2型糖尿病的口服藥物治療2016

1、2型糖尿病的口服藥物治療,內(nèi) 容,Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,2型糖尿病:早相胰島素分泌不足,Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381,早期胰島素釋放不足造成餐后高血糖,2型糖尿病胰島素的脈沖分泌受損,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,中國(guó)糖代謝異常以餐后高血糖為主,單純空腹

2、高血糖,,餐后高血糖合并空腹高血糖,,,單純餐后高血糖,J WP.Diabetologia,2007 Feb;50(2):286.,2002年~2004年間隨訪2666例年齡在20~94歲的上海市居民,,歐洲/中國(guó)心臟調(diào)查：僅查FPG糖尿病的漏診率較高,人群比例 (%),人群比例 (%),歐洲心臟調(diào)查漏診2/3,中國(guó)心臟調(diào)查漏診80％,餐后血糖達(dá)標(biāo)有助于提高總體血糖達(dá)標(biāo)率,HbA1c達(dá)標(biāo)（<7.0%）,Diabetes Re

3、search and Clinical Practice2007;77:280,餐后血糖與心血管危險(xiǎn)關(guān)系更為密切,Nakagami T, et al. Diabetologia 2004;47:385–94.,(n=6,817),,,,,,,,,,,,,空腹血糖 (mmol/L)經(jīng)2小時(shí)血糖校正,2小時(shí)血糖(mmol/L)經(jīng)空腹血糖校正,,,,,,,,,,,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,,全因死亡,,心

4、血管死亡,<6.1,6.1–6.9,≥7.0,<7.8,7.8–11.0,≥11.1,p=0.81,p=0.83,p<0.001,p<0.001,多變量風(fēng)險(xiǎn)率,,,DECODA研究,針對(duì)餐后血糖的藥物可以減少血管事件,盡管降低HbA1c水平與格列本脲類似，瑞格列奈應(yīng)用12個(gè)月可以減少IMT, 而且可以降低IL-6及CRP水平,Esposito K, et al. Circulation 2004; 110:214

5、-219.,內(nèi) 容,口服降糖藥對(duì)糖尿病治療的意義,在2型糖尿病人中，僅有15%~30%的病人發(fā)病開始時(shí)單純飲食運(yùn)動(dòng)療法可達(dá)到滿意的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)一年后，這部分中多半的病人必須在飲食療法的基礎(chǔ)加上口服降糖藥才能使血糖控制滿意這意味著在2型糖尿病發(fā)病1年后，90%以上的病人必須使用口服降糖藥,朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:192.,口服治療糖尿病藥物分類,促泌劑磺脲類—— 第一代：甲苯磺丁脲，

6、氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特，格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲非磺脲類胰島素促分泌劑——瑞格列奈，那格列奈非促泌劑雙胍類—— 苯乙雙胍，二甲雙胍? 糖苷酶抑制劑: 阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇胰島素增敏劑——噻唑烷二酮類 羅格列酮，吡格列酮,,Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32–S40.,口服降糖藥物

7、的作用位點(diǎn),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

8、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,葡萄糖,,,,,,,,,,,,,,,,,,胰島素,,,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪組織,肝臟,胰腺,肌肉,腸,I,G,碳水化合物,胃,?-糖苷酶抑制劑,,胰島素促泌劑,,口服降糖藥分類,磺脲類促泌劑,非磺脲類促泌劑——格列奈類,雙胍類,α-葡萄糖苷酶抑制劑,胰島素增敏劑——噻唑烷二酮類,磺脲類促泌劑的作用機(jī)制,,,,,β細(xì)胞生成

9、胰島素并儲(chǔ)存在分泌小體中,,電壓門控鈣通道,,Ca++,Ca++,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子,,G,,,,,,,,,,K+通道,K +,N,X,K+通道阻斷──細(xì)胞膜建立極性,S,R,K +,常用磺脲類藥物的臨床特點(diǎn),磺脲類藥物的不良反應(yīng),磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖　 —老年人慎用，個(gè)體差異較大 體重增加（高胰島素血癥） 5%的胃腸道反應(yīng) 皮膚瘙癢、斑丘疹 少數(shù)血液學(xué)反應(yīng)，血小板減少、粒細(xì)胞缺乏等,朱禧星. 現(xiàn)代糖

10、尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:195.,磺脲類藥物的失效,原發(fā)性失效 開始使用磺脲類藥物，1個(gè)月內(nèi)未能控制病情，空腹血糖仍＞14mmol/L繼發(fā)性失效 開始用磺脲類藥物治療時(shí)有明顯的效果，但經(jīng)過1段時(shí)間（1個(gè)月或1年以上）后療效逐漸減弱，最終因血糖過高而被迫加用或改用胰島素治療,口服降糖藥分類,磺脲類促泌劑,非磺脲類促泌劑——格列奈類,雙胍類,α-葡萄糖苷酶抑制劑,胰島素增敏劑——噻唑烷二酮類,非磺脲類胰島素

11、促泌劑,瑞格列奈那格列奈,胰島素促泌劑藥物受體,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲類藥物受體,磺脲類藥物受體,去極化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,瑞格列奈的藥代動(dòng)力學(xué),,起效時(shí)間：0－30分鐘達(dá)峰時(shí)間：1小時(shí)半衰期： 1小時(shí)4-6小時(shí)被清除<8％經(jīng)腎排出,,,,,《中華內(nèi)分泌代謝雜志》2005年6月第21卷第3期206-210頁(yè),瑞格列奈改善早相分泌缺陷,瑞格

12、列奈療效,1 Sheehan MT.et al. Clinical Medicine & Research 2003;1(3): 189-2002 Johansen OE, et al. Am J Cardiovasc Drug2007;7(5):319-335,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,HbA1c (%),二甲雙胍瑞格列奈 格列吡嗪,a 糖苷酶抑

13、制劑,曲格列酮,瑞格列奈療效與其他藥物比較,Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA),胰島素促泌劑的代謝途徑,Eur J Clin Pharmacol 2001; 57: 147-152.,瑞格列奈 - 腎功能不全時(shí)可安全使用,92% 經(jīng)糞膽途徑排出，不加重腎臟負(fù)擔(dān)，無因腎功能不全引起的藥物蓄積FDA,SFDA,EME

14、A去除了諾和龍® “腎功能不全”的藥物禁忌癥，使諾和龍®成為“腎功能不全”的2型糖尿病患者的首選用藥,肝功能不全患者瑞格列奈可用,現(xiàn)在尚無研究顯示使用諾和龍對(duì)轉(zhuǎn)氨酶有影響對(duì)于中重度肝功能[慢性肝病導(dǎo)致中重度肝損害（Child－Pugh分級(jí)B或C<11分，咖啡因清除率<0.8ml/min/kg和肝硬化）]不全的患者：諾和龍Cmax 升高, Tmax 變化不顯著藥效學(xué)及安全性與正常人無顯著差異當(dāng)轉(zhuǎn)

15、氨酶超過正常值2.5倍以上，有明顯黃疸或膽紅素升高的患者建議不要使用諾和龍,Re: J Clin Pharm 2000; 67 (1): 7-15,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,* 瑞格列奈 vs 磺 脲 類 p < 0.03,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,瑞格列奈,格列苯脲,格列齊特,格列吡嗪,磺脲類 聯(lián)合用藥,*,,發(fā)生低血糖的比率(%),瑞格列奈的低血糖發(fā)生率低,瑞格列奈具有良好的劑量

16、依賴性,Owens et al, 1999 Diabetes; 48 (suppl. 1),口服降糖藥分類,磺脲類促泌劑,非磺脲類促泌劑——格列奈類,雙胍類,α-葡萄糖苷酶抑制劑,胰島素增敏劑——噻唑烷二酮類,,雙胍類藥物作用機(jī)制,減少胰島素分泌負(fù)擔(dān),減少肝糖輸出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖攝取,肌 肉,胰 腺,肝臟,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insul

17、in-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,,,雙胍類藥物不良反應(yīng),消化道反應(yīng) 金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉 乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人 缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意 服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見 長(zhǎng)期使用二甲雙胍的糖尿病患者30%存在維生素

18、 B12吸收不良,,Joslin’s Diabetes Mellitus.2007;41:722,二甲雙胍的禁忌癥,腎功能下降：肌酐清除率<60ml/min，或血肌酐男性≥1.5mg/dl和女性≥1.5mg/dl需要藥物治療的充血性心力衰竭患者年齡≥80歲，除非肌酐清除率顯示其腎功能還允許使用肝臟疾患長(zhǎng)期酗酒者膿毒血癥或其他組織灌注下降的急性疾病靜脈注射造影劑期間,Joslin’s Diabetes Mel

19、litus.2007;41:723,口服降糖藥分類,磺脲類促泌劑,非磺脲類促泌劑——格列奈類,雙胍類,α-葡萄糖苷酶抑制劑,噻唑烷二酮類,α-葡萄糖苷酶抑制劑,阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇,α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理,阿卡波糖特點(diǎn),抑制α-糖苷酶，延緩單糖吸收減輕餐后高血糖單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖不增加體重,α-糖苷酶抑制劑的臨床應(yīng)用,,Joslin’s Diabetes Mellitus.2007;41:728,進(jìn)餐時(shí)

20、服藥，嚼服以低劑量開始，逐漸增加至滿意劑量,阿卡波糖的不良反應(yīng),主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被 吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹 痛、腹瀉個(gè)別患者出現(xiàn)黃疸,Joslin’s Diabetes Mellitus.2007;41:728,a-糖苷酶抑制劑治療的禁忌癥,有明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者（包括炎癥、潰瘍、消化不良、疝等）肝、腎功能損害者妊娠期和哺乳期對(duì)此藥呈過敏反應(yīng)者18歲以下糖尿病患

21、者慎用嚴(yán)重貧血及有嚴(yán)重造血系統(tǒng)功能障礙者不能用,朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:200.,口服降糖藥分類,磺脲類促泌劑,非磺脲類促泌劑——格列奈類,雙胍類,α-葡萄糖苷酶抑制劑,噻唑烷二酮類,噻唑烷二酮類,羅格列酮吡格列酮曲格列酮,噻唑烷二酮類的作用機(jī)制,高選擇性激活PPARγ(過氧化物酶增殖體激活受體γ)增加肌肉胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取增強(qiáng)皮下脂肪組織的脂肪合成，而對(duì)內(nèi)臟脂肪組 織的合成不起

22、作用增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性增加肝臟的胰島素敏感性,Joslin’s Diabetes Mellitus.2007;41:724,噻唑烷二酮類藥物的作用特點(diǎn),主要經(jīng)過肝臟代謝,從腎臟和糞膽排出羅格列酮的血漿半衰期為3～4小時(shí)，吡格列酮及其活性代謝物的半衰期在16~24小時(shí)左右，每日服藥一次即可極少引起低血糖,Joslin’s Diabetes Mellitus.2007;41:725,噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng),與磺脲類

23、及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖部分患者的體重增加可加重水鈉瀦留可增加心臟負(fù)荷－心功能不全患者禁忌使用可引起貧血和紅細(xì)胞減少,Joslin’s Diabetes Mellitus.2007;41:726,Michael T. Sheehan,et al. Clinical Medicine & Research 2003;1(3): 189-200,內(nèi)容,UKPDS: 2型糖尿病單一藥物療效,單用飲食控制、格列本脲、

24、氯磺丙脲、二甲雙胍、胰島素HbA1c控制在7%以下的患者比率3年 25-53%6年 12-39%9年 9-28%結(jié)論： 單一藥物治療，血糖控制逐年減退。早期聯(lián)合治療對(duì)強(qiáng)化血糖控制、延緩胰島細(xì)胞功能衰竭至關(guān)重要,,UKPDS49.JAMA.1999,281:2005-2012,口服藥聯(lián)合應(yīng)用的目的和意義,單藥治療療效有限繼發(fā)失效2型糖尿病不同的發(fā)病機(jī)理作用機(jī)制不同的藥物聯(lián)合應(yīng)用療效相加,口服藥聯(lián)合應(yīng)

25、用的益處,改善糖代謝，長(zhǎng)期良好的血糖控制 保護(hù) ? 細(xì)胞功能，延緩其衰竭 減輕胰島素抵抗 延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡 減少不良反應(yīng),,,,,7,6,9,8,HbA1c (%),10,,糖尿病病程,,,,保守的治療方式:傳統(tǒng)階梯治療方案,Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:1345–1355.,,,糖尿病病程,7,6,9,8,HbA1c (%),10,,,,,積極的治療:

26、早期聯(lián)合治療策略,Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:1345–1355.,巧用OHA降糖機(jī)制差異，合理互補(bǔ),Stonehouse AH,et al. Expert Opin Pharmacother. 2006 Oct;7(15):2095-105.,Stuart R.et al.The American Journal of Medicine (2005) Vol 118 (5

27、A), 4S–13S,XXXX：同類藥不建議聯(lián)合； √:已有研究證實(shí)聯(lián)用方案優(yōu)于單用或安慰劑 ?：需要進(jìn)一步研究,可能的OHA聯(lián)合方案,何時(shí)開始聯(lián)合治療方案？,如果3個(gè)月后 HbA1Ｃ > 6.5%*飲食鍛煉+OHA聯(lián)合治療,,,,如果診斷時(shí)HbA1Ｃ≥ 9% 飲食鍛煉+OHA聯(lián)合 / 胰島素,0,1,2,3,4,5,6,如果診斷時(shí)HbA1Ｃ< 9%飲食鍛煉+單一OHA,,診斷后的月數(shù),,,6個(gè)月內(nèi)達(dá)到

28、 HbA1Ｃ< 6.5%的標(biāo)準(zhǔn)*,,,* 空腹/餐前血漿葡萄糖 < 110 mg/dL (6.0 mmol/L) （如果沒有條件檢測(cè)HbA1c） ?聯(lián)合治療應(yīng)選用作用機(jī)制互補(bǔ)的藥物,Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:1345–1355.,新診斷T2DM患者血糖管理方案,OHA單藥療效是聯(lián)合治療的基礎(chǔ),Michael T.et al. Clinical

29、 Medicine & Research 2003;1(3): 189-200,理想的OHA聯(lián)合治療方案舉例,諾和龍+二甲雙胍諾和龍+TZD,諾和龍與二甲雙胍對(duì)肥胖患者的療效,Robert Moses et al.diabetes care 1999;22.119-124,諾和龍與二甲雙胍單藥療效相當(dāng)聯(lián)用具有良好的協(xié)同作用,該研究平均BMI>31,糖化血紅蛋白變化(%),,,,,,,,,,,,,二甲雙胍,0-0.2

30、-0.4-0.6-0.8-1-1.2-1.4-1.6,諾和龍®,二甲雙胍諾和龍®,,0.33,0.38,1.41,肥胖T2DM患者應(yīng)用“諾和龍+二甲雙胍”療效及不良反應(yīng),單用諾和龍與二甲雙胍療效相當(dāng)聯(lián)用具有良好的協(xié)同作用聯(lián)用降低胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率,,,,,,,,,,,,,胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率(%),29.6,18.5,0,10,20,30,40,二甲雙胍,二甲雙胍+諾和龍,,,,,,,,,,,,,

31、,,,,,,,,,,,,,,二甲雙胍組瑞格列奈組二甲雙胍+瑞格列奈組,109876,糖化血紅蛋白(%),基線,劑量維持階段起點(diǎn),一個(gè)月后,三個(gè)月后,7%,,109876,,,,,,,,,,基線,劑量維持階段起點(diǎn),一個(gè)月后,三個(gè)月后,,,,,,,,,,,,,,,121086,空腹血糖 (mmol/L),Robert Moses et al.diabetes care 1999;22.119-124,“諾和龍+二甲

32、雙胍”可在二甲雙胍單用的基礎(chǔ)上提高胰島素敏感性35%,胰島素敏感性 (ISI),Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.,安慰劑+二甲雙胍 瑞格列奈+二甲雙胍,,,,,,,,,,,,,,,,P=0.033,3.2,1.6,0,ISI, mg · Kg-1 body weight · Min-1 .1,,,聯(lián)合治療

33、組瑞格列奈或羅格列酮的最終日劑量的中位數(shù)僅為單藥治療組的一半,平均空腹血糖,平均HbA1c(%),“諾和龍+羅格列酮”控制血糖更迅速、持久,P.Raskin,etal.Diabetic Medicine 2004, 21: 329-335.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,*,*,*,*,1514131211109,-5,0,5,10,15,20,25,周,,羅格列酮

34、瑞格列奈/羅格列酮,治療過程中的平均FPG值,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,10987,-5,0,5,10,15,20,25,周,,,*,*,*,*,治療過程中的平均HbA1c值,,,羅格列酮瑞格列奈/羅格列酮,* P < 0.05,諾和龍+吡格列酮,諾和龍+ 吡格列酮：降糖更迅速，更持久,L. Jovanovic et a

35、l. Diabetes Research and Clinical Practice 2004; 63: 127–134.,平均HbA1c(%),平均FPG(mg/dL),瑞格列奈 吡格列酮 瑞格列奈/羅格列酮,,,,,,,,,,,,,,,,,,10987,-5,0,5,10,15,20,25,周,,,,,,,,,,,,,,,-5,0,5,10,15,20,25,周,,,,