)（詳細(xì)處方資料備索）,小 結(jié),哮喘急性期的大劑量ICS治療薈萃分析顯示，ICS療程為7天左右1。研究證實(shí)，布地奈德治療中度哮喘急性發(fā)作，治療7天的臨床效果優(yōu)于治療3天2。2014年糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科應(yīng)用的專家共識(shí)3明確指出，對(duì)于兒童哮喘急性發(fā)作，高劑量布地奈德治療哮喘急性發(fā)作須持續(xù)6-9天。,1. Reddel

25、HK et al. Eur Respir J 2006; 28: 182–199.2. Yanagida N et al.World Allergy Organ J. 2015 May 5;8(1)14.3. 申昆玲等.臨床兒科雜志.2014.32(6):504-511.,總 結(jié),各大指南1,2均推薦ICS聯(lián)合SABA用于兒童輕中度哮喘急性發(fā)作的一線治療，并且臨床研究證實(shí)，霧化吸入布地奈德聯(lián)合特布他林可改善肺功能3，有效治療哮

26、喘急性發(fā)作4，迅速緩解癥狀。霧化吸入布地奈德混懸液應(yīng)保證高劑量（1mg/次）5，每天兩次（Bid）6，并且連續(xù)霧化7天7，才能有效治療兒童哮喘急性發(fā)作。,1. GINA 2015.2. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.  中華兒科雜志, 2008;46(10): 745-753.3. Henriksen JM et al. Am Rev Respir Dis. 1983 Dec;128(6)

27、993-7.4. 張國(guó)秀等. 實(shí)用兒科臨床雜志.2006.21(16):1099-1100.5.吳瑩等.當(dāng)代醫(yī)學(xué).2015;21(15)143-144.6. Cem Hasan Razi et al.Int Arch Allergy Immunol. 2015;166:297–303.7. Yanagida N et al.World Allergy Organ J. 2015 May 5;8(1)14.,普米克®令舒

28、®簡(jiǎn)明處方資料 API,【適應(yīng)癥】 治療支氣管哮喘。 可替代或減少口服類固醇治療。 建議在其他方式給予類固醇治療不適合時(shí)應(yīng)用吸入用布地奈德混懸液。 【用法用量】 使用方法詳見(jiàn)“如何使用普米克令舒？” 吸入用布地奈德混懸液。 如果發(fā)生哮喘惡化，布地奈德每天用藥次數(shù)和(或)總量需要增加。 吸入用布地奈德混懸液應(yīng)經(jīng)合適的霧化器給藥。根據(jù)不同的霧化器，病人實(shí)際吸入的劑量為標(biāo)示量的40～60%。霧化時(shí)間和輸出藥量取決于流速

29、、霧化器容積和藥液容量。對(duì)大多數(shù)霧化器，適當(dāng)?shù)乃幰喝萘繛?～4毫升。 吸入用布地奈德混懸液在貯存中會(huì)發(fā)生一些沉積。如果在振蕩后，不能形成完全穩(wěn)定的懸浮，則應(yīng)丟棄。 起始劑量、嚴(yán)重哮喘期或減少口服糖皮質(zhì)激素時(shí)的劑量： 成人：一次1～2mg，一天二次。 兒童：一次0.5～1mg，一天二次。維持劑量維持劑量應(yīng)個(gè)體化，應(yīng)是使病人保持無(wú)癥狀的最低劑量。 建議劑量： 成人：一次0.5～1mg，一天二次。 兒童：一次0.25～0.5m

30、g，一天二次。,【不良反應(yīng)】 在使用吸入用布地奈德混懸液治療的兒童患者中曾報(bào)告過(guò)下列不良反應(yīng)。常見(jiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率基于三項(xiàng)在美國(guó)進(jìn)行的雙盲，安慰劑對(duì)照臨床研究，共計(jì)945名年齡在12個(gè)月到8歲患者（其中12個(gè)月至2歲患者98名，2至4歲患者225名，4至8歲患者622名）接受吸入用布地奈德混懸液（每日0.25到1mg，為期12周）或安慰劑的治療。吸入用布地奈德混懸液組不良事件的發(fā)生率和性質(zhì)與安慰劑組相當(dāng)。樣本中含有605例男性

31、患者和340例女性患者。患者報(bào)告的發(fā)生率≥3%的不良事件有呼吸系統(tǒng)感染鼻炎、咳嗽、中耳炎、病毒性感染、念珠菌病、胃腸炎、嘔吐、腹瀉、腹痛、耳感染、鼻出血、結(jié)膜炎、皮疹等。在至少一個(gè)藥物治療組中發(fā)生率在3%或3%以上的，且在吸入用布地奈德混懸液組發(fā)生率超過(guò)安慰劑組的所有不良事件。在至少一個(gè)藥物治療組中發(fā)生率在3%或3%以上的，且其在吸入用布地奈德混懸液組發(fā)生率相當(dāng)或低于安慰劑組的所有不良事件：發(fā)熱、鼻竇炎、疼痛、咽炎、支氣管

32、痙攣、支氣管炎和頭痛。,普米克®令舒®簡(jiǎn)明處方資料 API,普米克®令舒®簡(jiǎn)明處方資料 API,【禁忌】 對(duì)布地奈德或任何其它成分過(guò)敏者。 【注意事項(xiàng)】 運(yùn)動(dòng)員慎用。服類固醇停藥期間，一些患者可能出現(xiàn)口服類固醇撤藥相關(guān)的癥狀，如關(guān)節(jié)和/或肌肉痛、倦怠及情緒低落，即使他們的呼吸功能能夠得到維持甚至出現(xiàn)了改善。由于布地奈德能

33、夠進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，尤其在較高劑量時(shí)還可能出現(xiàn)全身活性，因此當(dāng)服用超過(guò)推薦劑量的吸入用布地奈德混懸液時(shí)（參見(jiàn)【用法用量】），或者在治療中未滴定至最低有效劑量的情況下，可能出現(xiàn)HPA抑制的情況。由于個(gè)體對(duì)于皮質(zhì)醇生成的影響的敏感性不同，因此醫(yī)師在處方布地奈德混懸液時(shí)應(yīng)考慮此信息。由于吸入類固醇存在全身吸收的可能性，應(yīng)當(dāng)對(duì)接受吸入用布地奈德混懸液治療的患者出現(xiàn)的任何全身類固醇作用進(jìn)行觀察。術(shù)后或者腎上腺功能不全的患者需要嚴(yán)密的觀察。在