2型糖尿病治療的常用藥物

1、2型糖尿病治療中常用的不同藥物青島內(nèi)分泌糖尿病醫(yī)院仲威振,過去常用降糖藥物簡要回顧,磺酰脲類 磺酰脲類藥物作用于胰島β細(xì)胞膜上磺酰脲受體而促進(jìn)胰島素釋放. 第一代 甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 ，醋磺己脲，妥拉磺酰脲 其作用弱，維持時間短。 第二代 格列本脲(優(yōu)降糖)，格列吡嗪(美吡達(dá))，格列齊特(達(dá)美康.其作用較第一代強(qiáng)，降糖作用維持時間達(dá)24h。但這種長時間的降糖作用極有可能導(dǎo)致低

2、血糖。,第三代 格列美脲、格列喹酮 克服了前兩代的缺點(diǎn)，其作用強(qiáng)，起效快，作用維持時間較第二代藥物短(8—10h)，導(dǎo)致低血糖的可能性減小。 格列美脲（1995年在瑞典首先上市）的降糖作用比甲苯磺丁脲強(qiáng)400倍，較格列本脲強(qiáng)2倍，且無抗利尿作用，每日服用1次即可控制24小時血糖，與此同時可降低空腹胰島素水平，且低血糖的發(fā)生率很低。 格列美脲還有胰外作用，通過脂肪和骨骼肌細(xì)胞的葡萄糖運(yùn)載體4的轉(zhuǎn)位作用，提高外周

3、組織對胰島轟的敏感性。 格列美脲的最大特點(diǎn)在于其特異性地作用于胰島細(xì)胞K+-ATP通道而幾乎不與心血管系統(tǒng)的K+-ATP通道作用。,[藥理作用] 降低正常人血糖和糖尿病患者的血糖 胰腺至少保留30％正常功能 嚴(yán)重的糖尿病患者和完全切除胰腺的糖尿病人，或胰島素分泌能力嚴(yán)重衰竭的糖尿病人無效，,[作用機(jī)制] 直接刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素 機(jī)制：與胰島β細(xì)胞膜上特異性受體結(jié)合（140KD亞單位結(jié)構(gòu)格列美脲與

4、65KD亞單位結(jié)合），抑制ATP敏感的K+通道，開放電壓依賴性Ca2+通道，胞內(nèi)Ca2+濃度增加，胰島素釋放。 長期應(yīng)用 增加胰島素受體的數(shù)量/受體的結(jié)合力。從而增加了周圍組織對胰島素的敏感性和胰島素的作用。 降低血清高血糖素的水平,雙胍類 甲福明(甲雙胍)、苯乙雙胍(苯乙福明)。[藥理作用及機(jī)制] 對糖尿病病人有降糖作用，正常人無降糖作用。 機(jī)制：增加外周組織對葡萄糖的攝取

5、 抑制肝糖原異生 抑制胃腸道吸收葡萄糖 增加胰島素與受體的結(jié)合能力 降低血漿高血糖素水平,糖尿病的其他用藥 α-葡萄糖苷酶抑制劑 阿卡波糖(拜糖平) 放線菌培養(yǎng)液分離而得的復(fù)雜低聚糖。 [藥理作用] 降低空腹血糖和減輕尿糖 降低甘油三酯和減輕體重 使全天血糖平穩(wěn)、緩慢的維持在一

6、定水平 改善糖化血紅蛋白濃度，使其不升高甚至降低， 減少低血糖反應(yīng)的發(fā)生率 預(yù)防DM合并癥的發(fā)生和發(fā)展,作用機(jī)制：可逆性地抑制小腸粘膜的α-葡萄糖苷酶活性，降低消化復(fù)雜多糖和蔗糖速度，延緩葡萄糖吸收，可降低餐后血糖升高； [應(yīng)用] 可單用或與其他降血糖藥合用治療糖尿病（Ⅰ型單用無效） 尤適用于肥胖型糖尿病患者 尚有伏格列波糖（

7、倍欣）、米格列醇 [不良反應(yīng)] 體內(nèi)幾乎不吸收耐受性好、安全性高 胃腸脹氣，偶有腹痛、腹瀉，低血糖發(fā)生率低。,醛糖還原酶抑制藥 托瑞司他(to1restate) 糖尿病發(fā)病中，葡萄糖經(jīng)醛糖還原酶催化轉(zhuǎn)變?yōu)樯嚼娲歼^程加速，使紅細(xì)胞、晶體、外周神經(jīng)和腎等組織中山梨醇含量增加，是糖尿病并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制的主要環(huán)節(jié)，本藥主要用于治療糖尿病并發(fā)的外周神經(jīng)性疾病、不良反應(yīng)較輕，常見有頭暈、關(guān)節(jié)痛、腹痛、腹瀉等，肝腎功能不全、孕婦

8、、授乳期婦女及休克者不用。,胰島素增敏劑： 噻唑烷二酮(thiazalidinedione)類：如曲格列酮(96年FDA批準(zhǔn)在美上市，2000年停止使用)，羅格列酮，比格列酮。[藥理作用] 增加脂肪及肌肉組織對葡萄糖的攝取和氧化； 增加糖原和脂質(zhì)合成； 減少肝糖原輸出及糖原分解； 增強(qiáng)對肝組織、脂肪組織和肌肉組織對胰島素的敏感性； 保護(hù)β細(xì)胞及改善胰島素應(yīng)答的作用，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)；

9、 糾正糖、脂代謝紊亂 降低糖化血紅蛋白(HbAIc)水平,不刺激胰島素分泌，但作用依賴于胰島素，若胰島素嚴(yán)重缺乏則不能奏效。最突出的特點(diǎn)是能改善β細(xì)胞功能和胰島素抵抗。降低血糖但不引起低血糖?？墒共秃笠葝u素、C肽和胰島素原下降。 機(jī)制：直接與過氧化物酶—增殖體受體(peroxisome proliferator activated receptor-γ,PPARγ)結(jié)合并激活而產(chǎn)生作用。PPARγ

10、存在于肝臟、脂肪組織和骨骼肌中，該藥能增加末梢組織對糖的攝取和處理作用，并抑制肝糖異生從而降低血糖。。,主要應(yīng)用于對胰島素抵抗的Ⅱ型糖尿病患者?？蓡斡没蚺c胰島素、雙胍類或優(yōu)降糖協(xié)同使用。單用效果也很理想。還可改善血脂代謝，使甘油三酪(TG)明顯降低和高密度脂蛋白(HDL)明顯升高，延緩DM合并癥的進(jìn)程。,胰島素分類,超短效胰島素類似物： 門冬胰島素（諾和銳®） 賴脯胰島素（優(yōu)泌樂） 短效胰島素（可

11、溶性人胰島素） 諾和靈® R 優(yōu)泌林R 甘舒霖R預(yù)填充胰島素,胰島素分類,中效胰島素 低精蛋白鋅胰島素， NPH： 諾和靈® N長效胰島素 魚精蛋白鋅懸濁液: PZI長效胰島素類似物 : 諾和平（地特胰島素） 來得時 （甘精胰島素）,胰島素作用時間對比表,,新型糖尿病治療藥物,,靜脈血漿葡萄糖 (mg/dL),時間 (min),C肽 (nmol/L),,,

12、200,100,0,,01,60,120,180,,,,,,,,,,,,,01,60,120,180,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,,,,,,,,,,時間 (min),02,02,,,腸促胰素效應(yīng),口服葡萄糖 靜脈注射葡萄糖,,,,,,,Mean ± SE; N=6; *p?.05; 01-02=glucose infusion time.Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Me

13、tab. 1986;63:492-498.,腸促胰島素效應(yīng)－口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖的效應(yīng)比較,腸促胰島素的生理功能,腸促胰島素:是腸道分泌的激素，可調(diào)節(jié)胰島素對攝食的反應(yīng)進(jìn)食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌幫助機(jī)體在進(jìn)食碳水化合物后產(chǎn)生適當(dāng)?shù)牟秃笠葝u素反應(yīng)腸促胰島素產(chǎn)生的促進(jìn)胰島素分泌的效應(yīng)約占餐后胰島素分泌總量的60％左右,Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492

14、-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,腸促胰島素：GLP-1 及 GIP,GLP-1及GIP為體內(nèi)兩種主要的腸促胰素：胰高糖素樣肽1 (GLP-1)主要由位于回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞合成和分泌作用于體內(nèi)多個部位: 胰腺 β 細(xì)胞和 α 細(xì)胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等其作用是通過特異受體介導(dǎo)的葡萄糖依賴的促胰島素多肽 (GIP)主要由位于十二指腸和空腸的K細(xì)胞

15、合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺 β 細(xì)胞; 也可作用于脂肪細(xì)胞、神經(jīng)前體細(xì)胞及成骨細(xì)胞等其作用是通過特異受體介導(dǎo)的,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabetes Metab. 1995;21:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157; Nyberg

16、 J, et al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825.,,2型糖尿病中腸促胰島素作用減弱,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,胰島素 (mU/L),0,30,60,90,120,150,180,時間 (min),,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,0,30,60,90,120,150,180,時間 (min),,,,2型糖尿病患者,正常人,,靜脈注射葡萄糖,,,口服葡萄糖,*與

17、口服后的相應(yīng)值相比p≤.05Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.,500,2型糖尿病中葡萄糖負(fù)荷后GIP水平正常,2型糖尿病患者,GIP (pg/mL),時間 (min),,,,,,,,0,500,1000,1500,2000,2500,,,,60,120,180,,02,時間 (min),,,,,,,,0,1000,1500,2000,2500,,,,60,120,180,,,正

18、常人,01,02,01,口服葡萄糖靜脈注射葡萄糖,Mean ± SE; N=22; 01-02=葡萄糖輸注時間。Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.,GIP (pg/mL),,,*,*,*,*,*,*,*,2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降,20,15,10,5,0,,,,,,,,,,0,60,120,180,240,時間 (min),,,,進(jìn)餐,,GLP-1 (pm

19、ol/L),Mean ± SE; N=54; * T2DM和NGT組的差別p<.05。Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.,,,,2型糖尿病中GLP-1較GIP具有更強(qiáng)的促進(jìn)胰島素分泌的作用,胰島素 (pmol/L),2型糖尿病患者,,0,30,60,90,120,150,180,210,0,250,500,750,100

20、0,1250,1500,,,,,,,,,,,,,,,,1750,2000,,,,時間 (min),,,,,,,,,,,0,30,60,90,120,150,180,210,0,250,500,750,1000,1250,1500,,,,,,,,,1750,2000,,,,時間 (min),正常人,低劑量 GIP 或 GLP-1 (7-36酰胺),高劑量 GIP 或 GLP-1 (7-36酰胺),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

21、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Mean ± SE; N=18.Nauck MA, et al. J Clin Invest. 1993;91:301-307.,,兩種主要的腸促胰島素的比較,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,,在2型糖尿病的治療中，GLP-1較GIP更有治療價值,腸促胰島素的效應(yīng)在2型糖尿病患者中減弱在2型糖尿病患者中GI

22、P水平正常甚至略微升高，但其作用很小GIP的促胰島素分泌作用的減弱可能是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用引起的相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，但其作用未受損因此開發(fā)提高GLP-1 水平的藥物具有重要的臨床意義,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,,GLP-1的作用及其機(jī)制,GLP-1在人體中的效用: 腸促胰島素調(diào)節(jié)血糖的作用機(jī)制,促進(jìn)飽脹感降低食欲,? 細(xì)胞:增強(qiáng)

23、葡萄糖依賴的胰島素分泌,,,肝臟: 胰高糖素水平下降減少肝糖輸出,α細(xì)胞:抑制餐后胰高糖素分泌,,,,胃: 幫助調(diào)節(jié)胃排空,,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck M

24、A, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌,持續(xù)輸注GLP-1顯著降低糖尿病患者血糖濃度,血糖 (mmol/L),時間 (小時),早餐,午餐,點(diǎn)心,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,12,14,16,,,,,,,,,,,,,,,,,24,2,4,6,8,10,

25、12,14,22,16,N=14; GLP-1 IV infusion (1.2 pmol/min/kg).Rachman J, et al. Diabetologia. 1997;40:205-211.,2型糖尿病患者中停止輸注GLP-1后血糖快速上升,血糖 (mmol/L),時間 (小時),,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,12,14,16,,,,,,,,,,,,24,2,4,6,8,10,12,14,22,16

26、,早餐,午餐,點(diǎn)心,輸注GLP-1,停止GLP-1 輸注,N=14; Only data of patients with T2DM shown.Rachman J, et al. Diabetologia. 1997;40:205-211.,2型糖尿病患者中持續(xù)6周皮下輸注GLP-1降低HbA1c,平均血漿葡萄糖濃度 (mmol/L),時間 (hour),,,,,,,,25,20,15,10,5,0,,,,,,0,1,2,3,4

27、,,,,,5,6,7,8,8小時血糖譜,Mean ± SE; N=20; 僅顯示了用GLP-1治療的患者的數(shù)據(jù)； *p=.003. Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830.,HbA1c,平均 HbA1c (%),,,,,,,,0,2,4,6,8,10,,12,,,,9.2%,7.9%,*,第 0 周,第 6 周,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

28、,,,,,,,,,,,,,,,,,-1,0,1,3,4,6,2,5,300,250,200,150,100,50,0,0,,GLP-1可降低磺脲類藥物繼發(fā)性失效后的2型糖尿病患者血糖,Mean ± SEM; N=10; *安慰劑與GLP-1組相比p<.0001; ?注意胰島素數(shù)據(jù)所用的單位刻度不同。Nauck MA, et al. Diabetes Care. 1998;21:1925-1931.,,,,,,,,,,

29、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-1,0,1,2,3,4,5,6,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*

30、,*,*,血糖 ( mmol/L),胰島素 (pmol/L),IV GLP-1 或安慰劑,,IV GLP-1或安慰劑?,,GLP-1,安慰劑,時間 (小時),時間 (小時),,,,,,GLP-1對胰腺的影響,,GLP-1 在2型糖尿病中的作用是葡萄糖依賴的,胰高糖素 (pmol/L),,,,300,200,100,0,胰島素 (pmol/L),時間 (min),-30,0,60,120,180,240,*,*,*,*,*,*,*,*,

31、,,葡萄糖 (mg/dL),,270,180,90,0,,,-30,0,60,120,180,240,時間 (min),,,-30,0,60,120,180,240,20,10,0,時間 (min),,,*,*,*,*,安慰劑,GLP-1,,,N=10; Mean ± SEM; *p<.05.Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744.,GLP-1受體,胰島素顆粒,葡

32、萄糖刺激胰島素分泌的機(jī)制,胰腺β細(xì)胞,,,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,K/ATP通道,電壓依賴性Ca2+ 通道,葡萄糖,Ca2+,,胰島素釋放,,Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,K/ATP通道,電壓依賴性Ca2+通道,GLP-

33、1受體,,,Ca2+,胰島素顆粒,缺乏葡萄糖時激活GLP-1受體僅引起少量胰島素釋放,胰腺β細(xì)胞,胰島素釋放,葡萄糖,,Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,GLP-1受體,,胰島素顆粒,GLP-1的促胰島素分泌作用是葡萄糖依賴的,胰腺β細(xì)

34、胞,,,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,K/ATP通道,電壓依賴性Ca2+ 通道,Ca2+,,葡萄糖,Ca2+,,胰島素釋放,,Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,,,*,磺脲類和GLP-1對大鼠胰島素分泌的作用比較(體外),,,,,,,,,,,,,,,

35、,,,,,,,,,,,,,150,100,50,1000,750,500,250,0,*,?,*,*,,磺脲類,GLP-1,,Mean ± SEM; 數(shù)據(jù)用與5 mmol/L葡萄糖的對照組平均值相比刺激作用的%表示； *藥物與對照相比p<.05; ? GLP-1與磺脲類藥物相比p<.05 。Hargrove DM, et al. Metabolism. 1996;45:404-409.,安慰劑,,刺激%,刺激%,

36、胰島的胰島素分泌反應(yīng)5 mmol/L 葡萄糖,胰島的胰島素分泌反應(yīng)15 mmol/L葡萄糖,,,0,GLP-1增強(qiáng)2型糖尿病患者的第一時相胰島素反應(yīng),,,,胰島素pmol/L,,1800,,,,750,時間 (min),時間 (min),,,1500,1200,900,600,300,0,600,450,300,150,0,,,,,,,-15,0,15,30,45,60,75,,,,,,,,-15,0,15,30,45,60,75,

37、,,,,,,,,葡萄糖靜脈推注,,,葡萄糖靜脈推注,,,,,,,,,,沒有糖尿病的受試者,糖尿病患者*,鹽水對照GLP-1-短時間用藥GLP-1-長期間用藥,Mean ± SE; N=18;長時間輸注p<.05;短時間輸注p=.33; *注意胰島素數(shù)據(jù)的單位刻度不同。Quddusi S, et al. Diabetes Care. 2003;26:791-798. Reprinted with permission

38、 from The American Diabetes Association.,,,,,,,6周連續(xù)輸注GLP-1可改善 β細(xì)胞功能,GLP-1組,生理鹽水組,C-肽 (pmol/L),,,,,,,,,,,,,,,,,,0,100,200,300,400,500,600,700,,GLP-1組中，胰島素敏感性升高77% (p=.002),,,,p=.006,,2型糖尿病患者,第0周,第6周,Mean ± SE; N=19;

39、變化值的組間差別 p=.02.Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830.,,,,,,,,大鼠糖尿病模型中GLP-1 激活 β 細(xì)胞新生,未經(jīng)處理的糖尿病大鼠,用GLP-1治療的糖尿病大鼠,7天齡大鼠的胰島素免疫組化,,,Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.,GLP-1 有助于維護(hù)人胰島的正常形態(tài),胰島在無GLP-1的培養(yǎng)基中培養(yǎng)5天后組織

40、結(jié)構(gòu)消失到第5天, 45% 的在對照培養(yǎng)基中培養(yǎng)的胰島失去3維結(jié)構(gòu)而含GLP-1培養(yǎng)基中培養(yǎng)的胰島在第5天僅15% 的胰島失去3維結(jié)構(gòu) (與對照相比p<.01),Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.,對照,體外試驗(yàn)中GLP-1 減少 ? 細(xì)胞凋亡,細(xì)胞內(nèi) bcl-2 水平 和第一天測定的值相比的％,與對照組相比，培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞中加入 GLP-1后，抗凋亡分

41、子bcl-2的表達(dá)明顯上調(diào)(*與對照組相比p<.01)Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.,5,3,時間 (天),,GLP-1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,50,100,150,200,1,,,,,,,*,,,GLP-1,,,,,,,,,細(xì)胞內(nèi) Caspase-3 水平和第一天測

42、定的值相比的％,培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞中加入GLP-1后，促進(jìn)凋亡的 細(xì)胞凋亡蛋白酶-3的表達(dá)明顯下調(diào)(*與對照組相比p<.001)Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.,3,5,,,,,,,,,時間 (天),GLP-1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,500,1000,1,,,,,

43、,*,,,體外試驗(yàn)中GLP-1 減少 ? 細(xì)胞凋亡,對照,葡萄糖依賴的胰島素分泌,GLP-1增強(qiáng)人胰島細(xì)胞對高血糖的反應(yīng),第1天,第3天,第5天,p<0.05,p<0.01,p<0.05,NS,NS,NS,時間 (min),,,,,,,,,,0,10,20,60,,,,,,,,,,0,10,20,60,,,,,,,,,,,0,10,20,60,,,,,,,,,,,,0,10,20,60,0,1,2,3,4,5,,,,,

44、,,,,,,,0,10,20,60,0,1,2,3,4,5,,,,,,,,,,0,10,20,60,0,1,2,3,4,5,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,,,,,,,,6 mM葡萄糖,15 mM葡萄糖,胰島素µU/mL/µg蛋白質(zhì),胰島素µ

45、U/mL/µg蛋白質(zhì),,Mean ± SD.Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158. Copyright 2003, The Endocrine Society ©.,GLP-1對胰腺外的作用,,2型糖尿病患者注射GLP-1延緩胃排空,時間 (min),進(jìn)食流質(zhì),皮下注射 GLP-1,胃容量 (mL),,,,,,,,,,,,,,,,,*,*

46、,*,*,*,0,100,200,300,400,500,-30,0,60,120,180,240,30,90,150,210,,,,,Mean ± SEM; N=7; *p<.0001.Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.,平均視覺模擬評分（mm）對時間（小時）作圖的的平均曲線下面積,持續(xù)6周輸注 GLP-1增加飽脹感減少攝食,Mean ± SE

47、; N=10; 僅顯示了用GLP-1治療的患者的數(shù)據(jù)。*第0周與第6周相比 p<.05 ； ?第0周與第1周相比p<.05。Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830.,在重度充血性心衰患者中GLP-1對心臟的作用,Mean ± SEM. 患者有紐約心臟協(xié)會 III級或IV級充血性心衰。對照組N=9 (5例患者有糖尿病); GLP-1組 N=12 (8例有糖尿病). LV

48、EF = 左室射血分?jǐn)?shù)。Sokos GG, et al. J Card Fail. 2006;12:694-699.,米,,LVEF (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,6分鐘步行距離的平均變化,0,50,100,150,200,250,300,基線,第5周,左室射血分?jǐn)?shù)的平均變化(%),,,,,,,p<.001,p<.001,GLP-1,對照,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,GLP-1對急性心肌梗死

49、和左心室功能障礙患者心臟的作用,Mean ± SEM; 對照組 N=10; GLP-1組 N=11 (急性心肌梗死患者(AMI)和LVEF <40%的患者直接血管成形術(shù)成功后。LVEF = 左室射血分?jǐn)?shù)。IV用GLP-1后 = 72小時靜脈輸注GLP-1后。 包括糖尿病和非糖尿病患者Nikolaidis LA, et al. Circulation. 2004;109:962-965.,A.S.E 局部室壁運(yùn)動評

50、分,,LVEF (%),,,,,,,,,,局部室壁運(yùn)動評分的平均變化,0,1,2,3,基線,IV用GLP-1后,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,基線,IV用GLP-1后,左室射血分?jǐn)?shù)的平均變化(%),,,,,,,p<.01,p<.01,GLP-1,對照,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,GLP-1在外周組織中的作用,,Baggio LL, Drucker DJ. Gastroent

51、erology. 2007;132:2131-2157. Reprinted with permission from Elsevier© 2007.,,,,,,,,,,,,脂肪組織,腦,肝臟,胰腺,肌肉,胃,葡萄糖攝取和儲存,胰島素敏感性,,胰島素分泌胰高糖素分泌胰島素生物合成β細(xì)胞增殖β細(xì)胞凋亡,,,,,,,胃排空,食欲,,神經(jīng)保護(hù),心臟保護(hù),心臟功能,,,葡萄糖生成,,,,,,,,心臟,GLP-1,腸道,{,,,

52、,,,,GLP-1的藥理作用和面臨的問題,,在體內(nèi)DPP-4快速降解 GLP-1限制其持續(xù)作用,一次性皮下注射后時間 (hour),Log Mean (SE)血漿GLP-1 (pM),,-1,0,1,2,3,4,5,1,,10,,100,1000,10000,100000,,,,,,,,,二肽基肽酶-4 (DPP-4) 降解 GLP-1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

53、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Mean ± SEM;N=4-7 (大鼠); p<.05.Adapted from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53:260-267; Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;267:7402-7405.,,6,,,,快速滅活限制了GLP-1 的臨床治療價值,快速滅活 (DPP-4),

54、清除半衰期短 (~1-2 min),GLP-1 必須持續(xù)給藥 (靜脈注射),用于治療2型糖尿病這樣的慢性疾病非常不便,,,Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,目前以GLP-1為標(biāo)靶的改善血糖控制的方法,模擬 GLP-1作用的藥物 (腸促胰島素類似物)不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1類似物，與白蛋白結(jié)合的GLP-1能模擬GLP-1的糖代謝調(diào)節(jié)作用的

55、新的肽類GLP-1受體激動劑延長內(nèi)源性GLP-1活性的藥物 DPP-4抑制劑,Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940,常用代表藥物簡介,利拉魯肽是每日注射一次的人GLP-1 類似物,,從皮下組織緩慢吸收不被DPP-Ⅳ降解，不從腎臟濾過 血漿半衰期13h降糖作用>24 小時,97% 的氨基酸與人GLP-1同源; 通過酰基化與白蛋白結(jié)合,,,16碳 脂肪酸

56、 (棕櫚酰),,His,Ala,Thr,Thr,Ser,Phe,Glu,Gly,Asp,Val,Ser,Ser,Tyr,Leu,Glu,Gly,Ala,Ala,Gln,Lys,Phe,Glu,Ile,Ala,Trp,Leu,Gly,Val,Gly,Arg,Glu,Arg,7,9,34,Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–9

57、4,,,26,利拉魯肽對β細(xì)胞有多重積極作用,,,,? 分泌能力,?胰島素原/胰島素,? 第一時相胰島素分泌,? β細(xì)胞功能 (HOMA),? β細(xì)胞量,2型糖尿病患者,動物實(shí)驗(yàn),體外研究,? β細(xì)胞凋亡,? β細(xì)胞的葡萄敏感性 (胰島素分泌率),,β細(xì)胞,Madsbad et al. Diabetologia 2006; 49(Suppl. 1):A004; Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:

58、123–32. Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E745–52; Bregenholt et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 1):A19; Bregenholt et al. Diabetes 2001:50(Suppl. 2):A31; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94; Chang et

59、al. Diabetes 2003;52:1786–91,出現(xiàn)抗體增多的患者比率,利拉魯肽1,0,20,40,60,80,100,艾塞那肽+ 二甲雙胍2,,,43%,8.6%,,,,,97% 的氨基酸與人GLP-1同源,53% 的氨基酸與人GLP-1同源,利拉魯肽抗體未導(dǎo)致療效降低,Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks.1LEAD1,2,3,4,5 met

60、a-analysis of antibody formation; Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092,內(nèi)源性人GLP-1,利拉魯肽,艾塞那肽,利拉魯肽:與人GLP-1同源性高，較少產(chǎn)生抗體,,臨床研究結(jié)果顯示利拉魯肽,未來治療2型糖尿病的的理想藥物,控制血糖作用迅速、高效、持久,降低體重,降低收縮壓,改善β細(xì)胞功能,,DPP-4抑制劑通過調(diào)節(jié)α及β細(xì)胞功能

61、降低血糖,選自Drucker和Nauck, 2006; Idris和Donnelly, 2007; Barnett, 2006,食物攝入,胃,胃腸道,腸,α細(xì)胞,胰腺,凈效應(yīng)： 血糖,β細(xì)胞,DPP4抑制劑,,,腸促胰素,GLP-1有助于維持人胰島β細(xì)胞的正常形態(tài),對照,GLP-1,分別對新鮮分離的人胰島進(jìn)行空白對照/GLP-1處理下，結(jié)果顯示GLP-1有助于胰島細(xì)胞形態(tài)及結(jié)構(gòu)維持,Day 1,Day 3,Day 5,胰

62、腺熒光染色切片：抗胰島素抗體 (綠) ；抗胰高糖素抗體 (紅)；細(xì)胞核（藍(lán)色）,DPP4抑制劑相較格列吡嗪能顯著減低胰腺α細(xì)胞功能，增加β細(xì)胞功能,Farilla et al. Endocrinology. 2003James Mu, European Journal of Pharmacology 623 (2009) 148-154,Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Lancet. 2002;

63、359:824–830; Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Diabetes Care. 1996;19:580–586; Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):25

64、07–2514.,DPP-4抑制劑24小時增強(qiáng)GLP-1,降血糖,沙格列汀,,24小時,抑制,全球已上市DPP4抑制劑,DPP-4抑制劑對IGT人群干預(yù)的可行性,DPP-4抑制劑作為一種新型口服降糖藥，針對糖尿病發(fā)病機(jī)制具有多重作用，可同時作用于胰島α、β細(xì)胞，并能夠改善血管內(nèi)皮功能DPP-4抑制劑通過提高糖尿病患者自身胰島B細(xì)胞產(chǎn)生胰島素的能力，在血糖升高時增加胰島素的分泌，并抑制a細(xì)胞減少胰高血糖素產(chǎn)生,DPP-4抑制劑對IGT人

65、群干預(yù)的可行性,推論DPP-4抑制劑完全可以作用于IGT人群，保護(hù)受損的B細(xì)胞，改善B細(xì)胞功能，抑制胰高血糖素生成這些特點(diǎn)支持該類藥物能夠在糖尿病一級預(yù)防即降低糖尿病發(fā)病率目前尚無前瞻性研究證據(jù),SGLT2抑制劑,新型鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑這類藥物一直被宣稱不僅有降糖效果，而且還有減肥及降壓作用很多證據(jù)已表明，SGLT2類藥物可以改善HbA1c，同時又可以幫助患者減肥及降低血壓,SGLT2抑制劑,腎臟每天要