甲苯咪唑阿苯達(dá)唑安全性研究總結(jié)匯報(bào)

1、阿苯達(dá)唑安全性評(píng)價(jià)文獻(xiàn)調(diào)研報(bào)告,,對(duì)驅(qū)蟲藥引起腦炎綜合征的關(guān)注與監(jiān)管信息,2004年4月，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心召開國(guó)內(nèi)專家專題討論會(huì)。第六期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》、新聞媒體同步發(fā)布了《左旋咪唑等咪唑類驅(qū)蟲藥與腦炎綜合征》的國(guó)家藥品監(jiān)管信息。首次全國(guó)通報(bào)后，咪唑類驅(qū)蟲藥上市后的安全性問題引起我國(guó)社會(huì)輿論界的廣泛關(guān)注。進(jìn)一步實(shí)施藥品監(jiān)管措施，規(guī)范該藥的合理使用，防范嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，保障用藥人群的安全，迫在眉睫。在SFDA

2、藥品評(píng)價(jià)中心的支持與指導(dǎo)下，我們接受委托，完成了阿苯達(dá)唑上市后安全性再評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)調(diào)查研究計(jì)劃。,調(diào)查研究?jī)?nèi)容與目的,文獻(xiàn)調(diào)研內(nèi)容：上市后安全性再評(píng)價(jià)。 研發(fā)概況、適應(yīng)癥、市場(chǎng)信息、藥政管理、上市后臨床觀察論文、ADRs報(bào)告等。文獻(xiàn)調(diào)研目的： 為提高臨床用藥的安全性 ——提出初步的合理化建議 為制定相關(guān)的藥政監(jiān)管措施 ——提供（決策）參考依據(jù),調(diào)查研究方法,數(shù)據(jù)庫(kù)檢

3、索，查找相關(guān)文獻(xiàn)，按排除標(biāo)準(zhǔn)剔除無關(guān)文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估、原始資料登記、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、匯總分析等。,機(jī)檢國(guó)內(nèi)中文數(shù)據(jù)庫(kù)：,CBMdisc（中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)）SFDA信息中心編輯出版的《中國(guó)藥學(xué)文摘》SFDA的ADRs監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫(kù)分別輸入檢索詞檢索：阿苯達(dá)唑（丙硫咪唑、腸蟲清）； 驅(qū)蟲藥；咪唑類驅(qū)蟲藥；藥物不良反應(yīng)； 副作用。,機(jī)檢國(guó)外英文數(shù)據(jù)庫(kù)：,Medline（醫(yī)學(xué)文摘聯(lián)機(jī)數(shù)據(jù)庫(kù)）Pubmed WHO的

4、ADRs監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫(kù)分別輸入檢索詞檢索：Albendazole； Anthelmintic； anthelmintic imidazoles；ADRs/ adverse effect / adverse drug reaction；side effect,網(wǎng)絡(luò)檢索：,搜索引擎（google，北大天網(wǎng)等）國(guó)內(nèi)各醫(yī)藥網(wǎng)站（中國(guó)醫(yī)藥數(shù)字圖書館，沈陽醫(yī)藥衛(wèi)生價(jià)格信息網(wǎng)、中國(guó)醫(yī)藥咨詢網(wǎng)等）；國(guó)外藥品管理部門網(wǎng)站

5、（FDA網(wǎng)站，WHO網(wǎng)站等）；臨床暨循證醫(yī)藥學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（MARTINDALE藥典，全球藥物字典，醫(yī)師藥物參考書PDR,美國(guó)藥典藥品數(shù)據(jù)庫(kù)等）國(guó)內(nèi)的中國(guó)學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)，萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng),輸入中英文關(guān)鍵詞檢索：,研制開發(fā)概況/advanced development；適應(yīng)癥/indication；ADRs通報(bào)/adverse reaction bulletin；市場(chǎng)信息/marketletter；藥政管理/drug administr

6、ation,文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn),ADZ上市后的臨床研究文獻(xiàn)： 有效性和安全性研究， 合并使用其他藥物的治療性觀察。 ADRs個(gè)案報(bào)告、成組病例分析。藥物流行病學(xué)研究。綜述性文獻(xiàn)(不納入ADRs例數(shù)統(tǒng)計(jì)，僅用于補(bǔ)充查找原始文獻(xiàn))。出版或發(fā)表時(shí)間：1985-2004年，在醫(yī)藥學(xué)雜志上公開發(fā)表。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的信息，追溯原始文本資料,文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn),實(shí)驗(yàn)研究（藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)研究、藥物分析、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、毒理學(xué)研究）。藥學(xué)工

7、藝研究、藥物分析。動(dòng)物組織形態(tài)學(xué)研究。體外實(shí)驗(yàn)。不符合我國(guó)ADRs診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例報(bào)告按照排除標(biāo)準(zhǔn)，來剔除搜集到的文獻(xiàn)。,文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),參照“循證醫(yī)學(xué)中文獻(xiàn)證據(jù)等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)性綜述”中的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)定法：Ⅰ級(jí)：大規(guī)模多中心臨床隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，meta（薈萃）分析。Ⅱ級(jí)：隨機(jī)雙盲或單盲臨床試驗(yàn)，高質(zhì)量或較高質(zhì)量的隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究。Ⅲ級(jí)：設(shè)計(jì)良好的對(duì)照研究、開放性病例研究、系列病例分析、現(xiàn)況調(diào)查報(bào)告、成本效果研究、系統(tǒng)

8、性綜述。Ⅳ級(jí)：無對(duì)照研究、小樣本經(jīng)驗(yàn)總結(jié)（30例以下）和ADRs報(bào)道。,原始文本資料閱讀與數(shù)據(jù)整合,納入文獻(xiàn)全文閱讀，填寫原始文獻(xiàn)信息,審核ADRs診斷，剔除無效病例（缺乏性別、年齡、主要癥狀），提取相關(guān)數(shù)據(jù)，進(jìn)行匯總、整理、統(tǒng)計(jì)分析。登記文獻(xiàn)分類與文獻(xiàn)質(zhì)量調(diào)查表（附件1），進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估文獻(xiàn)調(diào)研資料總結(jié)。,1.1產(chǎn)品概況,阿苯達(dá)唑——苯并咪唑類衍生物，抗寄生蟲（抗腸道蠕蟲）最佳藥物之一：廣譜、高效、廉價(jià)，——

9、廣泛應(yīng)用。,圖1 Albendazole 的化學(xué)結(jié)構(gòu)式,ADZ開發(fā)與臨床應(yīng)用,1975年由捷瑞克（gyurik）和theodorides合成，美國(guó)史克（smith kline）公司開發(fā)，開始作為家畜用驅(qū)蟲藥（狗、貓、牛、羊等）使用。1982年驅(qū)蟲新藥首次用于臨床，治療人類的蠕蟲病。目前已應(yīng)用于亞、非、拉美洲80多個(gè)國(guó)家。,我國(guó)1979年首次合成，,1981年開始試生產(chǎn)，隨后批準(zhǔn)用于臨床。2003年9月，阿苯達(dá)唑口服乳劑作為四類

10、新藥在國(guó)內(nèi)上市。 劑型有5種：片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、糖漿。目前有39家企業(yè)生產(chǎn)ADZ，（詳見附件3,4）。,ADZ臨床藥理1：,不可逆性抑制腸道線蟲對(duì)葡萄糖的攝取，使蟲體內(nèi)源性糖原耗竭，引起腸細(xì)胞胞漿微管變性；并與微管蛋白結(jié)合，造成細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸堵塞，致使高爾基器內(nèi)分泌顆粒積累，胞漿漸趨溶解。還抑制延胡索酸還原酶，阻止三磷酸腺苷的產(chǎn)生，導(dǎo)致蟲體死亡。,ADZ臨床藥理2：,不溶于水，腸道緩慢吸收后，肝內(nèi)代謝為亞砜與砜醇及2-胺砜

11、醇，前者為殺蟲成分。ADZ可完全殺死鉤蟲卵、鞭蟲卵，還可部分殺死蛔蟲卵。體內(nèi)藥物濃度分布依次為肝、腎、肌肉，可通透血腦屏障，腦組織有一定的濃度。,ADZ說明書適應(yīng)證：,“為廣譜驅(qū)蟲藥，除用于治療鉤蟲、蛔蟲、鞭蟲、蟯蟲、旋毛蟲等線蟲病外，還可用于治療囊蟲和包蟲病”。,用藥經(jīng)驗(yàn)：,人體各種蠕蟲感染及其引發(fā)的皮膚幼蟲移行癥和內(nèi)臟幼蟲移行癥。非洲、拉丁美洲及亞洲等國(guó)家廣泛應(yīng)用于臨床個(gè)例治療和現(xiàn)場(chǎng)群防群治。世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦應(yīng)用

12、的驅(qū)蟲藥[1]，,1.2 市場(chǎng)情況,1999年7月-9月份MDZ銷售額占抗寄生蟲藥市場(chǎng)3.1％～4.1％，ADZ銷售額占抗寄生蟲藥市場(chǎng)67.2％～79.3％。 ——SFDA南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所的《中國(guó)藥品零售分析系統(tǒng)》統(tǒng)計(jì)報(bào)表。,2004上半年,安樂士（MDZ）銷售額為21.2萬元，占5.84％；腸蟲清（ADZ）銷售金額為312.7萬元, 占86.07％；而其他所有的抗蠕蟲藥合計(jì)約29.4萬元，占8.09%?！本?，上

13、海，廣州，成都，武漢和沈陽六個(gè)城市的調(diào)查,據(jù)Worm Control Web（蠕蟲控制網(wǎng)）報(bào)道,國(guó)外有10億患者曾使用腸蟲清，而用過類似制劑（指其它藥廠生產(chǎn)的阿苯達(dá)唑）的患者也超過2億。價(jià)格低廉，史克的腸蟲清1盒（200mg×10片）零售價(jià)8～12元，其它藥廠出售的阿苯達(dá)唑零售價(jià)更便宜。在各大城市藥店均可購(gòu)買到。,1.3 國(guó)內(nèi)外藥政管理措施,3.1國(guó)內(nèi)外現(xiàn)行的藥政管理措施世界衛(wèi)生組織（WHO,1998）第10版基本藥物

14、目錄中，推薦4個(gè)治療腸道線蟲的一線藥物是ADZ，左旋咪唑（已撤出美國(guó)市場(chǎng)，1999年），MDZ和噻嘧啶。,ADZ被美國(guó)藥典，英國(guó)藥典和歐洲藥典收錄。,目前有80多個(gè)國(guó)家在使用ADZ。在美國(guó)ADZ屬處方藥品，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為囊蟲病和腦囊蟲病(豬肉絳蟲)。非FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥有犬鉤(口線)蟲、蛔蟲癥，鉤蟲、華支睪吸蟲、蟯蟲、棘顎口線蟲、廣州管圓線蟲、皮膚幼蟲移行癥、內(nèi)臟幼蟲移行癥。沒有發(fā)現(xiàn)ADZ對(duì)懷孕婦女后代有致畸作用（歐洲醫(yī)藥評(píng)

15、價(jià)署EMEA，1997），英美和西歐發(fā)達(dá)國(guó)家藥典明示：孕婦禁用，或停藥一月內(nèi)避免懷孕。英國(guó)制藥工業(yè)協(xié)會(huì)(ABPI)也提出類同建議。,我國(guó)2004年版國(guó)家基本藥物目錄中,抗腸蟲藥項(xiàng)下依次為MDZ、ADZ、噻嘧啶、哌嗪、氯硝柳胺。ADZ在我國(guó)屬非處方藥物。國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄中是乙類藥品。,人群腸道寄生蟲感染非常普遍,全世界有20億人群感染了腸道寄生蟲，尤其在發(fā)展中國(guó)家，人群感染非常普遍。1987-1991年全國(guó)人體寄生蟲分布調(diào)查結(jié)

16、果：我國(guó)人體寄生蟲達(dá)60余種，大多數(shù)地區(qū)的人群感染率在60%以上。國(guó)內(nèi)外已有實(shí)施甲苯咪唑和阿苯達(dá)唑大面積人群防治腸道寄生蟲病的計(jì)劃經(jīng)驗(yàn)。,1.4 檢索到的防治計(jì)劃信息：,我國(guó)中小學(xué)生人群防治腸道寄生蟲病項(xiàng)目，曾列入衛(wèi)生部《十五寄生蟲病的防治規(guī)劃》實(shí)施。衛(wèi)生部、國(guó)家教委（WHO資助項(xiàng)目）“全國(guó)學(xué)生腸道寄生蟲感染防治方案”（實(shí)施全國(guó)學(xué)生腸道蠕蟲感染綜合防治方案/全國(guó)學(xué)生常見腸道蠕蟲感染綜合防治方案）。衛(wèi)生部 1996-2000年全國(guó)

17、寄生蟲病防治計(jì)劃。新疆 1993年新疆維吾爾自治區(qū)寄生蟲病監(jiān)測(cè)與防治方案/新疆學(xué)齡前兒童、中小學(xué)生腸道寄生蟲病監(jiān)測(cè)與防治研究。,衛(wèi)生部、教育部（教委）、全國(guó)愛衛(wèi)會(huì)聯(lián)合發(fā)文：,1、《全國(guó)學(xué)生常見病綜合防治方案》1992年，衛(wèi)生部、教育部；2、《全國(guó)學(xué)生常見病綜合防治方案技術(shù)規(guī)范》1993年，衛(wèi)生部、教育部；3、《關(guān)于印發(fā)全國(guó)學(xué)生常見病綜合防治終期考評(píng)方案的通知》衛(wèi)疾控發(fā)[2000]414號(hào)，2000年，衛(wèi)生部、教育部。4、《關(guān)于表

18、彰全國(guó)學(xué)生常見病綜合防治先進(jìn)集體和先進(jìn)個(gè)人的決定》衛(wèi)疾控發(fā)〔2002〕293號(hào)，2002年，衛(wèi)生部、教育部。5、《關(guān)于開展全國(guó)人體重要寄生蟲病現(xiàn)狀調(diào)查的通知》2002年，衛(wèi)生部。,學(xué)生腸道蠕蟲病的防治工作取得了顯著的效果：,全國(guó)城鄉(xiāng)中小學(xué)生蛔蟲和鉤蟲感染率1992年 14.94% 和 26.60%，1995年 6.46% 和 12.03%，2000年 1.1% 和 6.6%，在一些經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)

19、，蛔蟲感染率已下降至1%以下，達(dá)到發(fā)達(dá)國(guó)家水平。,2004年全國(guó)重要人體寄生蟲病調(diào)查結(jié)果：,全國(guó)土源性線蟲感染率為19.34%，從總體上呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，中南部經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)土源性線蟲感染率仍然居高不下，食源性寄生蟲病在局部地區(qū)明顯上升，囊蟲病、包蟲病在西、北部地區(qū)流行仍較嚴(yán)重。因此，合理使用抗腸道寄生蟲病藥，最大可能的減少用藥風(fēng)險(xiǎn)是一個(gè)永久的話題。,2.0 研究文獻(xiàn)的類別與質(zhì)量評(píng)估(1),國(guó)內(nèi)研究文獻(xiàn)227篇，其中:大部分屬于

20、臨床療效與安全性驗(yàn)證論文，共183篇，占80.62%，藥物流行病學(xué)方面，共44篇，占9.38%。文獻(xiàn)的研究質(zhì)量：Ⅲ級(jí)文獻(xiàn)共157篇，Ⅳ級(jí)文獻(xiàn)共70篇。文獻(xiàn)的研究方法分類見表1。,,研究文獻(xiàn)的類別與質(zhì)量評(píng)估(2),收集到國(guó)外文獻(xiàn)20篇，論文質(zhì)量評(píng)估：I級(jí)論文1篇，III級(jí)論文5篇，IV級(jí)論文14篇。有關(guān)ADR研究的論文主要為IV級(jí)。文獻(xiàn)的研究方法分類見表2。,,3.0 國(guó)內(nèi)外ADR情況匯總,3.1 國(guó)家ADRs監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫(kù)

21、資料ADZ的ADRs報(bào)告有21例， 以免疫過敏反應(yīng)和藥物性皮疹為多見，其中 紅斑疹3例， 皮疹 6例， 斑丘疹1例， 蕁麻疹3例， 過敏反應(yīng)3例， 發(fā)熱（流感綜合征）3例， 肝細(xì)胞性黃疸2例。,3.2 WHO的ADRs監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫(kù)資料,ADZ的SADR涉及： 神經(jīng)、免疫、消化、心血管、血液、呼吸、泌尿、皮膚等系統(tǒng)、器官，見表2。,3.3

22、 共收集183篇有關(guān)ADZ的臨床試驗(yàn)暨療效與安全性驗(yàn)證文獻(xiàn),有84篇論文（45.9％）既報(bào)告有效性，又報(bào)告ADRs。ADRs發(fā)生率在1.6％～66.44％之間，累計(jì)總發(fā)生率為5.38％（2451/45585）；合并用藥后發(fā)生率波動(dòng)在3.9％～30.39％。有41篇僅有ADRs的描述而無具體例數(shù)。其他99篇論文（54.1%）沒有提及ADRs。ADRs類型有：頭痛、頭暈、嗜睡、腹部不適、食欲下降、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、胸悶、

23、心慌、一過性肝區(qū)刺痛、皮疹、休克、癇樣發(fā)作、躁狂癥等。,3.4 收集國(guó)內(nèi)SADRs有效病例153例,涉及皮膚、神經(jīng)、消化、血液、心臟、泌尿等系統(tǒng)器官，見表4。以神經(jīng)系統(tǒng)損害最多見，占43.79%，其中腦炎綜合征/脫髓鞘腦病占39.87%；皮膚損害次之，占26.80%。,表3 國(guó)內(nèi)阿苯咪唑致嚴(yán)重ADRs一覽表,3.5 收集國(guó)外SADRs有效病例61例,涉及多系統(tǒng)與器官,以病例數(shù)多少排序： 皮膚、消化、血液、神經(jīng)、免疫、泌尿

24、 等系統(tǒng)[34-48]，見表5。,表5 國(guó)外阿苯達(dá)唑引起的嚴(yán)重ADRs,4.0 SADRs文獻(xiàn)資料匯總分析,4.1 ADZ的SADRs國(guó)家/地區(qū)分布 涉及國(guó)內(nèi)21省市、國(guó)外11個(gè)國(guó)家。,4.2 ADRs涉及身體多個(gè)系統(tǒng)、器官,國(guó)外依次為皮膚、神經(jīng)、消化、血液、免疫、泌尿等系統(tǒng)。國(guó)內(nèi)依次為神經(jīng)系統(tǒng)損害最多見（主要表現(xiàn)為腦炎綜合征/脫髓鞘腦?。?，皮膚損害居其次，免疫過敏反應(yīng)損害居第三位，嚴(yán)重者可引起死亡。,4.3 性

25、別分布,ADZ：國(guó)內(nèi)外資料性別分布均無差異。部分文獻(xiàn)認(rèn)為女性易受藥物損傷。由于缺乏ADRs發(fā)生率比較，因此，是否與性別有關(guān)尚需要進(jìn)一步研究。,4.4 特殊人群?jiǎn)栴},ADZ：國(guó)內(nèi)以兒童較多見，國(guó)外以老年人多見。這與用藥目的有關(guān)。 國(guó)內(nèi)多用于中小學(xué)生的群防群治， 國(guó)外多用于成人寄生蟲病的治療。,4.5 潛伏期長(zhǎng)短與ADRs類型有關(guān),速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)（如過敏性休克、過敏性藥疹），一般在數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生；遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)

26、（如脫髓鞘腦病、血液系統(tǒng)損害），在用藥后數(shù)天至數(shù)月內(nèi)發(fā)病。,表8 國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道阿苯達(dá)唑所致嚴(yán)重ADRs的潛伏期（1980-2004）,4.6 ADRs類型,ADZ的SADRs：血小板減少癥、白細(xì)胞減少癥、血小板減少性紫癜、肝功能異常、脫髓鞘性腦病、視神經(jīng)炎、藥疹、關(guān)節(jié)痛、溶血反應(yīng)等。,4.7 阿苯達(dá)唑所致嚴(yán)重ADRs文獻(xiàn)資料總結(jié),1 國(guó)內(nèi)外普遍存在的藥物安全性問題；2 廣泛涉及全身不同的系統(tǒng)與器官； 3 性別易感性有待進(jìn)一步

27、論證；4 兒童與中老年多見，符合ADRs普遍規(guī)律；5 潛伏期長(zhǎng)短取決于ADRs的種類；6 ADRs類型多樣化。,ADRs類型多樣化,根據(jù)Rawlins和Thompson的新的不良反應(yīng)分類方法：屬于Ａ類反應(yīng)（與劑量相關(guān)反應(yīng)）有：血小板減少癥、白細(xì)胞減少癥、血小板減少性紫癜Ｃ類反應(yīng)（胃腸道刺激反應(yīng)）有:惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。H類反應(yīng)（與免疫相關(guān)反應(yīng)）有：腦病、視神經(jīng)炎、嚴(yán)重藥疹、血小板減少癥、白細(xì)胞減少癥、血小板減少性紫癜

28、等。U類反應(yīng)（未分類的反應(yīng)）有：心動(dòng)過緩、胃腸道出血、癲癇等。本次調(diào)查未涉及到：B類（促進(jìn)某些微生物生長(zhǎng)反應(yīng)）D類（特定給藥方式反應(yīng)）E類（撤藥反應(yīng)）F類（遺傳缺陷反應(yīng)）G類（基因毒性反應(yīng)）,5.0 SADRs發(fā)生機(jī)理探討,ADZ的SADRs多為變態(tài)反應(yīng)，可能與本品含有的化學(xué)結(jié)構(gòu)“苯環(huán)”和“咪唑基”有關(guān)。“苯環(huán)”和“咪唑基”具有的免疫化學(xué)特性，是一種半抗原，吸收后與體內(nèi)某種載體蛋白結(jié)合而成為完全性抗原，于是具有免疫原特

29、性，成了一種免疫刺激劑，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗體，形成抗原-抗體復(fù)合物，或誘發(fā)免疫過敏（變態(tài)）反應(yīng)。據(jù)此推測(cè)：本品多數(shù)是作用于具有過敏體質(zhì)的個(gè)體，刺激機(jī)體誘導(dǎo)產(chǎn)生多種不良反應(yīng)。少數(shù)另有其它作用機(jī)制，確切的發(fā)生機(jī)理有待深入研究。,5.1 皮膚損害,嚴(yán)重藥物性皮疹、蕁麻疹、剝脫性皮炎等。多在服藥后的1h～2d內(nèi)發(fā)生，停藥及抗過敏治療有效，符合速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)（Ⅰ-III型變態(tài)反應(yīng)）。,5.2 神經(jīng)系統(tǒng)損害,ADZ神經(jīng)系統(tǒng)損害與LMS、MDZ的

30、相似： 腦炎綜合征/脫髓鞘性腦病、視神經(jīng)炎、癲癇等。推測(cè)“苯環(huán)”和“咪唑基”作用于具有過敏體質(zhì)的個(gè)體，誘發(fā)一種遲發(fā)的由T細(xì)胞介導(dǎo)的CNS急性脫髓鞘性腦?。á粜妥儜B(tài)反應(yīng)）。,5.4 消化系統(tǒng)損害,胃腸道出血、急性藥物性肝炎、血膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶升高等。藥物性肝炎可能與Ⅲ型免疫變態(tài)反應(yīng)有關(guān)；但引起胃腸道出血機(jī)制不明，也可能與腸道內(nèi)的自身免疫反應(yīng)有關(guān)。,5.5 血液系統(tǒng)損害,溶血性貧血、再生障礙性貧血等。本品影響血液系統(tǒng)是通過

31、抑制骨髓造血功能，造成繼發(fā)性貧血及粒細(xì)胞缺乏癥，另外可能系獲得性免疫異常，引起有抗體參與的溶血反應(yīng)（Ⅱ型免疫變態(tài)反應(yīng)）。,5.6 心臟損害,心動(dòng)過緩和心肌炎，機(jī)制不明。可能為本品過量會(huì)過度抑制延胡索酸還原酶，阻礙ATP產(chǎn)生，造成心肌損害。,5.7 泌尿系統(tǒng)損害,血尿和急性腎炎?？赡苁撬幤分饕獜哪I排泄，對(duì)腎小球或尿道粘膜會(huì)造成不同程度的損傷。,6.0上市后安全性再評(píng)價(jià)的小結(jié),6.1 ADZ的臨床文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)較低，全球僅有一篇Ⅰ級(jí)

32、文獻(xiàn)，絕大部分都屬于Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)文獻(xiàn)。6.2 我國(guó)50%左右的臨床文獻(xiàn)根本就沒提及ADRs，國(guó)外情況相對(duì)稍好，總之，對(duì)藥品安全性的關(guān)注還是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。,6.3 初步顯露國(guó)際性的藥物安全隱患,ADZ上市后經(jīng)歷了二三十年的廣泛應(yīng)用，全球各地都有SADRs的報(bào)道， ADZ的ADRs發(fā)生率<1%，屬偶見或罕見ADRs。少數(shù)還會(huì)遺留殘疾或?qū)е滤劳觥?6.4 對(duì)公眾健康與安全產(chǎn)生的危害不可低估,不同器官損害的藥源性疾病。安全隱患來自

33、易感人群：過敏體質(zhì)、過敏史、肝腎功能不全、兒童和老年人群、超劑量、長(zhǎng)療程使用藥品是藥品SADRs發(fā)生的重要原因。,6.5 WHO和我國(guó)抗蠕蟲基本藥物，廣譜高效，應(yīng)用普遍,價(jià)格便宜，人群需求量大，連年來銷量居榜首頑固（難治）性寄生蟲病的首選良藥。有較好的療效，有效的消除了寄生蟲病帶來的危害。,7.0 存在的問題與建議,7.1根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)資料，ADZ與腦炎綜合征之間因果關(guān)系是否明確？很可能，但缺乏流行病學(xué)研究的論證。7.2 LMS、

34、MDZ與ADZ間的風(fēng)險(xiǎn)/利益關(guān)系如何？藥物間的風(fēng)險(xiǎn)/利益比之比較： 左旋咪唑＞ADZ＞MDZ＞噻嘧啶；人群間的比較：大多數(shù)人，利大于弊，少數(shù)人，弊大于利。,7.3 建議進(jìn)行前瞻性多中心研究,開展嚴(yán)重ADRs監(jiān)測(cè)研究計(jì)劃 根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)資料，尚不足以得出這個(gè)品種的SADRs發(fā)生率，只有進(jìn)行前瞻性ADRs監(jiān)測(cè)研究，才能明確ADRs的發(fā)生率、相關(guān)危險(xiǎn)度以及評(píng)判因果關(guān)系。健全與實(shí)施嚴(yán)重ADRs報(bào)告制度 結(jié)合

35、開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究闡明發(fā)生機(jī)理。,7.4 建議修訂說明書,如何修改？,按我國(guó)和國(guó)際通用的藥品說明書要求，進(jìn)行修改，有利于合理用藥的指導(dǎo)。責(zé)令藥企限期修改藥品使用說明書 。,修訂阿苯達(dá)唑說明書的建議a,1、規(guī)范用量： 補(bǔ)充小兒用量，應(yīng)標(biāo)明每公斤體重的劑量范圍，僅有“12歲以下小兒用量減半”是不合理的。,修訂阿苯達(dá)唑說明書的建議b,2、規(guī)范用法： 如說明書中“旋毛蟲病……連服7日”之后，應(yīng)補(bǔ)充“為1個(gè)療程，間隔2周，再重復(fù)1-2個(gè)療

36、程”；多療程用法中的間隔停藥休息期應(yīng)予以限定；如說明書中“囊蟲病……10日為1個(gè)療程，需1～3個(gè)療程；療程間隔……多為3個(gè)月”，“包蟲病，療程1個(gè)月，需5個(gè)療程以上，療程間隔為7～10日。”與前述文獻(xiàn)記載相差較遠(yuǎn)。,修訂阿苯達(dá)唑說明書的建議c,3、恰當(dāng)表述適應(yīng)癥： 建議改寫為“適用于治療由各種蠕蟲及其幼蟲感染引起的寄生蟲病及內(nèi)臟或皮膚幼蟲移行癥：除了治療許多種線蟲病如鉤蟲、蛔蟲、鞭蟲、蟯蟲、旋毛蟲、血絲蟲等感染外，還可治療吸蟲病如華

37、支睪吸蟲、血吸蟲，治療原蟲病如賈第鞭毛蟲，絳蟲感染及其囊蟲病和包蟲病等”。,修訂阿苯達(dá)唑說明書的建議d,4、申請(qǐng)?jiān)黾有碌倪m應(yīng)癥： 動(dòng)員企業(yè)按法規(guī)要求申請(qǐng)?jiān)黾酉铝行逻m應(yīng)癥：業(yè)已經(jīng)臨床經(jīng)驗(yàn)證明有效的病種，如治療絳蟲、異毛環(huán)毛蚓、肝膽華支睪吸蟲、糞類圓線蟲、賈第鞭毛蟲、棘顎口線蟲、廣州管圓線蟲、腎膨結(jié)線蟲等感染，內(nèi)臟幼蟲移行癥、皮膚幼蟲移行癥。,修訂阿苯達(dá)唑說明書的建議e,5、修改ADRs欄目?jī)?nèi)容： 建議除羅列常見ADRs外，還應(yīng)增補(bǔ)少見

38、或偶見的比較肯定的嚴(yán)重ADRs：分系統(tǒng)（如免疫過敏、神經(jīng)、皮膚、消化、血液等）羅列出ADRs的名稱，并注明發(fā)生率不到1%，屬偶見或罕見現(xiàn)象。,修訂阿苯達(dá)唑說明書的建議f,6、增補(bǔ)禁忌癥： 如“曾有藥物過敏史或?qū)ζ渌镔|(zhì)過敏史者”，“特異過敏體質(zhì)者”，“曾發(fā)生左旋咪唑ADRs者”，“合并肝、腎、心功能不全者”禁用?！霸袐D、哺乳期婦女和二歲以下兒童禁用”，“有癲癇史者禁止服用”。,修訂阿苯達(dá)唑說明書的建議h,7、兒童和老年患者用藥欄目?jī)?nèi)增

39、補(bǔ)： “兒童或中老年患者易發(fā)生嚴(yán)重ADRs，應(yīng)慎用。宜減少劑量，縮短療程，適當(dāng)延長(zhǎng)間隔時(shí)間。若合并肝、腎、心功能不全者禁用”的注意敬示語。8、注意事項(xiàng)欄目增補(bǔ)： 若發(fā)生藥物ADRs，立即停服，并及時(shí)到醫(yī)院找醫(yī)師進(jìn)行適當(dāng)處置。,7.5 建立并實(shí)施處方登記隨訪制度,應(yīng)像對(duì)待《傳染病報(bào)告制度》一樣對(duì)待《ADRs報(bào)告與監(jiān)測(cè)管理辦法》的落實(shí)。針對(duì)ADZ的嚴(yán)重ADRs，建議實(shí)施處方登記、隨訪、ADRs報(bào)告制度。,7.6加強(qiáng)ADRs知識(shí)宣傳,

40、正確對(duì)待ADRs，任何藥物都有ADRs，ADZ也不例外。應(yīng)加強(qiáng)ADRs基本知識(shí)的宣傳。管理人員與專業(yè)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)：ADZ在防治腸道蠕蟲病時(shí)， 確實(shí)起到了很好的作用， 可能存在嚴(yán)重ADRs的風(fēng)險(xiǎn)。,7.7 專業(yè)人員應(yīng)做到合理用藥,具有過敏體質(zhì)或過敏史的患者應(yīng)慎用，肝腎功能不全患者應(yīng)慎用，應(yīng)避免超劑量使用、長(zhǎng)療程使用；在用藥的同時(shí)也應(yīng)提醒患者可能出現(xiàn)的嚴(yán)重ADRs，萬一發(fā)生了ADRs就可使患者得到及時(shí)的診治，避免

41、給患者造成更大的傷害。,7.8 規(guī)范腸道蠕蟲病的群防群治,我國(guó)地域遼闊，經(jīng)濟(jì)與文化差異較大，在今后相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，醫(yī)療衛(wèi)生部門可能還要組織一定范圍內(nèi)的群防群治活動(dòng)。應(yīng)肯定這一行政措施的必要性，還要考慮到SADRs的不可避免性。在實(shí)施過程中，應(yīng)培訓(xùn)相關(guān)專業(yè)人員，要合理使用驅(qū)蟲藥ADZ，正確認(rèn)識(shí)ADRs，出現(xiàn)ADRs應(yīng)及時(shí)就治。,7.9 重審咪唑類藥物的市場(chǎng)定位,謹(jǐn)慎臨床使用，建議將ADZ和MDZ從OTC藥重新劃歸處方藥。建議將LMS