抗心絞痛藥學(xué)

1、抗心絞痛藥Antianginal drugs,醫(yī)學(xué)部藥理學(xué)系盛瑞,冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病 （coronary atheroclerotic heart disease）,冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病簡(jiǎn)稱冠心病，又叫缺血性心臟病（ischemic heart disease)冠心病是許多發(fā)展中和工業(yè)發(fā)達(dá)國(guó)家的常見(jiàn)病和主要致死原因。,冠心病的流行情況,美國(guó) 700萬(wàn)人患本病，死亡50余萬(wàn)/年，占人口死亡數(shù)的1/3~1/2

2、，首位死亡原因，第一殺手我國(guó) 冠心病發(fā)病率低于西方發(fā)達(dá)國(guó)家， 但近年來(lái)呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，且有相對(duì)年輕化的趨勢(shì)，每年死于各種冠心病的人數(shù)估計(jì)超過(guò)100萬(wàn)。,冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病 （coronary atheroclerotic heart disease）,冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊（90％）病理機(jī)制 冠狀動(dòng)脈痙攣，炎癥 （少數(shù)）臨床表現(xiàn)：心絞痛(angina pe

3、ctoris) 心肌梗塞(myocardial infarction),,心絞痛(angina pectoris),因冠狀動(dòng)脈供血不足引起的心肌急劇，暫時(shí)的缺血與缺氧綜合征特點(diǎn)：陣發(fā)性的前胸壓榨性疼痛,主要位于胸骨后部，可放射至心前區(qū)和左上肢。,臨床癥狀疼痛部位 ：疼痛常由胸骨后、心前區(qū)開(kāi)始，放射至左肩、左臂內(nèi)側(cè)達(dá)無(wú)名指和小指?；蛑令i部、咽部或下頜部，甚至牙痛。疼痛性質(zhì)：可能描述

4、為“壓榨感”、“沉重感”或“發(fā)緊”，也可能訴述為“束帶樣”或“鉗夾樣”，伴有窒息感。嚴(yán)重程度也有差異，可以是輕微不適，也可是劇烈疼痛。 疼痛誘因：多數(shù)和勞累或情緒激動(dòng)（如焦慮、過(guò)度興奮等）有關(guān)。寒冷、飽食、吸煙也可誘發(fā)。持續(xù)時(shí)間：3~5min,大多<15min緩解方法：停止誘發(fā)活動(dòng)或含化硝酸甘油,Distribution of Angina attack,心絞痛分型Classification of angina pect

5、oris,穩(wěn)定型勞累性心絞痛　 初發(fā)型angina of effort 惡化型　　　　　　　 臥位型　　　　自發(fā)性心絞痛　 變異型 不穩(wěn)定型心絞痛angina pectoris at rest 急性冠脈功能不全　　　　　　　 梗死后心絞痛混合型心絞痛mixed pattern of angina,,,,心絞痛分類 Classificatio

6、n of angina pectoris,穩(wěn)定型心絞痛 stable angina pectoris冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊不穩(wěn)定型心絞痛 unstable angina pectoris冠狀動(dòng)脈斑塊破潰、血栓形成變異型心絞痛 Prinzmetal angina冠狀動(dòng)脈痙攣，休息、夜間發(fā)作,正常冠狀動(dòng)脈,冠狀動(dòng)脈斑塊,心絞痛的病理學(xué)改變,冠狀動(dòng)脈繼發(fā)血栓形成,冠狀動(dòng)脈斑塊破裂,心絞痛的病理學(xué)改變,斑塊破裂—梗死相關(guān)動(dòng)脈,心絞痛的病理生理

7、機(jī)制Pathophysiology,心肌組織局部缺氧代謝產(chǎn)物（乳酸，丙酮酸，組胺，激肽，K+等）堆積，刺激神經(jīng)纖維末梢，傳入大腦引起疼痛,心絞痛的病理生理,心絞痛的基本矛盾是氧的供需失調(diào),影響心肌耗氧量的因素Determinants of myocardial oxygen requirement,心室壁張力（myocardial wall tension)與心室內(nèi)壓成正比(后負(fù)荷)與心室容積成正比(前負(fù)荷)心率心肌收縮力

8、收縮力增強(qiáng)，收縮速度加快，耗氧量增加心肌耗氧量=收縮壓×心率×心室射血時(shí)間（三項(xiàng)乘積）心肌耗氧量=心率?收縮壓（二項(xiàng)乘積）,心肌供氧量和冠脈血流量,心肌供氧取決于心肌攝氧量，動(dòng)靜脈血氧血壓差和冠脈血流量正常情況下，心肌細(xì)胞攝取氧含量65%-75%，對(duì)血液中氧的攝取已接近極限正常情況下，動(dòng)脈血氧含量也已處較高水平,增加氧的供應(yīng)只能依靠增加冠脈血流量,圖1 冠狀動(dòng)脈及其分支示意圖,右冠狀動(dòng)脈,心房中間支

9、,動(dòng)脈圓錐支,房室結(jié)支,右緣支,后室間支,前室間支,旋支,左房前支,左冠狀動(dòng)脈,心肌供氧取決于冠脈血流量,冠脈循環(huán),冠脈血流量（coronary blood flow),灌注壓（perfusion pressure)主動(dòng)脈舒張壓（aortic diastolic pressure)心動(dòng)周期（cardiac cycle)冠脈灌注主要發(fā)生在舒張期，占60%-85%冠脈阻力(coronary vascular bed resistan

10、ce)局部代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié),2. 冠脈循環(huán)特點(diǎn),冠脈以垂直于心臟表面的方向穿入心臟，在心肌收縮時(shí)受到壓迫收縮時(shí)→強(qiáng)烈壓迫→冠脈血流急劇↓↓　舒張時(shí)→血管壓力↓↓→血流急劇↑↑收縮期供血少—1/4　舒張期供血多—3/4心率↑→主要心動(dòng)周期的心室舒張期縮短→冠脈血流量↓冠脈在心內(nèi)膜下層分支成網(wǎng)，易發(fā)生心內(nèi)膜下缺血,冠脈血流量（coronary blood flow),正常情況下，冠狀動(dòng)脈具有很大的儲(chǔ)備能力，其血流量可隨機(jī)體的需要調(diào)

11、節(jié)，在劇烈運(yùn)動(dòng)或情緒激動(dòng)時(shí)，冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張血流量來(lái)滿足機(jī)體需要。當(dāng)發(fā)生冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊或冠狀動(dòng)脈痙攣使管腔狹窄時(shí)，冠脈血流量明顯減少，不能滿足機(jī)體需要，則產(chǎn)生不同程度的心絞痛癥狀。,心肌供氧量（1）動(dòng)靜脈氧分壓差（2）冠狀動(dòng)脈血流量　　　冠狀動(dòng)脈阻力　　　主動(dòng)脈壓力　　　舒張時(shí)間,心肌耗氧量（1）心室壁張力 心室容積（前負(fù)荷） 心室壓力（后負(fù)荷）（2）心肌收縮力（3）心率,心肌供氧與耗氧的關(guān)系The r

12、elation between myocardial oxygen supply and demand,,頭、上肢毛細(xì)血管,右肺靜脈,肺動(dòng)脈,上腔靜脈,右心房,淋巴管,右心室,下腔靜脈,肝毛細(xì)血管,門靜脈,腎毛細(xì)血管,下肢毛細(xì)血管,腸毛細(xì)血管,胃毛細(xì)血管,脾毛細(xì)血管,左心室,左心房,左肺靜脈,主動(dòng)脈,血液循環(huán)模式圖,β1R,抗心絞痛藥的作用方式Goals of therapeutics1.降低心肌耗氧量●舒張靜脈??前負(fù)荷●舒張

13、動(dòng)脈??后負(fù)荷●阻斷心臟β1受體? ?心率　　　　　　　　　　?心收縮力2.增加缺血區(qū)心肌供氧量●舒張冠狀血管●冠脈血流重分布,,常用抗心絞痛藥 Classification of drugs,硝酸酯類(nitrates)β腎上腺素受體阻斷藥(beta-adrenoceptor blocking drugs)鈣拮抗藥(calcium antagonists),硝酸酯類(nitrates),常用藥 硝酸甘油

14、 (nitroglycerin)硝酸異山梨酯 (isosorbide dinitrate, 消心痛) 戊四硝酯(pentaerythritol tetranitrate) 單硝酸異山梨酯 (isosorbide mononitrate ),CH2-O-NO2 ∣ CH -

15、O-NO2 ∣ CH2-O-NO21846年 Sobrero 首先合成1879年 William Murrel 首先用于治療心絞痛1977年 釋放NO產(chǎn)生作用,硝酸甘油(nitroglycerin),,,,,,,,,Endothelial cells,,,nitrates

16、,,,NO(EDRF),,,NO,,,Guanylyl cyclase (GC),,,Smooth muscle,,,GTP,,cGMP,PKG,Ca2+,,,relaxation,,硝酸酯類擴(kuò)張血管平滑肌的機(jī)制,,-SH,,,,GST,硝酸酯類擴(kuò)張血管平滑肌,Relax veins: at the lowest doseRelax arteries: slightly higher doseRelax coronary arter

17、y: at high doseRelax blood vessels in face, head, neck, limb, skin and lungOthostatic hypotension, syncopeThrobbing headache,,,nitroglycerin,硝酸甘油降低心肌耗氧量,,,硝酸甘油增加心內(nèi)膜供血,,,,,LV舒張末期壓,Non ischemic region,ischemic region,No

18、n ischemic region,ischemic region,硝酸甘油增加側(cè)支循環(huán),bypass,,,Angina without nitrates,Angina with nitrates,conductance vessel,抗心絞痛作用 Antianginal effects,降低心肌耗氧量小劑量舒張靜脈（容量血管），降低心臟前負(fù)荷稍大劑量舒張動(dòng)脈，降低心臟后負(fù)荷改變冠脈血流分布，增加缺血區(qū)血液灌注降低左室舒張末

19、期壓，增加心內(nèi)膜下區(qū)域血液供應(yīng)舒張輸送血管,開(kāi)放側(cè)支循環(huán),冠狀動(dòng)脈血流重分布,缺點(diǎn)：降壓引起反射性心率加快,臨床應(yīng)用 Clinical applications,緩解各型心絞痛（angina pectoris）穩(wěn)定型 ，不穩(wěn)定型，變異型預(yù)防急性心肌梗塞 （acute myocardial infarction）充血性心力衰竭 （congestive heart failure）特點(diǎn)：高效、速效、經(jīng)濟(jì)、方便,體內(nèi)過(guò)

20、程,首過(guò)效應(yīng)強(qiáng)Oral bioavailability<10% ，不能口服急性發(fā)作多采用舌下給藥,常用制劑,舌下含服硝酸甘油通過(guò)口腔黏膜吸收極快，含服后1-2min就能夠起效，并能維持20-30min。   硝酸甘油貼膜將貼片直接粘貼在皮膚上，藥物可以恒速地進(jìn)入皮膚，產(chǎn)生效用，一次用藥可以持續(xù)24h，對(duì)預(yù)防夜間心絞痛的發(fā)作頗為有效，對(duì)老年病人更為適宜。   

21、60;硝酸甘油軟膏劑，涂在病人的手臂內(nèi)側(cè)或胸前的皮膚上，通過(guò)皮膚吸收直接起作用，有效作用時(shí)間約3-8h。但由于軟膏涂于皮膚上，容易被衣服搽掉，難以推廣。,不良反應(yīng) Adverse effects,急性不良反應(yīng)：舒張血管作用所致搏動(dòng)性頭痛顏面潮紅升高顱內(nèi)壓，升高眼內(nèi)壓體位性低血壓及暈厥反射性心率加快高鐵血紅蛋白癥快速耐受性補(bǔ)充-SH供體：N-乙酰半胱氨酸或蛋氨酸,快速耐受性 Rapid tolerance,機(jī)制-

22、SH耗竭所致反饋性釋放NA，腎素等抵消NO作用自由基生成防治小劑量、間歇療法補(bǔ)充-SH供體：N-乙酰半胱氨酸或蛋氨酸合用ACEI和利尿藥補(bǔ)充抗氧化劑：VitC,硝酸異山梨酯 (isosorbide dinitrate，消心痛) 單硝酸異山梨酯 (isosorbide mononitrate，德脈寧、長(zhǎng)效異樂(lè)定、長(zhǎng)效心痛治、 魯南欣康、麗株欣樂(lè)),作用及機(jī)制與硝酸甘油相似，但作用弱，起效慢，維持時(shí)間長(zhǎng),β腎上腺素受體阻

23、斷藥（ β receptor blockers）,普萘洛爾、吲哚洛爾、噻馬洛爾阿替洛爾，美托洛爾，醋丁洛爾選擇性β１受體阻斷藥代表藥：普萘洛爾（propranolol）,降低心肌耗氧量 decrease myocardial oxygen demand,↓阻斷心臟β１R↓心率心肌收縮力↓心肌耗氧量,propranolol,,,,,改善缺血區(qū)心肌供血,↓心率,↑舒張期,↓,↓,↑冠脈血流量,propranolol,↓

24、,抗心絞痛作用 Antianginal effects,降低心肌耗氧量改善缺血區(qū)心肌供血減慢心率，使舒張期延長(zhǎng)，增加冠脈血流量使冠脈血流重新分布，使缺血區(qū)血流增多改善心肌代謝減少氧的消耗、增加供氧,缺點(diǎn)：抑制心肌收縮?心室容積?，射血時(shí)間?,硝酸酯， β受體阻斷藥對(duì)心肌耗氧量的影響,硝酸酯類和β受體阻斷藥的合并應(yīng)用,β受體阻斷藥取消硝酸酯的反射性心率加快和心收縮力增強(qiáng)硝酸酯取消β受體阻斷藥的心室容積擴(kuò)大和射血時(shí)間延長(zhǎng)兩

25、藥合用協(xié)同降低心肌耗氧量，降低不良反應(yīng)但兩藥都降低血壓，應(yīng)小劑量開(kāi)始,,,臨床應(yīng)用Clinical application,穩(wěn)定型心絞痛，不穩(wěn)定型心絞痛對(duì)伴有高血壓或心律失常者更為適用與硝酸酯類合用心肌梗塞：縮小梗塞范圍不適用于變異性心絞痛：引起冠狀動(dòng)脈收縮阻斷冠狀動(dòng)脈β2受體β受體阻斷，α受體占優(yōu)勢(shì),鈣拮抗藥 Calcium channel blocking drugs,常用藥二氫吡啶類：硝苯地平(心痛定)、非洛地

26、平、尼卡地平、氨氯地平等 苯烷胺類：維拉帕米(異搏定)地爾硫卓類：地爾硫卓,抗心絞痛作用,降低心肌耗氧量擴(kuò)張血管降低心臟負(fù)荷抑制心肌收縮力，減慢心率擴(kuò)張冠脈，增加冠脈血流量保護(hù)缺血心肌抑制鈣超載抑制血小板聚集,臨床應(yīng)用 Clinical applications,各型心絞痛變異型心絞痛最為有效急性心肌梗死,常用藥物,硝苯地平用于各型心絞痛，變異型心絞痛最為有效硝苯地平+β受體阻斷藥維拉帕米抗穩(wěn)定心絞痛作用類

27、似普萘洛爾特別適用于伴心律失?；颊叩貭柫蜃坑糜诟餍托慕g痛，作用介于硝苯地平和維拉帕米間,其他抗心絞痛藥,尼可地爾鉀通道開(kāi)放劑主要用于變異型心絞痛嗎多明體內(nèi)代謝產(chǎn)生NO，與硝酸甘油相似地拉卓抑制腺苷分解，抑制血小板聚集曲美他嗪防止ATP水平下降對(duì)抗CA作用擴(kuò)張血管,硝酸酯， β受體阻斷藥，鈣拮抗劑對(duì)心肌耗氧量的影響,思考題,抗心絞痛藥物的分類抗心絞痛藥物治療心絞痛的藥理作用硝酸酯類與β受體阻斷藥聯(lián)合用于治療心絞