獲得性凝血病

1、,寧波市第九醫(yī)院ICU沈 啟,重癥患者的出血與凝血障礙（獲得性凝血?。?獲得性凝血病的定義及臨床意義,定義 ▲繼發(fā)于嚴重病癥的獲得性的凝血紊亂獲得性凝血病的臨床意義 ▲ 凝血病伴隨許多病理過程，成為影響重癥病人預后潛在的，甚至決定性的因素； ▲ 目前已知，凝血系統(tǒng)與炎癥反應系統(tǒng)在基因上具有同源性。由于炎癥反應是機體抗病的基本反應，故凝血系統(tǒng)激活幾乎存在于所有病癥，但其臨床意義則取決于不同病癥和

2、病況。,凝血的生理學,生理的凝血機制 ▲ “內(nèi)源性”與“外源性”雙途徑論 ▲ “啟動”與“放大”雙階段論 ▲ “細胞表面模式”論生理的抗凝機制 ▲ 人體三大天然抗凝物質(zhì) ▲ 內(nèi)皮細胞的抗凝機制纖維蛋白溶解系統(tǒng),經(jīng)典理論 — “內(nèi)源”與“外源”雙途徑論,現(xiàn)代理論 — “啟動”與“放大”雙階段論,生理的抗凝機制,天然的三大抗凝物質(zhì) ▲ 蛋白C（PC） ▲ 抗凝血酶（AT）

3、 ▲ 組織因子途徑活化抑制物（TPAI）其它抗凝物質(zhì)血管內(nèi)皮細胞（VEC）的抗凝作用,蛋白C,由肝臟合成，被凝血酶或凝血酶/血栓調(diào)理素復合體激活為APC，并在蛋白S的輔助下滅活Ⅴa和Ⅷa。APC還具有抑制Ⅹa與血小板結(jié)合、滅活纖溶酶原激活抑制物、促進纖溶酶原激活物釋放等其它作用。,抗凝血酶,一種主要由肝臟和內(nèi)皮細胞合成的糖蛋白，對絲氨酸蛋白酶有抑制作用，故對多數(shù)諸如Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、凝血因子的激活具有抑制作用。但單獨AT的抑制活性很

4、低，而與硫酸乙酰肝素（HS）或肝素結(jié)合后其抑制速度可被提高達千倍以上。,組織因子途徑活化抑制因子,由內(nèi)皮細胞合成和釋放的一種糖蛋白，在血漿中以游離型和與脂蛋白結(jié)合型兩種形式存在，但發(fā)揮抗凝作用的是游離型。TFPI的抗凝作用的步驟是：先與Ⅹa結(jié)合形成Ⅹa-TFPI復合物，然后再與Ⅶa-TF復合物結(jié)合為Xa-TFPI-Ⅶa-TF四合體，從而使Ⅶa-TF失去活性。,纖維蛋白溶解系統(tǒng),內(nèi)皮細胞的保護作用,促凝/抗凝平衡維持機體穩(wěn)定,凝血活化與炎

5、癥反應相互促進,炎癥反應和凝血活化同屬機體對病損打擊的反應， 而且具有“交叉對話”的性質(zhì)，相互加強，是正反饋的關系,,,炎癥反應,,凝血活化,Cross Talk,,凝血紊亂是sepsis重要的病理組分,常用凝血系統(tǒng)的實驗室檢查,血小板計數(shù)：正常對照參考值100～300×109/L；出血時間（BT）：正常對照參考值1～3min（Duke法）或1～6min（Ivy法），主要決定于血小板數(shù)量也與血管收縮功

6、能有關。血小板計數(shù)＜100×109/L將導致BT延長；＜30×109/L 導致BT無限延長；活化凝血時間（ACT）：正常參考值1.14～2.05min，為內(nèi)源性凝血途徑狀態(tài)的篩選試驗，延長見于凝血因子減少及抗凝物質(zhì)（如肝素、雙香豆素或纖溶產(chǎn)物）增加；縮短可見于高凝早期；激活的部分凝血活酶時間（APTT）：正常參考值31.5～43.5s，為反映內(nèi)源性凝血途徑的試驗。凝血因子減少或抗凝物質(zhì)增加導致APTT延長；縮短可

7、見于高凝早期；,,凝血酶原時間（PT）、凝血酶原時間比值（PTR）和國際標準化比值（INR）：是為反映外源性凝血途徑的試驗。PT正常參考值11～14s（Quick一期法）。為使結(jié)果更準確，采用受檢者與正常對照的比值，稱為PTR，正常參考值為0.82～1.15。為進一步達到國際統(tǒng)一，又引入國際敏感度指數(shù)（ISI）對PTR進行修正，即INR=PTRISI，正常參考值與PTR接近。凝血因子減少或抗凝物質(zhì)增加可導致上述三項試驗延長，而高凝則導致

8、縮短；凝血酶時間（TT）：是測定凝血酶將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的時間，正常參考值為16～18sec。纖維蛋白原含量不足（＜100mg/dl）或有抗凝物質(zhì)，如肝素、纖維蛋白裂解產(chǎn)物存在下，可使TT延長；,,纖維蛋白原含量（Fig、Fbg）：正常參考值為2.0～4.0g/L，下降提示消耗增加。敏感性較低，較嚴重的消耗方導致其下降；纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）：ELISA法正常參考值＜10mg/L。包括纖維蛋白原和纖維蛋白降解產(chǎn)物，對反

9、映纖溶的特異性較差；D-二聚體（D-dimmer）：膠乳凝集法陰性，ELISA法正常參考值＜400μg/L。D-二聚體只來自纖維蛋白降解產(chǎn)物，對診斷繼發(fā)性纖溶疾病有特異性高，并對鑒別原發(fā)性纖溶有重要價值；血漿魚精蛋白副凝試驗（3P試驗）：魚精蛋白能夠使纖維蛋白單體聚合成膠狀或條狀物。3P試驗可檢出＞50μg/ml的纖維蛋白單體，故具有較高的敏感性。,獲得性凝血病的分類,稀釋性凝血病 因血液被嚴重稀釋而導致，主要由于嚴重失血

10、而未補充足夠的凝血物質(zhì)功能性凝血病 因凝血物質(zhì)功能受損而導致，主要見于合并低溫和酸中毒的重癥病人消耗性凝血病 因血液高凝而引發(fā)，主要見于特殊組織損傷或炎癥反應性疾病,稀釋性凝血病,在嚴重失血的病人，如果僅給予普通液體和紅細胞復蘇，而沒有給予足夠的凝血物質(zhì)，便可發(fā)生稀釋性凝血病。凝血障礙的表現(xiàn)取決于凝血物質(zhì)缺乏的嚴重程度，并與相關檢查呈線性關系： ▲ 血小板﹤100×109，出血時間延長；

11、 ﹤30×109，出血時間將無限延長，并可發(fā)生自發(fā)性 出血； ▲ 凝血因子﹤正常30%導致凝血時間延長,功能性凝血病,凝血物質(zhì)數(shù)量和質(zhì)量基本正常，但特殊的病理環(huán)境導致血小板和凝血因子功能障礙。作為酶觸反應，血小板和凝血因子行使正常功能需要有適宜的環(huán)境（溫度、酸堿度），故引發(fā)功能性凝血病的主要原因有：低溫（＜35℃ ）：見于長時間暴露在低溫環(huán)境下、休克、輸入大量低溫液體；酸中毒：見

12、于休克和大量輸血。,消耗性凝血病,與彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）為同義語由血液高凝所引發(fā)，從而造成凝血物質(zhì)的耗竭國際血栓止血學會DIC專業(yè)委員會將DIC定義為： DIC是不同原因所造成的，以血管內(nèi)凝血激活并喪失局限性為特征的獲得性的綜合征。它來自或引發(fā)微血管損傷，嚴重時將導致器官衰竭。該定義強調(diào)了三個要點：彌漫性的凝血、微血管損傷和器官衰竭，而出血、繼發(fā)纖溶均未提及。,引發(fā)DIC的常見原因,臨床表現(xiàn),基本癥狀出血（自發(fā)性

13、、多部位性 ）低血壓或休克（頑固、不明性、休克程度與出血量不成比例）微血管栓塞（廣泛性、多臟器功能低下）溶血（微血管性） 進行性貧血，程度與出血量不成比例癥狀與體征具有高度可變性臨床表現(xiàn)與基礎病有關： 病理產(chǎn)科、白血病DIC：出血重、器官損害輕。 感染性DIC：器官衰竭比例高。凝血與纖溶同時存在，看以何為主,,器官 局部缺血

14、 出血 皮膚 爆發(fā)性紫癜 瘀點瘀斑 壞疽、肢端發(fā)紺 中樞神經(jīng) 譫妄、昏迷、腦梗死 顱內(nèi)出血 腎臟 少尿、氮質(zhì)血癥、腎皮質(zhì)壞死 血尿 心血管

15、 心肌損傷 肺 呼吸困難、缺氧、肺梗死 肺出血 胃腸 潰瘍、梗塞 便血 內(nèi)分泌 腎上腺梗塞 腎上腺出血

16、 缺血是早期表現(xiàn) 出血是明顯臨床表現(xiàn),,,,,怎樣早期發(fā)現(xiàn)DIC,1、原發(fā)病未見惡化，但休克加重，療效不佳者。2、感染性疾病，經(jīng)抗生素治療，療效不佳者。3、輸液的針頭或?qū)Ч芊磸偷摹o原因的堵塞或抽血時極易凝固。4、突然出現(xiàn)與原發(fā)病無關的癥狀。5、出現(xiàn)貧血或原有貧血加重。6、血片上出現(xiàn)紅細胞碎片或變形。7、注射部位開始異常出血或流出的血液不易凝固。,血液學的實驗室診斷,

17、稀釋性凝血病的各項指標均異常低溫性凝血病以PT、APTT正常為特征DIC篩選實驗： PLT、PT、APTT、Fib、FDP、D-二聚體、紅細胞碎片PLT +三個陽性 可診斷DIC基礎病本身能影響實驗室檢查：肝病、白血病血小板減少、妊娠時凝血 因子升高。,,DIC實驗診斷指標的評價,DIC實驗室診斷主要在兩個方面：凝血物質(zhì)減少、繼發(fā)性纖溶。凝血因子的檢查價值不

18、大，主要用于抗凝治療監(jiān)測和指導藥物劑量調(diào)整。炎癥反應導致Fig增加而掩蓋被消耗真相，故敏感性差但特異性很高。FDP敏感高但特異性差，D-二聚體較敏感且特異性高。血小板和D-二聚體是診斷DIC最重要的指標。,DIC實驗診斷的分析,血小板降低和D-二聚體升同時存在，結(jié)合病史DIC基本可以確診。僅有血小板降低而D-二聚體正常，可作進一步檢查： ▲ 纖維蛋白單體（FM）：纖維蛋白原的裂解產(chǎn)物（A和 B），間接反映凝

19、血酶的活化程度。 ▲ 纖維蛋白（原）裂解產(chǎn)物（FSP）：纖維蛋白（原）被 纖溶酶裂解的產(chǎn)物，間接反映了纖溶酶的活性。DIC的FM和FSP應該全部升高，否則DIC可能性不大。3P試驗對纖維蛋白單體敏感性高，可作DIC的篩選檢查。,血液高凝早期預警,凝血酶－抗凝血酶復合物（TAT）：活化的凝血酶與抗凝血酶不可逆的結(jié)合物，升高提示凝血酶活性增強。凝血酶原片斷1＋2（F1+2）：凝血酶原經(jīng)Ⅹa因子裂解形成凝血酶過程中

20、產(chǎn)生的分子片斷，升高提示凝血酶產(chǎn)生增加。纖溶酶－抗纖溶酶復合物（PAP）：纖溶酶與其天然抑制物－α抗纖溶酶結(jié)合的產(chǎn)物，升高提示纖溶活動增強。,稀釋性和酸中毒性凝血病的治療,對稀釋性凝血病的治療是補充血小板和凝血因子迄今沒有普遍接受的補充方法，主要基于個人經(jīng)驗對酸中毒性凝血病的治療是糾正酸中毒SSC指南的糾酸閾值是7.15~7.20，但如果出現(xiàn)凝血病，可以適當提高pH。,低溫性凝血病的治療,研究顯示：快速復溫優(yōu)于緩慢復溫，但并發(fā)癥

21、來勢更猛、更兇險。有效控制并發(fā)癥是成功復溫的關鍵,DIC的治療,去除引發(fā)DIC的誘因是最根本和有效的治療，即使病情已經(jīng)十分嚴重，也不應該放棄有可能用外科方法去除病灶的努力；輸注血小板、新鮮冰凍血漿、冷沉淀、凝血酶原復合物、纖維蛋白原等被消耗的凝血物質(zhì)，但這些補充治療應該在抗凝治療開始后進行；全身及器官支持；抗凝治療。,DIC的抗凝治療,肝素仍是抗凝藥物的首選；原則是早用、療程足，約1周左右，取決于病情控制情況；近年較主張使用

22、低劑量，推薦的劑量是，成人約6000～12000μ/d，或300～600μ/h，連續(xù)靜滴；可以靜脈或皮下，連續(xù)或間斷給藥，使用靜脈途徑時推薦連續(xù)給藥；應常規(guī)監(jiān)測APTT,以按照維持其在正常對照的1.5～2.5倍的標準調(diào)整肝素劑量；每8小時復測實驗室指標，評估療效并調(diào)整治療方案。,,重癥DIC或合并酸中毒者應適當增加肝素用量；而合并肝、腎損害應減少用量；大手術后和血小板＜30Х109/L不是抗凝的絕對禁忌癥，顱出血和尚未控制的嚴重

23、出血是絕對禁忌癥；不主張進行抗纖溶的治療；對激素治療存在爭議；其它抗凝藥物可在發(fā)生HIT時使用；有用低分子肝素取代普通肝素的趨勢。,有限的研究顯示低肝優(yōu)于普通肝素,普通肝素與LMWH治療DIC的療效比較（%）,藥 物 凝血象改善 器官功能改善 出血改善 副作用率 安全率,普通肝素 25.7 8.2

24、 18.5 10.9 74.4LMWH 32.5 20.5 33.3 4.9 93.4,,,,獲得性凝血病可以同時存在,,,低溫,,凝血病,,酸中毒,病 例,患者孔××，男性，65歲，因“咳嗽咳

25、痰3天，意識障礙半天”于2013-11-23入院?；颊唛L期住精神病院。入院時查體：心率45次/分，體溫、血壓、皮氧飽和度測不出，兩肺呼吸音粗，可聞及明顯濕羅音。,11-23影像學檢查,,,當天轉(zhuǎn)入我科。血糖4.0mmol/l，入科時昏迷，體溫不升，全身紫紺，聽診兩肺滿布濕羅音。血氣分析提示：PH7.32，PaO2 50.8mmHg，PaCO2 42.2mmHg，SaO2 81.8%，Lac1.1mmol/l?？紤]：1、重癥肺炎，2、

26、感染性休克，3、ARDS（急性呼吸窘迫綜合癥），4、低血糖癥，5、前列腺增生，6、精神分裂癥。,,治療上： 1、保持呼吸道通暢，氣管插管機械通氣。 2、復溫、糾正休克：補充新鮮冰凍血漿、人凝血酶原復合物、纖維蛋白原、人血白蛋白、晶體膠體液，應用去甲腎上腺素、多巴酚丁胺改善心率，提升血壓。 3、抗感染：重錘猛擊，美羅培南針1.0 q12h 微泵，并留取痰培養(yǎng)。

27、 4、密切監(jiān)測血糖水平，防治并發(fā)癥。,,,11-28 血培養(yǎng)三個回報：陰性。11-26 痰培養(yǎng)三個回報：白色假絲酵母菌++++。11-29 痰培養(yǎng)三個回報：白色假絲酵母菌+++。12-6 血培養(yǎng)（二個需氧、一個厭氧）：無細菌生長。12-7 深靜脈導管尖端培養(yǎng)回報：無細菌生長。12-9 痰培養(yǎng)三個回報：鮑曼不動桿菌、白色假絲酵母菌++。,,抗生素治療： 11-23——

28、11-28 美羅培南針1.0 q12h 11-28——12-09 哌拉西林他唑巴坦4.5 q8h 11-28——12-07 氟康唑注射液0.4 qd 12-09起 頭孢哌酮舒巴坦3.0 q8h+氟康唑0.4 qd+多西 環(huán)素100mg Bid,近2周白細胞值變化曲線,近2周血小板變化曲線,12-3影像學檢查,