晚期腸癌治療策略

1、晚期大腸癌的治療策略與維持治療,晚期結(jié)直腸癌治療藥物的發(fā)展歷程,2000,2019,2019,2009,2019,,,,,,,KRAS,氟尿嘧啶類、伊立替康、奧沙利鉑是結(jié)直腸癌化療方案中三大支柱性基礎(chǔ)藥物,不同的晚期結(jié)直腸癌治療策略不盡相同,(Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2019;370:105–107)Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2019,僅有肝

2、(± 肺) 轉(zhuǎn)移，有可能切除±有限的/局限的其他部位轉(zhuǎn)移可接受大手術(shù)(年齡, 心/肺功能),多發(fā)轉(zhuǎn)移，腫瘤快速進(jìn)展有明顯癥狀/快速惡化的風(fēng)險(xiǎn)伴發(fā)病允許強(qiáng)烈治療或沒有嚴(yán)重伴發(fā)病的群體,多發(fā)轉(zhuǎn)移(而且)不可切除無明顯癥狀或無快速惡化風(fēng)險(xiǎn) 或嚴(yán)重伴發(fā)病(不能耐受手術(shù)和/或強(qiáng)烈化療),最大程度縮小腫瘤提高切除率創(chuàng)造治愈可能性,快速縮小腫瘤，緩解癥狀控制疾病進(jìn)展，獲得更好生活質(zhì)量,獲得更長(zhǎng)生活時(shí)間慢性疾病管

3、理,圍手術(shù)(新輔助+輔助)化療，盡快開展初始治療最大程度退縮腫瘤并及時(shí)手術(shù),多藥聯(lián)合化療±靶向藥物,以單藥序貫為主的治療,延緩疾病進(jìn)展,(潛在)可切除腸癌的治療探討,(Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2019;370:105–107)Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2019,僅有肝(± 肺) 轉(zhuǎn)移，有可能切除±有限的/局限

4、的其他部位轉(zhuǎn)移可接受大手術(shù)(年齡, 心/肺功能),多發(fā)轉(zhuǎn)移，腫瘤快速進(jìn)展有明顯癥狀/快速惡化的風(fēng)險(xiǎn)伴發(fā)病允許強(qiáng)烈治療或沒有嚴(yán)重伴發(fā)病的第3類群體,多發(fā)轉(zhuǎn)移(而且)不可切除無明顯癥狀或無快速惡化風(fēng)險(xiǎn) 或嚴(yán)重伴發(fā)病(不能耐受手術(shù)和/或強(qiáng)烈化療),最大程度縮小腫瘤提高切除率創(chuàng)造治愈可能性,快速縮小腫瘤，緩解癥狀控制疾病進(jìn)展，獲得更好生活質(zhì)量,獲得更長(zhǎng)生活時(shí)間慢性疾病管理,圍手術(shù)(新輔助+輔助)化療，盡快開展初始治療最大程度

5、退縮腫瘤并及時(shí)手術(shù),多藥聯(lián)合化療±靶向藥物,以單藥序貫為主的治療,延緩疾病進(jìn)展,如何實(shí)現(xiàn)目標(biāo): 合理的策略,R0手術(shù)顯著提高結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者生存率,肝臟轉(zhuǎn)移灶切除后的10年生存率提高26%16448 patients, 235 centers, 63 countries,Data on file at livermetsurvey.org,轉(zhuǎn)化治療能將初始不可手術(shù)的肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化為以根治為目的可手術(shù)肝轉(zhuǎn)移,,轉(zhuǎn)化率: 12.5

6、%,,30%,總切除: 453例,335,,化療: 1439例患者中1104例(74%)進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療,Adam R, et al. Ann Surg 2019;240:644–658Adam R, et al.Ann Oncol 2019;14: ii13-ii16,肝轉(zhuǎn)移初始切除或化療后切除后生存率相似,轉(zhuǎn)化性方案選擇應(yīng)考慮的幾點(diǎn)問題,靶向聯(lián)合化療進(jìn)一步提高ORR與R0切除率,Masi, et al. Lancet Oncol 20

7、19 ；Gruenberger, et al. JCO 2019，Wong, et al. Ann Oncol. 2019 ；Doi, et al. Jpn J Clin Oncol 2019；Bruera, et al. BMC Cancer 2010Van Cussem E, et al, ASCO-GI 2019; Abstract No.472; Folprecht G, et al, Lancet Oncol 2019; 1

8、1:38-47，Bechstein WO, et al, ASCO 2009 Abstract No.4091; Garufi C, et al. Br J Cancer 2019;103; 1542-1547,單藥緩解率較聯(lián)合用藥低，應(yīng)用較少三藥聯(lián)合方案轉(zhuǎn)化率較高，同時(shí)化療毒副反應(yīng)明顯增加,轉(zhuǎn)化治療療效評(píng)估與手術(shù)時(shí)機(jī),化療后肝損傷增加術(shù)后并發(fā)癥可能腫瘤對(duì)化療過度敏感，病灶消失。,化療療程過多,不足以使腫瘤縮小不能提高切除率,

9、化療療程不足,2019 NCCN指南轉(zhuǎn)化治療推薦CapeOX/FOLFOX/FOFIRI±靶向藥物,,NCCN. Practice Guidelines in Oncology – v.1.2019 Colon Cancer,不可切除晚期結(jié)直腸癌治療策略,(Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2019;370:105–107)Adapted in VanCutsem et al. Annals On

10、col 2019,僅有肝(± 肺) 轉(zhuǎn)移，有可能切除±有限的/局限的其他部位轉(zhuǎn)移可接受大手術(shù)(年齡, 心/肺功能),多發(fā)轉(zhuǎn)移，腫瘤快速進(jìn)展有明顯癥狀/快速惡化的風(fēng)險(xiǎn)伴發(fā)病允許強(qiáng)烈治療或沒有嚴(yán)重伴發(fā)病的群體,多發(fā)轉(zhuǎn)移(而且)不可切除無明顯癥狀或無快速惡化風(fēng)險(xiǎn) 或嚴(yán)重伴發(fā)病(不能耐受手術(shù)和/或強(qiáng)烈化療),最大程度縮小腫瘤提高切除率創(chuàng)造治愈可能性,快速縮小腫瘤，緩解癥狀控制疾病進(jìn)展，獲得更好生活質(zhì)量,獲得

11、更長(zhǎng)生活時(shí)間慢性疾病管理,圍手術(shù)(新輔助+輔助)化療，盡快開展初始治療最大程度退縮腫瘤并及時(shí)手術(shù),多藥聯(lián)合化療±靶向藥物,以單藥序貫為主的治療,延緩疾病進(jìn)展,不可手術(shù)晚期/轉(zhuǎn)移性腸癌的治療目標(biāo),,生存時(shí)間與生活質(zhì)量的雙重獲益,不可手術(shù)晚期/轉(zhuǎn)移性腸癌的治療目標(biāo),,生存時(shí)間與生活質(zhì)量的雙重獲益,化療方案的選擇需同時(shí)考慮聯(lián)合化療方案 &維持藥物選擇,Tournigand C, et al. J Clin Oncol

12、2019; 22: 229-237,V308研究顯示FOLFOX/FOLFIRI互為一二線療效相似,OS,薈萃分析: 聯(lián)合奧沙利鉑和伊立替康療效相似,,,,,,,NO16966研究顯示： XELOX方案療效與FOLFOX相當(dāng)，不良反應(yīng)少,Cassidy J, Clarke S, D?´az-Rubio E, et al. Randomized phase III study of capecitabine plus o

13、xaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2019:26(12):2019-2019. Cassidy J, Clarke S, D?´az-Rubio E, et al. XELOX vs

14、FOLFOX-4 as first-line therapy for metastatic colorectal cancer: NO 16966 updated result. British Journal of Cancer (2019) 105, 58-64,HR=0.95,XELOX方案3/4級(jí)粒細(xì)胞減少及粒減性發(fā)熱的發(fā)生率均低于FOLFOX,回顧性研究顯示：XELOX方案神經(jīng)毒性發(fā)生率低于FOLFOX,A. A. Argy

15、riou, R. Velasco, C. Briani. Et. Al. Peripheral neurotoxicity of oxaliplatin in combination with 5-fluorouracil (FOLFOX) or capecitabine (XELOX): aprospective evaluation of 150 colorectal cancer Patients. Annals of Onco

16、logy 00: 1–7, 2019, Received 28 March 2019; revised 15 May 2019; accepted 22 May 2019,P=0.002,P=0.525,ML16987研究：XELOX一線治療生活質(zhì)量更好,ML16987研究是一項(xiàng)Ⅲ期、前瞻性、隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽試驗(yàn)研究，納入 306名晚期結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)分成XELOX組和FOLFOX組XELOX組在第1，3，6治療周期前和結(jié)

17、束治療后分別填寫調(diào)查問卷FOLFOX組在第1，4，8治療周期前和結(jié)束治療后分別填寫調(diào)查問卷治療持續(xù)24周（XELOX8周期，F(xiàn)OLFOX12周期）或直至疾病進(jìn)展,Conroy et al, Quality-of-life findings from a randomised phase-III study of XELOX vs FOLFOX-6 in metastatic colorectal cancer; British Jo

18、urnal of Cancer (2019) 102, 59 – 67,,p<0.001,P=0.009,化療方便性,,P=0.003,化療滿意度,“Chemotherapy Convenience and Satisfaction Questionnaire” of the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Measurement System (FACIT-CC

19、SQ),不可手術(shù)晚期/轉(zhuǎn)移性腸癌的治療目標(biāo),,生存時(shí)間與生活質(zhì)量的雙重獲益,什么樣的治療模式能讓不可切除的mCRC 患者更長(zhǎng)生存獲益？,治療模式聯(lián)合化療至進(jìn)展→氟尿嘧啶維持至進(jìn)展,維持治療是不可手術(shù)晚期/轉(zhuǎn)移性腸癌的理想治療模式,維持治療數(shù)據(jù)回顧,OPTIMOX1：5-FU/LV維持治療療效不差于FOLFOX4持續(xù)治療；OPTIMOX2：mFOLFOX7間斷治療療效差于5-FU/LV維持治療NO16966研究：貝伐珠單抗持續(xù)使用到

20、進(jìn)展患者生存好于非持續(xù)使用患者M(jìn)ACRO：貝伐珠單抗單藥維持療效不理想，比XELOX/貝伐持續(xù)治療OS短3.2個(gè)月Stop and go：貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持，PFS較XELOX/貝伐持續(xù)治療組好DREAM：貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼可能也是維持治療的選擇,維持治療數(shù)據(jù)回顧,CAIRO3：貝伐珠單抗聯(lián)用卡培他濱維持優(yōu)于不維持（PFS1）；貝伐珠單抗維持治療優(yōu)于間斷治療（PFS2，OS）SAKK 41/06：貝伐珠單抗單藥維持優(yōu)

21、于不維持貝伐珠單抗聯(lián)合一個(gè)低毒化療藥物（卡培他濱或者5-FU）維持可能是較好的選擇至少維持治療到進(jìn)展。,2019CRC主要內(nèi)容,貝伐珠單抗相關(guān)進(jìn)展靶向藥物頭對(duì)頭研究：CALGB80405大會(huì)報(bào)告和大會(huì)討論數(shù)據(jù),FIRE3 數(shù)據(jù)更新貝伐珠單抗維持治療研究：AIO0207,CAIRO3其他數(shù)據(jù)：WJOG4407G，TRIBE研究更新其他靶向藥物新進(jìn)展RAS基因?qū)GFR抑制劑療效的研究：CRYSTAL,OPUS NEW EPO

22、CKras G13D突變患者療效化療藥物新進(jìn)展疾病領(lǐng)域相關(guān)研究,標(biāo)準(zhǔn)氟尿嘧啶類/奧沙利鉑/貝伐珠單抗一線治療mCRC后評(píng)估貝伐珠單抗/氟尿嘧啶類、貝伐珠單抗單藥維持治療或無治療的非劣效性III期研究：AIO0207,Arnold D, et al. 2019 ASCO Abstract 3503.,化療聯(lián)合貝伐珠單抗誘導(dǎo)治療后比較卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療與觀察治療mCRC的III期研究－CAIRO3 ：最終結(jié)果與

23、亞組分析,Koopman M, et al. 2019 ASCO Abstract 3504.,研究設(shè)計(jì),Koopman M, et al. 2019 ASCO Abstract 3504.,CAIRO3：定義,PFS1：從隨機(jī)分組至觀察組或維持治療組出現(xiàn)首次進(jìn)展的時(shí)間PFS2：從隨機(jī)分組到再次CAPOX-B治療進(jìn)展時(shí)的時(shí)間PFS2被認(rèn)為應(yīng)當(dāng)與因任何原因?qū)е翽FS1之后沒有再次接受CAPOX-B治療患者的PFS1相同TT2PD

24、：至疾病二次進(jìn)展的時(shí)間，從隨機(jī)分組到包括PFS1之后給予CAPOX-B在內(nèi)的任何治療進(jìn)展的時(shí)間,Koopman M, et al. 2019 ASCO Abstract 3504.,CAIRO3：PFS1 & PFS2的定義,Koopman M, et al. 2019 ASCO Abstract 3504.,基線特征,* 有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異的協(xié)變量,Koopman M, et al. 2019 ASCO Abstract 3

25、504.,PFS1,Koopman M, et al. 2019 ASCO Abstract 3504.,主要終點(diǎn)PFS2,Koopman M, et al. 2019 ASCO Abstract 3504.,PFS1后除外CAPOX-B的治療,Koopman M, et al. 2019 ASCO Abstract 3504.,TT2PD,Koopman M, et al. 2019 ASCO Abstract 3504.,OS,,,

26、18.1,21.6,OS估計(jì)值,時(shí)間(月),處危險(xiǎn)：,061218243036,279251198131896135,2782582061591127239,自隨機(jī)前誘導(dǎo)治療開始后的中位觀察22.4m [95% CI 20.8-24.9]維持25.9m [95% CI 23.7-28.4],,,,觀察維持分層HRp值,中位 OS18.1m[95%CI: 16.3-20.2]21.

27、6m[95%CI: 19.4-23.8] 0.89 [95%CI: 0.73-1.07] 0.22,,,校正HR 0.83 [95%CI: 0.68-1.01],Koopman M, et al. 2019 ASCO Abstract 3504.,亞組與轉(zhuǎn)歸的交互作用,無論何種治療，PFS1,2,TT2PD各個(gè)亞組之間均沒有顯著的交互作用OS的顯著性交互作用見于：異時(shí)性疾病，同時(shí)性有/無原發(fā)腫瘤切除WHO PS原發(fā)腫瘤部

28、位OS與維持治療的顯著性交互作用見于隨機(jī)前誘導(dǎo)治療療效為CR/PR同時(shí)性疾病且原發(fā)腫瘤切除,Koopman M, et al. 2019 ASCO Abstract 3504.,誘導(dǎo)治療療效亞組與OS,Koopman M, et al. 2019 ASCO Abstract 3504.,異時(shí)性、同時(shí)性疾病?原發(fā)腫瘤切除亞組的OS,Koopman M, et al. 2019 ASCO Abstract 3504.,異時(shí)性、同時(shí)性疾

29、病?原發(fā)腫瘤切除亞組的OS,Koopman M, et al. 2019 ASCO Abstract 3504.,研究結(jié)論預(yù)設(shè)亞組分析,維持治療的PFS2(主要終點(diǎn))，PFS1和TT2PD獲益見于所有亞組OS獲益最大的亞組人群為原發(fā)轉(zhuǎn)移灶切除的同時(shí)性患者、誘導(dǎo)治療后療效為CR/PR的患者討論：可能有影響的因素：對(duì)全身治療的敏感性不同原發(fā)腫瘤切除的預(yù)后作用根據(jù)原發(fā)腫瘤切除狀態(tài)的不同，轉(zhuǎn)移灶中血管生成環(huán)境的依賴性主要的腫瘤血

30、管生成導(dǎo)致容量有限 (due to vessel co-option as the dominant tumor vascularizatoin)，異時(shí)性轉(zhuǎn)移灶對(duì)抗血管生成治療敏感性的降低應(yīng)在未來的研究中驗(yàn)證亞組分析結(jié)果,Koopman M, et al. 2019 ASCO Abstract 3504.,研究結(jié)論,6周期CAPOX-B治療mCRC后卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療有效PFS2(主要終點(diǎn))、PFS1與TT2PD顯著獲益