13線粒體疾病

1、醫(yī)學遺傳學,如果疾病的發(fā)生由一對等位基因控制，即為單基因遺傳病。根據(jù)缺陷蛋白對機體所產生的影響不同，通常把這類疾病分為：分子?。╩olecular disease)先天性代謝缺陷(inborn errors of metabolism),第一節(jié) 分子病（molecular disease),兩度獲得諾貝爾獎的Pauling提出了“分子病”的概念,分子病是指基因突變使蛋白質的分子結構或合成的量異常直接引起機體功能障礙的一類疾病。

2、,一、血紅蛋白病(Hemoglobin , Hb Disease)血紅蛋白分子合成異常引起的疾病包括：血紅蛋白病 ——珠蛋白結構異常 珠蛋白生成障礙性貧血（地中海貧血） —— 珠蛋白合成速率改變,血紅蛋白分子的結構及發(fā)育變化,血紅蛋白分子結構,血紅蛋白分子結構,正常人體血紅蛋白,珠蛋白基因及表達特點,正常血細胞形狀,異常血紅蛋白造成紅細胞形狀改變,異常血紅蛋白的產生,珠蛋白基因突變

3、→肽鏈（α鏈、β鏈）結構異常,突變類型：點突變錯義突變：（鐮狀細胞貧血，β鏈N端 6Glu→Val）無義突變：（Hb Mckees Rorks變異型，β鏈 145UAU→UAA，C端少了2個氨基酸）終止密碼子突變：（Hb seal Rock變異型，α鏈 UAA→GAA，多31個氨基酸）,移碼突變堿基缺失或插入（Hb Tak β鏈第147位終止密碼子UAA前插入2個堿基AC）密碼子缺失和插入 組成某個密碼子的堿基

4、同時缺失或插入一個或多個密碼子→肽鏈缺少或增加了部分氨基酸→結構和功能異常融合突變Hb Lepore 變異型，基因δ和β發(fā)生錯誤聯(lián)合和不等交換→δ鏈N端和β鏈的C端部分融合→δβ鏈,異常血紅蛋白的主要遺傳效應：血紅蛋白穩(wěn)定性改變，多肽鏈構象改變，血紅素所在位置的構象改變。血紅蛋白帶氧能力降低。,常見的血紅蛋白病鐮狀細胞貧血癥（sickle cell anemia, HbS）遺傳學發(fā)與病機制（AR）,臨床表現(xiàn) 鐮變細胞

5、引起血粘性增加，易使微細血管栓塞，造成散發(fā)性的組織局部缺氧，甚至壞死，產生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象。同時鐮狀細胞的變形能力降低，通過狹窄的毛細血管時，不易變形通過，擠壓時易破裂，導致溶血性貧血,鐮狀紅細胞,鐮狀紅細胞,,非洲鐮紅細胞貧血發(fā)病的分布,鐮紅細胞貧基因診斷,血紅蛋白M病(Hemoglobin M Disease )遺傳學 （AD）發(fā)病機制（α87His，β92His）（α58His，β63His）中 His→Tyr導致

6、部分血紅素的二價鐵離子（Fe2+）變成高價鐵離子（Fe3+），形成高鐵血紅蛋白，影響攜氧能力。臨床表現(xiàn) 血紅蛋白攜氧的能力下降→組織缺氧→紫紺,地中海貧血（珠蛋白生成障礙性貧血）α地中海貧血(αthalassemia)β地中海貧血(β-thalassemia),α地中海貧血遺傳學 常染色體不完全顯性一條16號染色體上缺失一個α基因——α+地貧；缺失兩個α基因——α0地貧Hb Bart’s胎兒水腫綜合癥（α0

7、/α0）血紅蛋白H病（α0/α+）標準型（輕型）α地中海貧血（α0/αA 或 α+/α+ ）靜止型α地中海貧血（α+/αA ）,Hb Bart’s胎兒水腫綜合癥（α0/α0）4個α基因缺失→→α珠蛋白缺失→ → γ4/高氧親和力→ →組織嚴重缺氧,血紅蛋白H?。é?/α+） 高氧親和力→組織缺氧3個α缺失→β4

8、 H包涵體→溶血→貧血,,,血紅蛋白H病患者血象,標準型（輕型）α地中海貧血（α0/αA或 α+/α+）靜止型α地中海貧血（α+/αA）,,α地中海貧血患者輸血治療,β珠蛋白生成障礙性（ βThalassemia ）遺傳學 AR 完全不能合成β 鏈—— β0地貧；能部分合成β 鏈——β+ 地貧（約為正常的5% ~ 30%）重型β 地中海貧血（β0 / β0 及 β0 / β+

9、）： 輕型β 地中海貧血（β0 / βA及 β+ / βA ）：中間型β 地中海貧血（β+/ β+及 β+ / δβ+ ）：,重型β地中海貧血：患者不能合成β鏈α鏈過剩而沉降到紅細胞膜上，引起膜的性能改變，發(fā)生嚴重的溶血反應。組織缺氧，促進紅細胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨質受損變得疏松，可出現(xiàn)鼻塌眼腫、上頷前突、頭大額隆等特殊的“地中海貧血面容”。,中間型β地中海貧血： 一般是β+地中海貧血基因的

10、純合子，患者的基因型通常為β+（高F）／β+（高F）或β+／δβ+。病人的癥狀介于重型和輕型之間，故稱為中間型。,輕型β地中海貧血： 發(fā)生于β0或β+地中海貧血基因的雜合子，無任何臨床癥狀。,二、血漿蛋白病(plasma protein disease) 血漿蛋白病是血漿蛋白遺傳性缺陷所引起的一組疾病。在血漿蛋白病中以血友病較常見。血友?。╤emophilia）是一類遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病,血友病A（hemophi

11、lia ,甲型血友病或第Ⅷ因子缺乏癥） 遺傳學與發(fā)病機制：XR FⅧ缺乏所致凝血缺陷FⅧAHG（抗血友病球蛋白，F(xiàn)Ⅷ凝血成分）FⅧAg（Ⅷ因子相關抗原）ⅧvWF（von Willebrand因子),,臨床表型,重型：出生后即發(fā)病，“自發(fā)性”肌肉、關節(jié)出血中間型：發(fā)病年齡較早，出血傾向較明顯輕型：發(fā)病年齡較晚，無自主性出血，關節(jié)、肌肉出血較少,攜帶血友病A致病基因的Victoria女王,,血友病A患者皮下出血,基因診

12、斷,DNA印記雜交技術PCR-RFLP技術變性梯度凝膠電泳（DGGE）法RNA酶裂解法PCR-SSCP（單鏈構象多態(tài)性）法,血友病B（Hemophilia B）發(fā)病機制 凝血因子Ⅸ缺乏或其凝血功能降低所致 （FⅨ基因定位于Xq27，全長35kb，由8個外顯子和7個內含子組成，成熟的FⅨ由415個氨基酸構成）。,遺傳學 XR,臨床表現(xiàn),大片段基因缺失→ 血漿中FⅨ抗原水平甚低或完全沒有→ 嚴重的血友病B點

13、突變：無義突變→ 重型血友病B 錯義突變→ 不同程度的血友病,基因診斷,RFLPs連鎖分析法 Southern印跡雜交分析 ------大片段缺失,血友病C（ Hemophilia C） 血友病C是血漿第Ⅺ凝血因子缺乏引起的凝血障礙疾病，遺傳方式為常染色體隱性遺傳，基因定位于15q11。本病癥狀較血友病A和血友病B輕。,,Von Willebrand Disease(血管性假血友病,AD或AR） v

14、WF因子缺乏所致，vWF基因定位于12p13，含52個外顯子。vWF由血管內皮細胞分泌，為Ⅷ凝血因子的載體，并可增強Ⅷ因子的穩(wěn)定性。vWF缺乏會降低Ⅷ凝血因子的活性；同時由于血小板中也含有vWF，vWF缺乏也影響血小板的凝血功能。因此本病患者有明顯的出血傾向，但癥狀較輕。,三、結構蛋白缺陷病構成細胞的基本結構和骨架的蛋白遺傳缺陷所致 膠原蛋白病(inherited disorders of collagen )肌營養(yǎng)不良癥(mu

15、scular dystrophy)等,膠原蛋白病（Inherited Disorders of Collagen ）膠原（Collagen）不溶性纖維形蛋白質人體含量最豐富的蛋白質三條α鏈纏繞而成的螺旋結構，富含甘氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸類型：10多種,,,膠原基因定位：Proα1(Ⅰ)：17q21.3-q22Proα2(Ⅰ)：7q21-q22.1Proα1(Ⅱ)：12q14.3Proα1(Ⅲ)： 2q21-q32.3

16、Proα1(Ⅳ) 、Proα2(Ⅳ)：13q34Proα2(Ⅴ)：2q31-q32.3Proα1(Ⅵ) 、 Proα2(Ⅵ)：21q22.3Proα3(Ⅵ) ：2q37,成骨不全 (osteogenesis imperfecta)遺傳學常染色體顯性遺傳Ⅰ型膠原異常所致具有遺傳異質性,成骨不全的遺傳與臨床特征,Ehlers-Danlos綜合征遺傳學遺傳異質性AD或AR,病變類型及分子機制,Ⅰ型：編碼Ⅴ型膠原纖維的

17、α1鏈膠原基因COL5 A1、COL5 A2突變Ⅳ型：COL3 A1基因突變Ⅵ型：賴氨酰羥化酶基因突變Ⅶa型：COL1 A1缺陷Ⅶb型：COL1 A2缺陷Ⅶc型：前膠原N-肽酶缺陷,Ehlers-Danlos綜合癥,Ehlers-Danlos綜合癥,Ehlers-Danlos綜合癥,肌營養(yǎng)不良 （Muscular Dystrophy)Duchenne 型肌營養(yǎng)不良癥 （DMD，XR）Becker型肌營養(yǎng)不良癥（

18、BMD）,遺傳學 DMD基因定位于Xp21.2，全長約2300kb，含70個外顯子，編碼400kd的多肽鏈-dystrophin；5´端或中央?yún)^(qū)缺失突變 →dystrophin無法合成（DMD）或合成量降低（BMD）。,發(fā)病機制,基因診斷,臨床表現(xiàn),見視頻單基因疾病的遺傳－肥大性進行性肌營養(yǎng)不良,DMD兒童夏令營,四、受體病 (Receptor Disease)家族性高膽固醇血癥 (familiar

19、 hypercholesterolemia)遺傳學 本病為常染色體顯性遺傳，LDL受體基因定位于19p13.1-p13.2。LDL基因突變包括堿基替換、插入、缺失等，其中以堿基缺失較多見。,發(fā)病機制無受體合成合成后轉運到細胞表面的過程缺陷受體與LDL的結合缺陷內運過程缺陷在被凹聚集過程缺陷,圖中：LDL受體的細胞生物學功能及突變類型 ACAT：?；o酶A膽固醇酰基轉移酶,,家族性高膽固醇血癥脂肪沉淀

20、于關節(jié)、眼瞼等處,,,,五、膜轉運蛋白病囊性纖維樣變 (cystic fibrosis , CF )胱氨酸尿癥 ( cystinuria , AR)先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良癥 (congenital glucose-galactose malabsorption , AR) 等,囊性纖維樣變（CF）CF基因：7q31，全長250kb，27個外顯子，26個內含子，編碼約170kd的膜整合蛋白----CF越膜傳導調節(jié)蛋白（C

21、FTR）CFTR：Cl-通道蛋白 兩個重復區(qū)域（6個越膜區(qū)，1個核苷酸結合折疊區(qū)），通過一個細胞質區(qū)域相連接-----調節(jié)域（regulatory domain),遺傳學,微小缺失插入錯義突變無義突變剪接突變,發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)：,全身外分泌腺細胞分泌黏液不能及時清除→ →積滯在導管和腺泡中→ →阻塞和感染累及呼吸道消化道汗腺男性患者伴先天性雙側輸精管缺如,囊性纖維樣變,,胱氨酸尿癥 (cystinuria)

22、遺傳學 Ⅰ型為常染色體隱性遺傳；Ⅱ型和Ⅲ型均為常染色體不完全隱性遺傳。發(fā)病機制 膜轉運蛋白缺陷 → →腎小管對氨基酸重吸收障礙 → →尿液中氨基酸含量升高→ →尿路結石臨床表現(xiàn) 尿路結石引起尿路感染和絞痛等癥狀,先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良癥（congenital glucose-galactose malasorption）遺傳學 AR發(fā)病機制 小腸上皮細胞轉運葡萄糖、半乳糖的膜載體蛋白異常