阿法迪三和骨質(zhì)疏松

1、“骨質(zhì)疏松是一種以低骨量，骨組織微細(xì)結(jié)構(gòu)受損， 導(dǎo)致骨脆性增加，容易發(fā)生骨折為特點(diǎn)的全身性 骨病。”,骨質(zhì)疏松的定義,1993年會(huì)議達(dá)成共識(shí),1.絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松：過(guò)去婦女處于絕經(jīng)后的時(shí)間很短；年齡相關(guān)性骨質(zhì)疏松：約發(fā)生于60歲后，這在過(guò)去很少有人能活到這個(gè)年齡；糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松：骨質(zhì)疏松是Cushing綜合征的表現(xiàn)之一，在自身免疫性和慢性炎癥性疾病中大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的后果就會(huì)造成骨質(zhì)疏松。,骨質(zhì)疏

2、松的定義,骨質(zhì)疏松是一種現(xiàn)代病，因?yàn)樗娜N形式都是時(shí)代進(jìn)步的結(jié)果：,髖部骨折是骨質(zhì)疏松的常見(jiàn)后果，也是骨質(zhì)疏松總體發(fā)病率的一個(gè)“很好的”指標(biāo)。流行病研究預(yù)計(jì)今后骨質(zhì)疏松及其骨折發(fā)生率會(huì)升高。,Modified from: Gulberg et al. , Scrip Reports, Osteoporosis: New Medicines and Market Potential 1998; 9th October: p. 37.,

3、重要的流行病資料,骨質(zhì)疏松的發(fā)生率隨時(shí)間和年齡而上升。圖中可以看到髖部骨折發(fā)生率隨年齡而升高。注意一下：約65歲時(shí)上升斜率很陡，絕經(jīng)后婦女比男性更具“優(yōu)勢(shì)“。,Elffors I, Osteoporosis Int 1994;4:253-263,重要的流行病資料,最常見(jiàn)的骨折是髖部和脊柱，分別與年齡相關(guān)性骨質(zhì)疏松和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松“大致”相關(guān)。髖部和腕部骨折是老年人失去工作生活能力的主要原因。,Riggs, NEJM 1986; 314(

4、26):1677,重要的流行病資料,病理生理,D激素是體內(nèi)保證骨組織發(fā)育和維持的主要激素。D激素不足導(dǎo)致腸鈣吸收減少，沉積于骨組織的鈣鹽減少。,骨質(zhì)疏松是D激素不足的后果！,D激素不足是雌激素(主要的女性激素)下降的結(jié)果。,病理生理,絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松：,D激素不足是腎臟合成Ｄ激素下降的結(jié)果。,年齡相關(guān)性骨質(zhì)疏松：,糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松：,D激素不足是因糖皮質(zhì)激素引起的負(fù)鈣平衡造成的(機(jī)體失鈣多于所需的量)。,分期,標(biāo)準(zhǔn),,

5、正常,BMD介于“年青人正常值”以內(nèi)(T值>-1),,骨量減少,(低骨量),BMD介于“年青人正常值”的1.5-2.5SD以內(nèi)(T值介于-1.5-2.5之間),,骨質(zhì)疏松,BMD處于或低于“年青正常值”2.5SD (T值<且=-2.5),,嚴(yán)重骨質(zhì)疏松,有一處或更多處的骨折,骨質(zhì)疏松的臨床分期,雌激素下降使局部骨吸收因

6、子的產(chǎn)生增加。,雌激素的下降也會(huì)通過(guò)降低刺激性的骨生長(zhǎng)因子而減弱骨形成。,骨形成下降加之骨吸收增加導(dǎo)致骨量和骨密度下降。,,絕經(jīng)后(I型)骨質(zhì)疏松,骨對(duì)PTH骨吸收活性敏感性的增加使骨吸收加強(qiáng)，血鈣輕度上升。,由于血鈣升高，甲狀旁腺對(duì)PTH的分泌受到抑制。,,雌激素不足也會(huì)增加骨對(duì)甲狀旁腺激素(PTH)吸收活性的敏感性，而不改變PTH本身的濃度。,,絕經(jīng)后(I型)骨質(zhì)疏松,PTH有多種作用，其中之一為

7、調(diào)節(jié)腎臟D激素(Vit.D的活性形式)的合成。因而，受抑制的PTH分泌使D激素水平下降。,絕經(jīng)后(I型)骨質(zhì)疏松,腸鈣吸收下降又使骨量和骨密度進(jìn)一步下降，尤其是腰椎部位(海綿骨/松質(zhì)骨)。,,絕經(jīng)后(I型)骨質(zhì)疏松,女性的皮質(zhì)骨峰值密度低于男性，停經(jīng)后快速骨丟失，因此較男性更早達(dá)到骨折閾值。,Cecil Essentials of medicine; 4th edition, p.578,絕經(jīng)后(I型)骨質(zhì)疏松,絕經(jīng)后(

8、I型)骨質(zhì)疏松,骨質(zhì)疏松的特點(diǎn)是同時(shí)有骨基質(zhì)和骨礦物質(zhì)(骨組織無(wú)機(jī)和有機(jī)成份)的減少。因此骨量下降，但組成比例正常。,,,骨中小孔的出現(xiàn)是松質(zhì)骨骨吸收的結(jié)果。其結(jié)果是骨變?nèi)?、易脆，容易骨折?,,Courtesy of M. A. Dambacher, University Clinic Balgrist, Zurich, Switzerland.,異常,骨質(zhì)疏松 = 多孔的骨,骨質(zhì)疏松直到骨折發(fā)生前是無(wú)癥狀的。50%有腰椎

9、骨折的婦女也可在很長(zhǎng)一段時(shí)間里無(wú)癥狀。在較小的外力下，如打噴嚏、彎腰或舉較輕的物體時(shí)就會(huì)發(fā)生骨折(非外傷性骨折)，引起腰椎壓縮性骨折。,骨質(zhì)疏松 = 多孔的骨,D激素 – VitD的活性代謝物,從食物或在體內(nèi)合成的普通VitD在代謝中是幾乎無(wú)活性的(不影響鈣或骨代謝)。普通VitD需經(jīng)二步轉(zhuǎn)化才能活化。經(jīng)這二步轉(zhuǎn)化(分別在肝和腎臟內(nèi))后，普通VitD才變成為具有代謝活性的D激素，維持正常的骨結(jié)構(gòu)和組成。

10、,D激素是活性形式的VitD,甲狀旁腺激素(PTH ),D激素主要使鈣儲(chǔ)留于骨內(nèi)，而甲狀旁腺激素則將血鈣維持于一非常窄的范圍內(nèi)。甲狀旁腺激素經(jīng)二個(gè)機(jī)制控制血鈣：1.短期控制---血鈣急促下降后，即刻使鈣從骨中釋放。2.長(zhǎng)期控制---促進(jìn)腎臟合成D激素(與腸鈣吸收有關(guān))。,甲狀旁腺激素控制血鈣,甲狀旁腺激素(PTH),甲狀旁腺激素由甲狀旁腺產(chǎn)生，主要功能是將血鈣維持于一很窄的范圍內(nèi)。當(dāng)離子鈣下降后，甲狀旁腺

11、的主細(xì)胞分泌PTH。換言之，PTH的分泌與血鈣有關(guān)。PTH通過(guò)多種不同機(jī)制升高血鈣：1、促進(jìn)骨脫礦化和吸收；2、促進(jìn)腎臟對(duì)尿鈣的吸收(小管重吸收鈣)；3、促進(jìn)腎臟合成D繳素；4、增加腸道鈣吸收的有效性；5、升高血鈣(血漿游離鈣與PTH負(fù)相關(guān))。通過(guò)抑制腎小管對(duì)磷的吸收，降低血磷就能達(dá)到升高游離鈣的目的。,更多的…...,甲狀旁腺激素(PTH),PTH的總體作用是升高血鈣，降低血磷，其三個(gè)主要靶器官是： 骨、腎

12、和胃腸道。PTH起效快，能迅速、恒定地調(diào)節(jié)血鈣。,更多的…...,,年齡相關(guān)(II 型)骨質(zhì)疏松--病理生理學(xué),1. 由于年齡增大，營(yíng)養(yǎng)和消化能力的改變使人們從食物中獲取的普通VitD減少。2. 日照減少使皮膚內(nèi)VitD合成不足。腎臟中合成D激素的酶對(duì)甲狀旁腺激素不敏感(PTH在正常情況下可加強(qiáng)D激素的合成)。,年齡相關(guān)的骨質(zhì)疏松是因D激素活性下降而引起的。正常情況下，隨著年齡增大，VitD的活性代謝物-D激素水平下降

13、。,,D激素促進(jìn)腸鈣離子吸收。因此D激素不足可引起腸鈣吸收下降。此外，隨著年齡增加，腸道對(duì)D激素的敏感性下降(D激素抵抗)，又進(jìn)一步造成腸鈣吸收下降。,年齡相關(guān)(II 型)骨質(zhì)疏松--病理生理學(xué),,,甲狀旁腺反應(yīng)性地增加分泌甲狀旁腺激素(PTH)，使PTH活性增加。,腸鈣吸收減少使血鈣降低。,PTH活性,,D 激素,,Ca2+吸收,,年齡相關(guān)(II 型)骨質(zhì)疏松--病理生理學(xué),PTH分泌和活性增加使骨吸收加快，

14、使皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨骨量和骨密度下降。,PTH活性,,骨吸收,,D 激素,,Ca2+吸收,,年齡相關(guān)(II 型)骨質(zhì)疏松--病理生理學(xué),PTH分泌和活性的升高也會(huì)減弱骨形成，因?yàn)镻TH刺激結(jié)合蛋白的分泌，從而使骨形成因子失活。,PTH活性,,骨吸收,,骨形成,,D 激素,,Ca2+吸收,,年齡相關(guān)(II 型)骨質(zhì)疏松--病理生理學(xué),,,D激素下降也可通過(guò)減少TGF-?(另一種骨生長(zhǎng)因子)的分泌而減弱骨形成。骨吸收增加，骨

15、形成下降使骨量和骨密度減少。骨量和骨密度的下降以股部(髖股部)的皮質(zhì)骨最為明顯。,,PTH活性,,骨吸收,,骨形成,,骨密度,D 激素,,Ca2+吸收,,年齡相關(guān)(II 型)骨質(zhì)疏松--病理生理學(xué),隨著增齡，骨折的總體發(fā)生率升高，其臨床類型也會(huì)發(fā)生變化。,女性中的骨折--隨年齡而改變(%),年齡 80 歲,腕部5,年齡 60歲,椎體2.5,股骨0.6,腕部15,椎體7.5,股骨6,,,,× 10,

16、5; 3,× 3,Modified from: L. A. Avioli, The Osteoporosis Syndrome, p. 36.,在發(fā)生骨折之前，年齡相關(guān)性骨質(zhì)疏松是沒(méi)有癥狀的。輕微外力，如打噴嚏、彎腰或舉重物都會(huì)造成腰椎壓縮性骨折。,年齡相關(guān)性骨質(zhì)疏松，如前所述，主要高發(fā)髖部骨折。髖部骨折是老年人最主要的致殘和致死原因。,年齡相關(guān)(II 型)骨質(zhì)疏松--病理生理學(xué),老年人骨折發(fā)生率的升高不僅僅是因?yàn)楣?/p>

17、量和骨密度下降而導(dǎo)致骨變?nèi)醯慕Y(jié)果，也是跌倒趨勢(shì)增加的結(jié)果。,老年人易出現(xiàn)：,1.肌無(wú)力2.平衡感下降3.精神狀態(tài)下降4.活動(dòng)受限5.視力下降,年齡相關(guān)(II 型)骨質(zhì)疏松--病理生理學(xué),長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素治療最不良后果之一就是對(duì)骨組織的損傷，其病理結(jié)果就是骨質(zhì)疏松。糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松被單獨(dú)列為繼發(fā)性骨質(zhì)疏松(有時(shí)稱為III型骨質(zhì)疏松)。糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松是最常見(jiàn)的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，是造成男性骨

18、質(zhì)疏松的主要原因(女性以絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松最多見(jiàn))。,糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松 --- 病理生理,糖皮質(zhì)激素過(guò)多,糖皮質(zhì)激素通過(guò)兩個(gè)機(jī)制造成血鈣的相對(duì)下降。1、增加尿鈣排泄；2、降低腸鈣吸收。,糖皮質(zhì)激素過(guò)多,糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松 --- 病理生理,甲狀旁腺的過(guò)度活躍(稱為糖皮質(zhì)激素引起的繼發(fā)性甲旁亢)使骨吸收增強(qiáng)。PTH升高所引起的骨吸收增加是糖皮質(zhì)激素引起骨質(zhì)疏松的原因之一。,血鈣下降使甲狀旁腺對(duì)PTH的分

19、泌增加，提高PTH活性。,糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松 --- 病理生理,糖皮質(zhì)激素除增加骨吸收外，還減弱骨形成。這是它抑制成骨細(xì)胞的礦化活性和膠原合成的結(jié)果。糖皮質(zhì)激素還能增加破骨細(xì)胞的骨吸收。骨吸收增強(qiáng)(因PTH活性提高)和骨形成下降(因成骨細(xì)胞活性下降)導(dǎo)致骨量和骨密度下降。,糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松 --- 病理生理,糖皮質(zhì)激素通過(guò)降低骨量和骨密度而使骨變脆。長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素治療使肌肉無(wú)力，肌

20、肉組織萎縮。,因此，糖皮質(zhì)激素不僅增加了因跌倒而造成的骨折危險(xiǎn)性，它還增加了跌倒本身的危險(xiǎn)性。,糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松 --- 病理生理,非藥物治療最簡(jiǎn)單的方法有推薦部分和注意事項(xiàng)。,推薦,改變飲食-用含鈣食品，如奶制品。養(yǎng)成經(jīng)常進(jìn)行體力活動(dòng)的生活方式-能促進(jìn)骨的生長(zhǎng)和肌力的提高。,減少在家中引起跌倒的因素-拿掉障礙物，增加照明。避免含磷食品(肉類和軟飲料等)。減少飲酒-酒精會(huì)降低細(xì)胞對(duì)鈣和D激素的攝取，酒精具有直接

21、的抗成骨細(xì)胞作用。不吸煙-吸煙會(huì)增加雌激素的降解，降低機(jī)體體力活動(dòng)的能力。不使用會(huì)增加跌倒的藥物(鎮(zhèn)靜劑和催眠藥)。,注意事項(xiàng),非藥物治療,骨質(zhì)疏松治療 --- 一般治療,,食物添加劑和補(bǔ)充維生素,活性D激素代謝物－抗骨吸收劑和促骨形成劑,氟化物,鈣劑,同化類固醇,鈣三醇,,,普通VitD3,阿法骨化醇,,促骨形成劑,骨質(zhì)疏松治療 --- 一般治療,促骨形成劑氟化物討論,氟化物是一種無(wú)機(jī)物。氟鹽可沉積在骨內(nèi)。氟離子整合到羥磷灰

22、石晶體網(wǎng)格中，取代羥基，形成氟磷灰石。這一非生理性的結(jié)構(gòu)對(duì)骨組織來(lái)說(shuō)是一個(gè)“陌生人”。因此，雖然它不易被吸收，但“氟化的骨”更易發(fā)生骨折。,用氟磷灰石取代羥磷灰石可間接抑制破骨細(xì)胞活性，然而有時(shí)這會(huì)造成慢性氟中毒。含氟的異常骨組織雖然很硬，但更脆。這種現(xiàn)象可造成骨硬化癥，表現(xiàn)為微小骨折，使牙釉質(zhì)發(fā)生蛻化。,,骨質(zhì)疏松治療 --- 一般治療,同化類固醇，如睪酮對(duì)性功能減退的男性骨質(zhì)疏松(雖然更為少 見(jiàn)，但和停經(jīng)的婦女相

23、似)治療是很有效的。對(duì)于性功能正常的男性，還沒(méi)有治療取得效果的依據(jù)。,同化類固醇直接增加成骨細(xì)胞活性。它們對(duì)骨折也有間接的作用－可改善肌力和患者的活動(dòng)性。,同化類固醇治療的主要問(wèn)題是男性化作用：可刺激男性第二性征的出現(xiàn)，如面部多毛、痤瘡。這些現(xiàn)象顯然會(huì)降低患者對(duì)治療的順應(yīng)性。此外，同化類固醇對(duì)血脂也有不利的影響。,促骨形成劑同化類固醇討論,,骨質(zhì)疏松治療 --- 一般治療,1.可能造成肝功能受損2.由于有男性化作用

24、，因此順應(yīng)性差3.增加心血管疾病的危險(xiǎn)性4.增加前列腺癌的危險(xiǎn)性,現(xiàn)在，臨床上還沒(méi)有一種促骨形成劑在生物利用度、藥效學(xué)和毒性作用方面都有令人滿意的特點(diǎn)。,抗骨吸收劑同化類固醇副作用,,骨質(zhì)疏松治療 --- 一般治療,二膦酸鹽能整合到骨鈣晶體中。當(dāng)破骨細(xì)胞吸收骨時(shí)，它們就從這些晶體中被釋放出來(lái)。從鈣晶體中釋放出來(lái)后，二膦酸鹽就可抑制破骨細(xì)胞性骨吸收。這就是二膦酸鹽可以用來(lái)進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松治療的基礎(chǔ)。,二膦酸鹽可增加椎體和髖部的BM

25、D，降低非腰椎骨折的發(fā)生。 Shiraki等人的比較研究并未發(fā)現(xiàn)阿倫膦酸鈉在降低骨質(zhì)疏松性骨折方面比阿法骨化醇更有優(yōu)勢(shì)。,二膦酸鹽對(duì)破骨細(xì)胞的確切作用機(jī)制還不清楚。但由于它會(huì)抵抗酶的消化，因此會(huì)在骨內(nèi)停留很長(zhǎng)的時(shí)間，半衰期可長(zhǎng)達(dá)10年。隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，二膦酸鹽引起的骨吸收抑制會(huì)造成骨形成的抑制，因?yàn)閮烧呤蔷o密相關(guān)的。,抗骨吸收劑二膦酸鹽討論,,骨質(zhì)疏松治療 --- 一般治療,1.阿倫膦酸鈉有以下副作用－腹痛、消化不良、食道潰瘍、吞咽困

26、難和腹脹。2.所有二膦酸鹽口服后的腸道吸收均很差。3.二膦酸鹽，尤其是阿倫膦酸鈉會(huì)刺激食道粘膜。因此患者要在服藥后禁食30分鐘，同時(shí)還要保持站位或坐位以防食道刺激(因此二膦酸鹽不能用于臥床的患者)。直到第一次進(jìn)餐后，才能躺下。4.如果同時(shí)服用鈣劑和其他口服藥物，會(huì)干擾阿倫膦酸鈉的吸收。除純水外的任何飲料都會(huì)干擾二膦酸鹽的吸收。5.胃腸不適－便秘、腹瀉和腹痛。,抗骨吸收劑二膦酸鹽副作用,,骨質(zhì)疏松治療 --- 一般治療

27、,,SERMS(Selective Estrogen Receptor ModulatorS) “選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑”是一種可以升高和降低體內(nèi)雌激素受體介導(dǎo)活性的類固醇激素。即SERMS在某些組織內(nèi)起雌激素激動(dòng)劑的作用(增加雌激素受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)活性)，而在另一些組織中起拮抗劑的作用(抑制雌激素受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)活性) 。,由于SERMS在乳腺組織中起雌激素拮抗劑的作用，因此一開(kāi)始時(shí)被稱為 “抗雌激素劑”。但它對(duì)骨組織和心血管組織

28、有良好的作用,這和雌激素一樣。雷洛昔芬可增加腰椎和髖骨的骨密度，降低椎體骨折的危險(xiǎn)性，但沒(méi)有依據(jù)可以證明它可以降低非椎體骨折。和HRT一樣，雷洛昔芬可以降低血漿LDL和總膽固醇。,SERMS 在治療絕經(jīng)后婦女時(shí)有一個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題，那就是它不像雌激素那樣可以緩解停經(jīng)癥狀。,抗骨吸收劑SERMS討論,,骨質(zhì)疏松治療 --- 一般治療,,SERMS優(yōu)于HRT之處:SERMS可降低乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性，不造成乳腺腫脹、疼痛或陰道出血(

29、所有這些都存在于HRT時(shí))。,SERMS不及HRT之處：SERMS最主要的不足是會(huì)加重潮熱癥狀。在其主要的治療人群中(絕經(jīng)婦女)，SERMS會(huì)明顯加重停經(jīng)癥狀。SERMS不能緩解停經(jīng)癥狀，甚至有時(shí)會(huì)加重這些癥狀，這就降低了患者治療的依從性。,抗骨吸收劑SERMS討論,,骨質(zhì)疏松治療 --- 一般治療,1.雷洛昔芬不能降低非椎體骨折。2.雷洛昔芬不能減少停經(jīng)癥狀。3.反而會(huì)增加停經(jīng)癥狀。4.SERMS會(huì)造成機(jī)體

30、的高凝狀態(tài)，增加自發(fā)性栓塞的可能性。SERMS會(huì)增加深靜脈血栓形成和肺栓塞的發(fā)生率。5.下肢疼痛。,抗骨吸收劑SERMS副作用,,骨質(zhì)疏松治療 --- 一般治療,從骨質(zhì)疏松的預(yù)防而言，在停經(jīng)后的10年內(nèi)使用HRT對(duì)輕度到中度的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女有益。10年后HRT對(duì)骨的保護(hù)作用下降?？紤]到HRT的副作用以及可能會(huì)增加乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，一般不主張?jiān)谕＝?jīng)10年以上的婦女中用HRT。在出現(xiàn)明顯的骨丟失之前就開(kāi)始雌激素治療是

31、十分有效的，為維持其有益作用需長(zhǎng)期使用。但長(zhǎng)期雌激素治療會(huì)增加所有婦女發(fā)生惡變的可能(尤其是乳腺癌)，特別是那些以前有良性乳腺腫瘤的患者。,HRT降低尿鈣的排出，會(huì)增加降鈣素的分泌，增加成骨細(xì)胞活 性，抑制骨吸收性細(xì)胞因子。雌激素對(duì)破骨細(xì)胞活性也有抑制 作用。,抗骨吸收劑HRT討論,,骨質(zhì)疏松治療 --- 一般治療,HRT的優(yōu)點(diǎn)：1.緩解圍絕經(jīng)期癥狀(潮熱、性交痛)2.降低骨丟失3.降低LDL和甘油三酯(

32、對(duì)人體有害的血脂)，升高HDL (對(duì)人體有益的血脂)4.防止萎縮性陰道炎和尿道感染5.可以口服或經(jīng)皮貼片給藥6.可降低冠心病和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)7.可降低老年性癡呆的風(fēng)險(xiǎn),抗骨吸收劑HRT討論,,骨質(zhì)疏松治療 --- 一般治療,HRT的缺點(diǎn)：1.不能用于有乳腺癌或子宮內(nèi)膜癌病史的婦女2.治療5年時(shí)間以上會(huì)增加乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性3.不加用孕激素時(shí)，雌激素會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)(因?yàn)榇萍に厥亲訉m粘膜增殖的

33、促進(jìn)因素，孕激素對(duì)此有相反的作用)4.發(fā)生血栓栓塞性事件的危險(xiǎn)升高(包括肺栓塞)5.單獨(dú)用HRT治療4年以上的婦女髖部骨丟失明顯增加6.膽囊病變的發(fā)生率增加7.老年婦女重新出現(xiàn)月經(jīng)會(huì)降低患者的順應(yīng)性8.對(duì)75歲以上婦女的療效還未得到肯定,抗骨吸收劑HRT討論,,骨質(zhì)疏松治療 --- 一般治療,降鈣素是甲狀腺合成、分泌的一種肽類激素，能直接抑制破骨細(xì)胞活性而降低骨吸收。其結(jié)果是，降鈣素降低血鈣，需要口服補(bǔ)充

34、鈣劑。此外，一些研究表明降鈣素能刺激成骨細(xì)胞的骨形成。,治療用的降鈣素制劑有兩種：人降鈣素和鮭魚降鈣素，都是合成的制劑。由于是外源性的，因此使用降鈣素可能會(huì)有過(guò)敏反應(yīng)的危險(xiǎn)。降鈣素有兩種給藥途徑：鼻噴劑或注射劑。方便的口服制劑還沒(méi)有。,降鈣素對(duì)骨痛有良好的作用，這可能與其中樞性鎮(zhèn)痛作用有關(guān)。,抗骨吸收劑降鈣素討論,,骨質(zhì)疏松治療 --- 一般治療,優(yōu)點(diǎn)：1.有中樞鎮(zhèn)痛效果，能緩解骨痛2.降鈣素可升高椎體BMD，降低椎

35、體骨折發(fā)生率。由于是一些短期和小樣本試驗(yàn)，因此有時(shí)結(jié)果不同。,抗骨吸收劑降鈣素討論,,骨質(zhì)疏松治療 --- 一般治療,缺點(diǎn)：1.低骨轉(zhuǎn)換患者對(duì)降鈣素的療效較差。2.給藥方式復(fù)雜：鼻噴劑的使用取決于患者的掌握程度，注射劑需要患者每天到醫(yī)院來(lái)注射。3.由于大多數(shù)制劑都是合成的，因此有發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的危險(xiǎn)。4.降鈣素不增加近端股骨的骨密度。它只對(duì)腰椎骨密度有益。5.連續(xù)使用2年以上會(huì)造成療效下降，這是由于出現(xiàn)了對(duì)降鈣

36、素的耐受性。6.費(fèi)用很高。,抗骨吸收劑降鈣素討論,,骨質(zhì)疏松治療 --- 一般治療,鈣三醇的主要缺點(diǎn)是它的各種副作用，如高鈣血癥的危險(xiǎn)性。鈣三醇的治療窗很窄，即治療濃度和中毒濃度的差異很小。,,抗骨吸收劑和促骨形成劑鈣三醇討論,,骨質(zhì)疏松治療 --- 一般治療,普通VitD是一種脂溶性物質(zhì)，在體內(nèi)的分布很廣，主要的形式是25(OH)D3(是VitD在肝內(nèi)代謝后的產(chǎn)物)。因此，由大劑量VitD而引起的血鈣升高很難糾正，

37、而且糾正的速度很慢。,由于普通VitD不是一種活性物質(zhì)，因此它對(duì)骨組織和腸鈣的吸收只有很少的直接作用。這就很清楚說(shuō)明為什么只有在很大的劑量下才能使藥物發(fā)揮治療作用。但用很大劑量的普通VitD時(shí)，VitD中毒的危險(xiǎn)增加：VitD在體內(nèi)大量代謝為活性代謝物，而且不受調(diào)控，使高鈣血癥的危險(xiǎn)升高。,食物添加劑和補(bǔ)充普通VitD3討論,,骨質(zhì)疏松治療 --- 一般治療,食物添加劑和補(bǔ)充普通VitD3討論,,骨質(zhì)疏松治療 --- 一

38、般治療,食物添加劑和補(bǔ)充普通VitD3副作用,1.治療劑量有中毒的危險(xiǎn)。,2.對(duì)升高的血鈣糾正較緩慢。,,骨質(zhì)疏松治療 --- 一般治療,阿法骨化醇 --- 一應(yīng)俱全！,VitD3前體在皮膚內(nèi)自然轉(zhuǎn)變?yōu)閂itD3。這一轉(zhuǎn)變過(guò)程很慢，這樣，VitD3前體就成了向機(jī)體提供VitD3的“緩釋”劑。,VitD3在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)化和從食物中的攝取都是機(jī)體獲得VitD的來(lái)源。因此很少需要補(bǔ)充普通VitD3。,阿法骨化醇 --- 一應(yīng)俱全！,Vi

39、tD3是沒(méi)有代謝活性的，還需經(jīng)過(guò)兩次轉(zhuǎn)化才能具有生理活性。,第一次轉(zhuǎn)化稱為“25羥化”，發(fā)生于肝臟。25羥化是將羥基(OH)連接到25號(hào)碳原子上。這樣就形成了25-羥化VitD3(又以25(OH)D3表示)。,肝臟的儲(chǔ)備功能巨大，在VitD的代謝合成過(guò)程中不是“麻煩制造者”，即使在肝硬化時(shí)也如此。因此，D激素合成途徑中25羥化不是問(wèn)題。,OH,阿法骨化醇 --- 一應(yīng)俱全！,25(OH)D3需進(jìn)一步羥化才能活化(與另一個(gè)OH基連接

40、)。這步羥化是把OH基與1位碳連接，這步羥化發(fā)生在腎臟，在1?-羥化酶的作用下生成1,25雙羥基D3(又稱1,25(OH)2D3)。,,1,25雙羥D3＝1, 25(OH)2D3 這一分子稱為D激素或鈣三醇，是VitD的活性代謝物。,阿法骨化醇 --- 一應(yīng)俱全！,腎臟的羥化過(guò)程是D激素合成代謝的“限速”步驟。隨著年齡的增加和停經(jīng)的開(kāi)始，這一步合成代謝的受損程度最大。,由于阿法骨化醇的活化取決于正常生理，因此比鈣三醇(D激素)

41、更安全，后者具有完全的代謝活性，而且不受代謝控制(鈣三醇會(huì)引起血漿D激素和鈣濃度的波動(dòng))外源性的鈣三醇主要在小腸發(fā)揮活性作用，而阿法骨化醇也能在骨組織中積聚和活化，并直接作用于骨。因此阿法骨化醇在治療骨質(zhì)疏松上比鈣三醇更有效,阿法骨化醇和D激素代謝,,,普通VitD,阿法骨化醇,D激素,,阿法骨化醇轉(zhuǎn)變?yōu)镈激素后：1. 增加腸鈣吸收 2. 抑制破骨細(xì)胞的骨吸收活性 3. 增強(qiáng)成骨細(xì)胞的骨形成活性 4

42、. 降低PTH分泌和其血漿水平，抑制骨吸收 5. 增強(qiáng)降鈣素的活性及其相關(guān)的抑制骨吸收活性 6. 提高椎體和非椎體部位的骨量和骨密度 7. 提高骨質(zhì)疏松患者的肌力 8. 減少骨質(zhì)疏松患者的跌倒傾向 9. 降低骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率 10.降低骨質(zhì)疏松性骨痛和肌肉疼痛,阿法骨化醇和D激素代謝,阿法骨化醇比普通VitD能更顯著地提高D激素水平,阿法骨化醇治療可劑量依賴性地顯著提高D激素水平，而普通Vi

43、tD不能。,,修改自Nishii 2000,和普通VitD相比，阿法骨化醇能顯著增加腸鈣吸收,和普通VitD相比，阿法骨化醇能顯著增加腸鈣吸收。,修改自Francis 1996,一項(xiàng)英國(guó)的隨機(jī)、對(duì)照、多中 心研究對(duì)普通VitD, 和阿法骨化醇進(jìn)行了比較。研究進(jìn)行了 6個(gè)月，對(duì)46個(gè)經(jīng)攝片證實(shí)是骨質(zhì)疏松和椎體骨折的老年婦女進(jìn)行了隨訪。,和普通VitD相比，阿法骨化醇可顯著降低血漿PTH,由于PTH的分泌是受血鈣控制的，因此

44、阿法骨化醇比普通VitD更能顯著降低PTH的分泌。因?yàn)榘⒎ü腔急绕胀╒itD更能增加腸鈣的吸收。,修改自Francis 1996,和補(bǔ)鈣相比，阿法骨化醇可顯著降低血漿PTH,因?yàn)榘⒎ü腔伎沙浞掷檬澄镏械拟}，因此比補(bǔ)充鈣劑更能顯著降低血漿PTH。,修改自Lakatos 2000,普通VitD引起高鈣血癥的發(fā)生率較高,而且難以糾正，糾正的速度也很慢,1?-羥化代謝物具有比以前其他形式的VitD(D2、D3、25(OH)

45、D3)更快速糾正毒性作用的優(yōu)點(diǎn)。1?-羥化代謝物快速起效的特點(diǎn)使劑量調(diào)整更精細(xì)、更快。,修改自Kanis 1977,和普通VitD相比，阿法骨化醇能顯著升高骨量和骨密度,修改自Nishii 2000,了解了阿法骨化醇在增加腸鈣吸收、促進(jìn)骨形成和降低骨吸收方面比補(bǔ)充普通VitD更具優(yōu)勢(shì)后，就不難理解為什么阿法骨化醇在最重要的生理終點(diǎn)――提高骨量和骨密度上比普通VitD更好了。,,OVX,,,,,,0.05,,0.1,,0.2,,

46、7.5,,25,,75,,250 (mg/Kg),,,,,,,,0,50,100,150,200,250,對(duì)照,,,阿法骨化醇,,,普通Vit D3,,,,,,,,,,,,,椎體(L2- L4) BMD(mg/cm3),*,*,*,*,,OVX,,,,,,0.05,,0.1,,0.2,,7.5,,25,,75,,250 (mg/Kg),,,,,,,,0,50,100,150,200,250,對(duì)照,,,阿法骨化醇,,,普

47、通Vit D3,,,,,,,,,,,,椎體(L2- L4) BMD(mg/cm3),*,*,*,*,,和普通VitD相比，阿法骨化醇能顯著升高骨量和骨密度,請(qǐng)注意，只有大劑量的普通VitD才能升高BMD，這樣大的劑量會(huì)極大增加高鈣血癥的危險(xiǎn)。,修改自Nishii 2000,和普通VitD相比，阿法骨化醇明顯增加骨力量和質(zhì)量,該研究對(duì)升高BMD和降低骨折率之間的聯(lián)系進(jìn)行了研究，阿法骨化醇能提高骨力量和質(zhì)量。,修改自Nishii 2

48、000,骨力量 (kg/f),OVX,P < 0.001,P < 0.05,*,,,,,0.05,0.1,0.2,,7.5,25,75,,250 (mg/Kg),,,,,,,,0,20,40,60,80,對(duì)照,,阿法骨化醇,普通VitD,,,,,,,,,,,,*,在老年人群中另一個(gè)和骨質(zhì)疏松性骨折危險(xiǎn)升高有關(guān)的重要生理指標(biāo)是肌肉力量和肌力的下降。這是阿法骨化醇優(yōu)于普通VitD的又一方面。正常肌肉細(xì)胞活動(dòng)時(shí)需要有適量

49、的鈣內(nèi)流?；钚訴itD代謝物在維持正常的肌肉生理上是與其提高腸鈣吸收相聯(lián)系的。 阿法骨化醇對(duì)肌肉細(xì)胞有額外的直接有益的作用。阿法骨化醇可增加肌肉細(xì)胞中的能量物質(zhì)(ATP和磷酸肌酐)， 同時(shí)增加快速運(yùn)動(dòng)纖維(FTa纖維)的量和相對(duì)比例。,Sorensen 1979,結(jié)構(gòu)性肌纖維,能量供應(yīng)物質(zhì),能量供應(yīng)物質(zhì),阿法骨化醇可提高肌肉質(zhì)量 --- 增加能量供給和改善結(jié)構(gòu)的完整性,I = 骨質(zhì)疏松患者治療前水平 II = 骨質(zhì)疏

50、松患者治療后水平 C= 年齡配對(duì)的非骨質(zhì)疏松對(duì)照者,得到作者同意，復(fù)制自Sorensen 1979,平均％改善程度,50,40,30,20,10,0,0,12,24,36,(月),60,,70,80,,,,,,,,,,,普通VitD,阿法骨化醇,*,**,***,阿法骨化醇在治療骨質(zhì)疏松性骨痛和肌痛方面的效果比普通VitD好,疼痛評(píng)分的比較(4點(diǎn)法)以%改善程度表示。阿法骨化醇組在治療36個(gè)月后的疼痛評(píng)分改善程度顯著高于治療2

51、4個(gè)月和12個(gè)月后的效果。,Ringe 1999,Ringe和Co等在一項(xiàng)開(kāi)放研究中就1mg/天阿法骨化醇和普通VitD對(duì)糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松疼痛評(píng)分進(jìn)行了比較。,,,服用阿法骨化醇后形成的D激素具有持續(xù)、穩(wěn)定的特點(diǎn)，而服用鈣三醇后，D激素會(huì)脈沖式進(jìn)入血循環(huán),阿法骨化醇能恒定地逐步轉(zhuǎn)變?yōu)镈激素，使后者能均衡地分布于胃腸道和骨等靶器官。,修改自O(shè)gata 1990,,阿法骨化醇治療后發(fā)生高鈣血癥的危險(xiǎn)比鈣三醇少,因?yàn)?/p>

52、1,25(OH) 2D3可直接作用于腸道，因此和1?(OH) D3 相比，鈣三醇治療時(shí)，它直接增加腸鈣吸收的作用程度超過(guò)了直接抑制PTH分泌的作用。腸鈣吸收較大，則造成高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)也較高。 1?(OH) D3可能是一種比1,25(OH) 2D3更安全的治療。,有很多證據(jù)都說(shuō)明鈣三醇治療時(shí)發(fā)生高鈣血癥的危險(xiǎn)升高。,Akesson 1997,,… …研究提示成骨細(xì)胞含有25羥化酶，能將1?(OH) D3轉(zhuǎn)變?yōu)?,25(OH) 2

53、D3，雖然服用1?(OH) D3后的血清1,25(OH) 2D3濃度低于服用1,25(OH) 2D3時(shí)的濃度，但服用1?(OH)D3后骨內(nèi)的1,25(OH)2D3濃度顯著高于服用1,25(OH) 2D3后的濃度。,阿法骨化醇可在靶器官(骨) 內(nèi)部分轉(zhuǎn)化為活性代謝物，因此發(fā)生高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)較小。,Avioli 1999,研究發(fā)現(xiàn)用阿法骨化醇后的骨/血液比值是用鈣三醇的2倍。,,Orimo 1994,Orimo 等對(duì)服用阿法骨化醇

54、和鈣三醇后1,25(OH)2D3 的相對(duì)分布比(骨/血液)進(jìn)行了研究。在服用放射標(biāo)記的阿法骨化醇和鈣三醇后，分別測(cè)定骨和血液中具有放射性的鈣三醇濃度，并計(jì)算其比值。,通過(guò)用DEXA測(cè)定椎體BMD。雖然骨轉(zhuǎn)換加快，骨吸收增強(qiáng)，但經(jīng)阿法骨化醇治療后骨丟失減少。,修改自 Kato 1997,人工誘發(fā)絕經(jīng)以后出現(xiàn)的絕經(jīng)后骨丟失明顯增加。在一項(xiàng)前瞻性研究中，61例雙側(cè)卵巢切除的婦女分為3組：對(duì)照組、每天0.25mg阿法骨化醇和每天0

55、.5～0.75mg阿法骨化醇 。,阿法骨化醇治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松,一項(xiàng)開(kāi)放、對(duì)照、前瞻性研究就阿法骨化醇對(duì)絕經(jīng)后椎體骨丟失的預(yù)防作用進(jìn)行了研究?！爸委熃M的椎體骨密度沒(méi)有變化，而對(duì)照組在2年后顯著下降”,Pouilles 1992,阿法骨化醇治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松,Shiraki 等進(jìn)行了3年的前瞻性、隨機(jī)、開(kāi)放的臨床試驗(yàn)，目的是評(píng)價(jià)阿法骨化醇提高絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女骨密度、降低骨折率的作用。,,“365個(gè)老年骨質(zhì)疏松婦女(平均年齡67歲

56、)隨機(jī)分為2個(gè)年齡配對(duì)的組別：a) 1?(OH)D3組，每天1mg 1?(OH) D3和200mg鈣劑b) 鈣劑組，每天只用200mg鈣劑…?！卑l(fā)現(xiàn)提示：每天1mg1?(OH)D3治療可防止椎體骨丟失，在3年的臨床試驗(yàn)中可降低所有臨床骨折的發(fā)生率。,Shiraki 2000,阿法骨化醇治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松,24,16,8,0,30,40,60,70,120,血漿D激素,小時(shí),,80,50,4,12,20,,正常青年人,骨質(zhì)疏

57、松癥患者,110,100,90,,,,,,,,,,,,,,,,P< 0.05,P< 0.01,P< 0.01,P< 0.05,P< 0.01,這些圖說(shuō)明骨質(zhì)疏松患者的腎臟功能活性降低。骨質(zhì)疏松患者的腎臟在PTH刺激下產(chǎn)生的D激素明顯減少。,修改自 Lau 1999,阿法骨化醇治療老年性骨質(zhì)疏松,當(dāng)醫(yī)生準(zhǔn)備對(duì)老年患者進(jìn)行治療以防止髖部骨折時(shí)，必須考慮以下圖表中的結(jié)果。每天400IU的普通VitD治療

58、3年不能降低老年人的髖部骨折率。,修改自Lips 1996,阿法骨化醇治療老年性骨質(zhì)疏松,阿法骨化醇治療的患者骨密度顯著升高6%，對(duì)照組下降11%。這是從5年的回顧性隨訪研究中得出的結(jié)果，有顯著意義。,修改自Shiraki 1993,阿法骨化醇治療老年性骨質(zhì)疏松,“1?(OH)D3治療升高血清1,25(OH)2D3，可減慢Parkinson病骨質(zhì)疏松老年患者骨密度的下降，降低髖部和非椎體骨折的危險(xiǎn)?！?摘自Sato 199

59、9,“在雙盲、隨機(jī)試驗(yàn)中,86個(gè)Parkinson病老年患者隨機(jī)每天服用1mg1?(OH)D3 或 安慰劑18個(gè)月?！?阿法骨化醇治療老年性骨質(zhì)疏松,Lakatos等對(duì)阿法骨化醇治療糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松進(jìn)行了3年的前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照研究。41個(gè)每天用5－25mg強(qiáng)的松龍治療的婦女隨機(jī)用500mg/天鈣劑或1mg/天阿法骨化醇治療。,Lakatos 2000,阿法骨化醇治療糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松,阿法骨化醇通過(guò)充分利用飲食鈣

60、，降低PTH及其骨吸收作用。,修改自 Lakatos 2000,阿法骨化醇治療糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松,和補(bǔ)鈣相比，阿法骨化醇顯著升高腰椎和股骨BMD。,修改自 Lakatos 2000,阿法骨化醇治療糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松,和補(bǔ)鈣相比，阿法骨化醇顯著升高腰椎和股骨BMD。,修改自 Lakatos 2000,阿法骨化醇治療糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松,修改自 Van Cleemput 1996,本研究對(duì)二膦酸鹽和鈣劑Vs阿法骨化醇和鈣劑對(duì)心臟移

61、植患者BMD的保護(hù)作用進(jìn)行了比較。研究的結(jié)果與阿法骨化醇在維持皮質(zhì)激素治療患者BMD上的療效優(yōu)于二磷酸鹽的發(fā)現(xiàn)一致。,阿法骨化醇治療糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松,該研究為期三年，雙盲、安慰劑對(duì)照，試驗(yàn)中的患者都接受過(guò)糖皮質(zhì)激素治療，研究顯示：對(duì)長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素治療的患者，VitD+鈣的長(zhǎng)期治療沒(méi)有明顯的作用。,修改自 Adachi 1999,阿法骨化醇治療糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松,“本研究提示阿法骨化醇可預(yù)防腰椎部位皮質(zhì)激素性骨丟失。”,修